ZugelasseneSystemtherapieninderDermatologie Der Hautarzt

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Der Hautarzt

Originalien

Hautarzt 2021 · 72:785–796

https://doi.org/10.1007/s00105-021-04816-2 Angenommen: 24. März 2021

Online publiziert: 21. April 2021

Monika Kleinhans · Carolin Funke-Lorenz · Joachim Dissemond

Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Essen, Essen, Deutschland

Zugelassene Systemtherapien in der Dermatologie

Der sog. Oﬀ-label-Use beschreibt den Einsatz eines zugelassenen Arzneimittels außerhalb der in der Zulassung genannten Indikationen (.Abb.1). Die oftmals fehlende Kostenübernahme zulasten der gesetzlichen Krankenkassen (GKV) stellt dabei sowohl Arzt als auch Patient im klinischen Alltag vor Schwierigkeiten [3].

In dem Fachbereich der Dermatologie gewinnen im letzten Jahrzehnt verschiedene Systemtherapien zunehmend an Bedeutung. Exemplarisch können Me- dikamente aus der Gruppe der Biologika oder spezifischen Immuntherapeutika genannt werden, die für verschiedene dermatologische Krankheitsbilder empfohlen und genutzt werden [11]. Hier bieten sich neue Möglichkeiten, The- rapien individueller auszuwählen und anzupassen [11]. Das zunehmend breite Spektrum an Systemtherapien findet sich auch als Empfehlungen in Lehrbüchern und Leitlinien wieder. Oft fehlt aber die Information, ob es sich um eine hierfür zugelassene Therapie oder einen Off-label-Use handelt. Der Gemeinsame Bun- desausschuss (G-BA) beschreibt: „Unter Off-Label-Use wird der zulassungsüber- schreitende Einsatz eines Arzneimittels außerhalb der von den nationalen oder europäischen Zulassungsbehörden genehmigten Anwendungsgebiete (Indika- tionen, Patientengruppen) verstanden.“

Grundsätzlich obliegt die Entscheidung über die Therapie einer Erkrankung dem behandelnden Arzt. Er kann bei entspre- chender Begründung die Medikation wählen, unabhängig von dem jeweiligen Zulassungsstatus. Der Oﬀ-label-Use ist in vielen Fachbereichen der Medizin unausweichlich, da bei einigen Erkran- kungen, insbesondere bei sog. Orphan Diseases, zugelassene Therapien fehlen

oder im Einzelfall kein ausreichendes Therapieansprechen zeigen [2]. Orphan Diseases sind seltene Erkrankungen mit einer Prävalenz von weniger als 5 von 10.000 Einwohnern [7]. Da in Deutsch- land die Erstattung von Medikamenten durch die GKV an die Verordnungs- pflicht und an das Label gekoppelt ist, werden für seltene Erkrankungen The- rapien häufig nicht erstattet, obwohl im Einzelfall der Off-label-Use sogar eine ärztliche Verpflichtung darstellen kann.

Dies bedeutet beispielsweise, dass bei einer lebensbedrohlichen Erkrankung oder bei lebenseinschränkenden Folgen bei ausbleibender Behandlung das einzig wirksame Medikament eingesetzt werden muss, selbst wenn es sich hier um einen Oﬀ-label-Use handelt [10] (s. Ge- richtsurteil vom 30.05.1990 LG Köln [12]). Problematisch ist in diesem Kon- text oft die Kostenerstattung zulasten der GKV, da diese grundsätzlich an die Zulassung geknüpft ist. Diese orientiert sich an dem § 2 Abs. 1 Satz 3, § 70 Abs. 1 Satz 1 und § 72 Abs. 2, SGB (Sozialge- setzbuch) V sowie insbesondere an dem

§ 12, Abs. 1, SGB V (Wirtschaftlichkeit) [1]. Nur in ausgewiesenen Einzelfällen sind Verordnungen im Oﬀ-label-Use zulasten der GKV verordnungsfähig. Dies ist nur dann zulässig, wenn

4es um die Behandlung einer schwer- wiegenden, lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dau- er nachhaltig beeinträchtigenden Erkrankung gehtund

4keine andere zugelassene Therapie verfügbar istund

4aufgrund der Datenlage die begrün- dete Aussicht besteht, dass mit dem betreﬀenden Präparat ein Behand-

lungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann.

Damit Letzteres angenommen werden kann, müssen Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten lassen, dass die Arz- neimittel für die betreﬀende Indikation zugelassen werden können. Davon kann ausgegangen werden, wenn

4entweder die Erweiterung der Zu- lassung bereits beantragt ist und die Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III (gegenüber Standard oder Placebo) veröﬀentlicht sind und eine klinisch relevante Wirksamkeit respektive einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegenoder

4außerhalb eines Zulassungsver- fahrens gewonnene Erkenntnisse veröﬀentlicht sind, die über Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich nach- prüfbare Aussagen zulassen und aufgrund derer in den einschlägigen Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinne besteht.

Werden diese Kriterien nicht erfüllt, droht grundsätzlich die Gefahr, dass der verordnende Arzt in Regress genommen wird. Auch der Patient kann Ansprüche gegen den behandelnden Arzt geltend machen, wenn die Krankenkasse ein Medikament im Oﬀ-label-Use nicht erstattet. Dies kann geltend gemacht werden, auch wenn das entsprechende Medikament kostengünstiger ist oder sogar weniger Nebenwirkungen hat im Vergleich zu den hierfür zugelassenen Medikamenten [15].

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Originalien

Für die Erkrankung zugelassene Therapie?

Kontraindikation?

Im Einzelfall ausreichend wirksam?

Lebensbedrohliche oder Lebensqualität

nachhaltig beeinträchtigende

Erkrankung?

Off-Label zulasten der Krankenkasse

Off-Label nicht zulasten der Krankenkassen In-Label

Phase-III-Studie oder veröffentlichte Erkenntnisse der

Wirksamkeit außerhalb eines Zulassungsverfahrens?

Mind. Phase-II-Studie?

Early Access Compessionate Use

ja nein

ja

nein nein

ja

ja nein

Abb. 18Entscheidungsbaum der Therapiewahl Dieser Beitrag soll daher einen Über- blick über die derzeit zugelassenen Sys- temtherapien relevanter Erkrankungen in der Dermatologie bieten und die Pro- blematik des Oﬀ-label-Use sowie weitere Alternativen aufzeigen.

Material und Methoden

Die Recherche der in Deutschland zugelassenen Medikamente für dermatologische Krankheitsbilder wurde online in dem Arzneimittel-Informationssystem (AMIS) mit letzter Aktualisierung des April 2020 durchgeführt. Hierbei handelt es sich um die Datenbank für Arznei- mittel des Bundesinstituts für Arznei- mittel und Medizinprodukte (BfArM).

Es wurden hierfür relevante dermatologische Erkrankungen überprüft ohne Anspruch auf Vollständigkeit. Für jede dieser einzelnen Erkrankungen wurden alle zugelassenen Therapien herausge- ﬁltert und nach Systemtherapie und topischer Therapie sortiert.

Um Unvollständigkeit zu vermeiden, erfolgte zudem ein Abgleich mit den Ein- trägen in der Roten Liste von 2020. Die- se Vorgehensweise wurde auf Richtigkeit von 3 Ärzten unabhängig voneinander überprüft.

In dieser Arbeit wurde der Fokus ausschließlich auf Systemtherapien ge- legt, weshalb die topischen Therapien keine Erwähnung finden. Infektions- krankheiten wurden ebenfalls nicht mit aufgenommen, da hier Systemtherapi- en wie Antibiotika und Antimykotika zum Einsatz kommen, die in der Re- gel nicht krankheitsspezifisch, sondern erregerspezifisch sind. Im klinischen Alltag erfolgt die Auswahl der einge- setzten Medikamente meist individuell je nach Erreger und Resistogramm. Als einzige Ausnahme haben wir Doxycy- clin bei Rosazea aufgeführt, da es hier ein Medikament mit 40 mg retardierten Hartkapseln gibt, das ausschließlich für die Behandlung der Rosazea zugelassen wurde.

Nach erfolgter Recherche wurden die Wirkstoﬀnamen der Systemtherapien aufgelistet. Einige Medikamente, wie beispielsweise Antihistaminika, wurden in Gruppen eingeteilt und für die bessere Lesbarkeit in der Tabelle entsprechend zusammengefasst.

Ergebnisse

Wir haben für insgesamt 50 dermatolo- gisch relevante Krankheitsbilder zugelassene Systemtherapien zusammengefasst.

Die.Tab.1zeigt die Ergebnisse, aufgelistet in alphabetischer Reihenfolge. Wirk- stoﬀgruppen wie systemische Glukokor- tikoide oder Antihistaminika wurden ge- sammelt aufgelistet (.Tab.1).

Nicht für jede dermatologische Er- krankung gibt es zugelassene Systemthe- rapien. Als relevante Beispiele können unter anderem Kalziphylaxie, CREST- Syndrom, Livedovaskulopathie oder Neuroﬁbromatose genannt werden. Er- krankungen ohne zugelassene System- therapie wurden in der Tabelle nicht explizit aufgeführt.

Diskussion

Die enormen Weiterentwicklungen der Systemtherapeutika in dem Fachbereich Dermatologie in den letzten Jahren bieten viele Chancen für sehr Erfolg versprechende, individuelle Behand- lungskonzepte. Bei der Therapieplanung sollte aber unter anderem ein Off-label- Use berücksichtigt werden. Es ist anzu- nehmen, dass häufig ein Off-label-Use erfolgt, ohne dass es dem behandelnden Arzt bewusst ist, dass es sich überhaupt um einen solchen handelt. Leider werden nicht in allen aktuellen Lehrbüchern und Leitlinien die Empfehlungen sys- temischer Therapien als Off-label-Use gekennzeichnet. Als ein Beispiel hierfür kann S2k-Leitlinie Mycosis fungoides genannt werden. Abhängig von dem Stadium werden tabellarisch die empfoh- lenen Therapien aufgelistet. Zugelassen sind in Deutschland lediglich Bexaro- ten, Methoxsalen und Mogamulizumab.

Als Oﬀ-label-Use werden zwar Doxo- rubicin, Brentuximab und Pralatrexat gekennzeichnet; diese Deklaration fehlt dann aber bei Acitretin, Methotrexat,

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Gemcitabin, Alemtuzumab, Fludarabin, Cladribin und Cyclophosphamid [6].

Ein Off-label-Use liegt auch vor, wenn sich Dosierungen von Medikamenten außerhalb des zugelassenen Bereichs für diese Erkrankung befinden. Bei- spielhaft ist hier die 4-fach-Dosis eines Antihistaminikums bei der chronisch spontanen Urtikaria zu nennen. Dass es sich hierbei um einen Off-label-Use handelt, ist weder in der deutschen noch in der europäischen Leitlinie entsprechend gekennzeichnet. Darüber hinaus beträgt die zugelassene Dosierung von Omalizumab 300 mg s.c. alle 4 Wochen.

Werden die Dosis und/oder das Intervall bei fehlendem Ansprechen verändert, dann handelt es sich um einen Oﬀ- label-Use. In der deutschen und euro- päischen Leitlinie zur Urtikaria ist die Dosierung von Omalizumab nicht explizit benannt [21, 22], jedoch wird in der deutschsprachigen Übersetzung der europäischen Leitlinie von 2018 eine Dosierung von 150–300 mg empfohlen [23]. Ein Beispiel für eine Leitlinie, in der ein Oﬀ-label-Use stringent benannt wird, ist die S2k-Leitline für blasenbil- dende Autoimmunerkrankungen [16].

Für Patienten mit bullösem Pemphigoid sind in Deutschland Azathioprin, Pred- nisolon und Prednison als Systemthera- pien zugelassen. In der Leitlinie werden andere empfohlene Therapieoptionen wie Dapson, Doxycyclin, Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil, Cyclophosph- amid und intravenöse Immunglobuline eindeutig als Oﬀ-label-Use gekennzeichnet [16]. Erwähnenswert in Bezug auf das Doxycyclin ist eine Neuerung, die am 10.12.2020 in Kraft getreten ist.

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G- BA) hat Doxycyclin zur Behandlung des bullösen Pemphigoids als erlaubten Oﬀ-label-Use zugelassen. Der Einsatz von Doxycyclin ist bei älteren Patien- ten dann zu empfehlen, wenn unter Azathioprin oder systemischen Gluko- kortikoiden eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes zu erwarten ist.

Hierfür sind allerdings nur Doxycyclin- haltige Arzneimittel von Herstellern ver- ordnungsfähig, die eine entsprechende Haftungserklärung abgegeben haben [8].

An diesem Beispiel wird deutlich, dass sich Leitlinien, die in der Regel eine Gül-

Zusammenfassung · Abstract

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Zugelassene Systemtherapien in der Dermatologie

Zusammenfassung

Hintergrund.Für den Fachbereich Der- matologie steht gerade in den letzten Jahren ein zunehmendes Spektrum an Systemtherapien zur Verfügung. Bei einigen dieser Medikamente handelt es sich um einen Oﬀ-label-Use, was beispielsweise zu Problemen bei der Kostenerstattung führen kann. Dieser Beitrag soll daher einen Überblick über die derzeit zugelassenen Systemtherapien in der Dermatologie bieten und weitere Alternativen wie Compassionate Use und Early-Access-Programme aufzeigen.

Material und Methoden.Die Recherche der zugelassenen Medikamente in Deutschland wurde online in der Datenbank für Arznei- mittel des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte durchgeführt. Zudem erfolgte ein Abgleich mit den Angaben in der Roten Liste.

Ergebnisse.Für insgesamt 50 dermatolo- gisch relevante Krankheitsbilder werden tabellarisch die jeweils zugelassenen Systemtherapien dargestellt.

Diskussion.Es kann festgestellt werden, dass die enormen Weiterentwicklungen der letzten Jahre und die zunehmend gute Evidenz in vielen Fällen trotz oftmals fehlender klinischer Studien im Fachbereich der Dermatologie sehr Erfolg versprechende systemische Behandlungskonzepte bieten.

Jedoch kann der oft notwendige Oﬀ- label-Use Schwierigkeiten im klinischen Alltag verursachen. Der behandelnde Arzt sollte ebenso wie der Patient daher immer informiert sein, wenn es sich bei einer geplanten Therapie um einen Oﬀ-label- Use handelt. Es sollten zuvor zugelassene Alternativen in Erwägung gezogen werden, und eine adäquate Aufklärung der Patienten sollte erfolgen.

Schlüsselwörter

Oﬀ-label-Use · Orphan Diseases · Compassio- nate Use Program · Early Access Program · Kostenerstattung

Approved systemic therapies in dermatology

Abstract

Background.In recent years, an increasing spectrum of systemic therapies has become available in the ﬁeld of dermatology. Some of these drugs are used oﬀ-label, which for example can lead to problems with reimbursement. This article is therefore intended to provide an overview of the currently approved systemic therapies in dermatology and to point out further alternatives such as Compassionate Use and Early Access Programs.

Materials and methods.The search for approved drugs in Germany was conducted online in the database for drugs of the Federal Institute for Drugs and Medical Devices. In addition, a comparison was made with the information provided from theRote Liste. Results.For a total of 50 dermatologically relevant diseases, the respective approved

system therapies are presented in tabular form.

Conclusions.It can be stated that the enormous developments over the last few years and the increasingly good evidence oﬀer in many cases very promising systemic treatment concepts despite the frequent lack of clinical studies in the ﬁeld of dermatology.

However, the often necessary off-label use can cause difficulties in everyday clinical practice. The attending physician should therefore always be informed if a planned therapy involves off-label use. Previously approved alternatives should be considered and patients should be adequately informed.

Keywords

Oﬀ-label use · Orphan diseases · Compassio- nate Use Program · Early Access Program · Reimbursement

tigkeit über 5 Jahre haben, nicht immer eignen einen aktuellen Überblick über den aktuellen Zulassungsstatus zu bieten. Um dies gewährleisten zu können, müssten beispielsweise Tabellen fortlau- fend aktualisiert werden. Dies könnte

zukünftig eine Aufgabe sein, die durch die Fachgesellschaft übernommen wird.

Die aktuell verfügbaren Daten zu der Häuﬁgkeit eines Oﬀ-label-Use sind sehr limitiert. In der Onkologie beispielsweise beträgt der Einsatz von Medikamenten

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Tab. 1 Auswahl dermatologischer Krankheitsbilder mit den hierfür zugelassenen Systemtherapien, Stand April 2020

Krankheitsbild Zugelassene Systemtherapeutika

Chlormadinon/Ethinylestradiol Cyproteronacetat/Ethinylestradiol Dienogest/Ethinylestradiol Cyproteronacetat Akne

Isotretinoin

Acne inversa (Hidradenitis suppurativa) Adalimumab

Angioneurotisches (Quincke) Ödem Methylprednisolon/Prednisolon/Prednison Ciclosporin

Dupilumab Atopische Dermatitis

Prednisolon/Prednison Sonidegib

Basalzellkarzinom

Vismodegib Azathioprin Dapson Bullöses Pemphigoid

Prednisolon/Prednison Anakinra

Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome

Canakinumab

Dermatitis herpetiformis Duhring Dapson

Dermatoﬁbrosarcoma protuberans Imatinib

Azathioprin Dermatomyositis

Dexamethason/Methylprednisolon/Prednisolon/Prednison Dyskeratosis follicularis (Morbus Darier) Acitretin

Epidermolysis bullosa Methylprednisolon/Prednisolon/Prednison

Erythema elevatum et diutinum Dapson

Erythema exsudativum multiforme Methylprednisolon/Prednisolon/Prednison

Erythema nodosum Methylprednisolon/Prednisolon/Prednison

Granuloma anulare Dapson

Agalsidase alfa und beta Morbus Fabry

Migalastat

Prednisolon/Prednison Hämangiom

Propranolol

Handekzem Alitretinoin

Bornaprin Hyperhidrose

Methantheliniumbromid

Ichthyosis Acitretin

Dacarbazin Doxorubicin Interferon alfa-2a Kaposi-Sarkom

Paclitaxel Amphotericin B Leishmaniose

Pentamidin Acitretin Lichen ruber

Prednisolon/Prednison Azathioprin

Belimumab

Dexamethason/Methylprednisolon/Prednisolon/Prednison Chloroquin

Cyclophosphamid Lupus erythematodes

Hydroxychloroquin

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Tab. 1 (Fortsetzung)

Binimetinib Carmustin Cobimetinib Dabrafenib Dacarbazin Encorafenib

Interferon alfa-2a und -2b Ipilimumab

Lomustin Melphalan Nivolumab Pembrolizumab Talimogen laherparepvec Trametinib

Malignes Melanom

Vemurafenib

Mastozytose Midostaurin

Merkel-Zell-Karzinom Avelumab

Apremilast Azathioprin Ciclosporin Morbus Adamantiades-Behçet

Prednisolon/Prednison Bexaroten

Methoxsalen Mycosis fungoides

Mogamulizumab Prednisolon Parapsoriasis

Prednison Azathioprin Dapson

Dexamethason/Methylprednisolon/Prednisolon/Prednison Pemphigus (vulgaris)

Rituximab Acitretin Pityriasis rubra pilaris

Prednisolon/Prednison Bleomycin

Carboplatin Cemiplimab Cetuximab Cisplatin Docetaxel Fluorouracil Temoporﬁn Plattenepithelkarzinom

Vindesinsulfat Azathioprin Polyarteriitis nodosa

Dexamethason/Methylprednisolon/Prednisolon/Prednison

Prurigo pigmentosa Dapson

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Abatacept Apremilast Certolizumab Cyclophosphamid Etanercept Golimumab Inﬂiximab Ixekizumab Leﬂunomid Methotrexat Secukinumab Tofacitinib Psoriasisarthritis

Ustekinumab Acitretin Dapson Methoxsalen Psoriasis pustulosa

Prednisolon/Prednison Acitretin

Adalimumab Apremilast Brodalumab Certolizumab Ciclosporin Dimethylfumarat Etanercept Guselkumab Inﬂiximab Ixekizumab Methotrexat

Prednisolon/Prednison/Triamcinolon Risankizumab

Secukinumab Tildrakizumab Psoriasis vulgaris

Ustekinumab

Pyoderma gangraenosum Prednisolon/Prednison

Nifedipin Raynaud-Syndrom

Iloprost

Rosazea Doxycyclin

Sarkoidose Prednisolon/Prednison/Methylprednisolon

Mogamulizumab Sézary-Syndrom

Prednisolon/Prednison

Skabies Ivermectin

Bosentan Methylprednisolon Penicillamin Prednisolon Sklerodermie

Prednison

Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse Methylprednisolon/Prednisolon/Prednison Antihistaminika

Urtikaria

Methylprednisolon/Prednisolon/Prednison

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Azathioprin Cyclophosphamid Dapson

Dexamethason/Methylprednisolon/Prednisolon/Prednison Vaskulitis

Rituximab

Vitiligo Methoxsalen

im Off-label-Use etwa 60 %, in der Kin- deronkologie sind es sogar 90 % [17]. In einer französischen Studie der Universi- tätshautklinik in Rouen wurde die Häu- figkeit des Off-label-Use von Februar bis April 2001 erfasst und lag bei 14 % [14].

Einschränkend muss beachtet werden, dass hier sowohl topische als auch systemische Therapien aufgenommen wurden. In einer Studie aus Freiburg lag der Off-label-Use von Systemtherapien in der Dermatologie bei 15 % [3]. In anderen Studien liegt der Einsatz von Systemthe- rapien im Off-label-Use je nach Indikati- onsgebiet zwischen 30 und 90 % [2]. In einer retrospektiven Auswertung über Off- label-Use in 2 dermatologischen deutschen Hochschulambulanzen von 2010 bis 2012 zeigte sich, dass von den Kos- tenübernahmeanträgen 56,8 % bewilligt wurden, nach Widersprüchen gegen die Ablehnung einer Kostenübernahme sogar 75 %. Einschränkend muss erwähnt werden, dass nur dermatologische Spe- zialsprechstunden wie die Autoimmun- und Urtikariasprechstunden ausgewertet wurden [18].

Vor einem Oﬀ-label-Use sollte immer eine ausführliche Aufklärung der Pati- enten erfolgen. Hierbei muss u. a. über den zulassungsrechtlichen Status und die möglicherweise bislang unbekannten Ri- siken aufgeklärt werden. Problematisch in diesem Kontext ist, dass es insbesondere bei seltenen Erkrankungen häuﬁg keine Studien gibt, die zu einer solchen Zulassung führen könnten. Der Weg bis zu einer Zulassung eines Medikaments für ein Krankheitsbild ist sehr aufwen- dig. Zunächst laufen präklinische Studi- en, die an Zellkulturen und/oder Tieren durchgeführt werden, um die Sicherheit einer Substanz zu prüfen. Zeigt sich eine Substanz entsprechend sicher, werden klinische Studien und somit Testungen am Menschen geplant. Eine Ethikkom-

mission muss vor jeder Studie ihre Zu- stimmung geben [19]. In Phase-I-Studien wird dann erstmals ein Medikament in geringen Dosen einer kleineren Grup- pe freiwilliger, gesunder Probanden ge- geben. Es wird dabei überprüft, ob sich das Medikament bei Menschen genauso verhält wie zuvor in präklinischen Stu- dien. In Phase-II- und -III-Studien werden dann Wirksamkeit, optimale Dosie- rung und Verträglichkeit des Präparates bei Patienten getestet. Dabei werden die Studienteilnehmer in Gruppen eingeteilt, wobei ein Teil das neue Medikament be- kommt und der andere Teil Standard- medikamente oder Placebo. Diese Stu- dientypen werden, falls möglich, doppelt verblindet durchgeführt. Anschließend muss der Hersteller einen kostenpﬂich- tigen Antrag bei der Zulassungsbehörde stellen. Hierzu reicht er Unterlagen über die technische Qualität des Arzneimit- tels und sämtliche vorklinische und klinische Studienergebnisse ein. In Europa ist hierfür die europäische Arzneimit- telagentur European Medicines Agency (EMA) in Amsterdam zuständig. Jedoch kann der Antrag auch bei einer nationalen Zulassungsbehörde gestellt werden.

In Deutschland sind das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn und das Paul-Ehrlich- Institut (PEI) in Langen bei Frankfurt am Main zuständig; in den USA ent- scheidet die Food and Drug Administra- tion (FDA) als zentrale Behörde über die Zulassung von Medikamenten. Nach der Zulassung erfolgen dann noch Phase-IV- Studien, die auch als Sicherheitsstudien bezeichnet werden. Diese können frei- willig sein oder von der Zulassungsbe- hörde vorgeschrieben werden. In Phase- IV-Studien werden meist große Patien- tengruppen und längere Zeiträume beob- achtet. Insbesondere eher seltene Neben- wirkungen können so detektiert werden

[19]. Es wird deutlich, dass es sich bis zur Zulassung eines Medikamentes um eine sehr langwierige und kosteninten- sive Prozedur handelt, weshalb pharma- kologische Unternehmen bevorzugt auf Zulassungen bei großen Absatzmärkten und Indikationen abzielen.

Es gibt aber auch Möglichkeiten, au- ßerhalb von klinischen Studien Patienten den Zugang zu potenziell lebensretten- den Medikamenten zu ermöglichen. Un- ter der Bezeichnung Compassionate Use (wörtlich „Anwendung aus Mitgefühl“) Program (CUP) versteht man eine Här- tefallregelung, bei der (noch) nicht zugelassene Medikamente an Patientengrup- pen vergeben werden können, die an Er- krankungen leiden, die zu einer schweren Behinderung führen würden oder als le- bensbedrohend gelten und die mit einem zugelassenen oder genehmigten Arznei- mittel nicht zufriedenstellend behandelt werden können [1]. In Deutschland mel- det der Hersteller beim BfArM oder PEI ein Medikament für solch ein CUP an.

Hier wird genau deﬁniert, welche Dia- gnose fürdie Behandlung vorliegen muss.

Trifft dies zu, kann das Medikament kos- tenfrei von dem behandelnden Arzt bei dem Pharmahersteller angefordert werden.

Bei dem Early Access Program (EAP) kann ein Hersteller eines vielverspre- chenden Medikaments Patienten den frühzeitigen Zugang zu seinem noch nicht zugelassenen Medikament ermög- lichen. Dies betrifft z. B. Patienten, die das Medikament in Rahmen einer klinischen Studie eingenommen haben und die Einnahme gerne fortführen wür- den. Diese Programme werden oftmals genauso genehmigt wie die klinischen Studien selbst; die Kosten liegen bei den Herstellern. Die Vorteile, die sich dem jeweiligen pharmakologischen Un- ternehmen bieten, liegen u. a. in der

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Nutzung der daraus gewonnenen Pati- entenerfahrungen [13]. Die Genehmi- gung der EAPs unterliegt nationalen Vorschriften, die sich an den Richtlinien der EMA orientieren. In Deutschland ﬁnden sich die nationalen Richtlinien in der Arzneimittel-Härtefall-Verordnung wieder.

Nicht verschreibungspﬂichtige Medi- kamente können in Ausnahmefällen zulasten der GKV erstattet werden. Hierfür gibt es eine G-BA-Ausnahmeliste nach

§ 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V (OTC-Über- sicht), Anlage I, Abschnitt F der Arz- neimittel-Richtlinie, Stand (letzte Ände- rung in Kraft getreten am 09.11.2018 [9]). Beispielsweise werden Antihistami- nika im Falle einer schweren, rezidivie- renden Urtikaria von der GKV erstattet. Im stationären Bereich gelten zwar grundsätzlich die gleichen Bedingungen wie im ambulanten Bereich, aber durch die pauschalisierten Entgeltsysteme nach

§ 7 Abs. 1 Satz 1 Krankenhausentgeltge- setz (KHEntgG) werden stationäre Auf- enthalte durch Fallpauschalen und Zu- satzentgelte abgerechnet und vergütet.

Vergütet werden alle Maßnahmen, die im Einzelfall nach Art und Schwere der Krankheit für die medizinisch zweckmä- ßige und ausreichende Versorgung des Patienten notwendig sind [5].

Eine weitere Option für die Praxis kann am Beispiel Adalimumab aufge- zeigt werden. Hierbei handelt es sich um ein Medikament, das für die Behand- lung des Morbus Adamantiades-Behçet nicht zugelassen ist. Allerdings besteht eine Zulassung für die Behandlung der nichtinfektiösen Formen der Uveitis bei erwachsenen Patienten, die nur unzu- reichend auf Glukokortikoide angespro- chen haben. Da die Uveitis ein kardina- les Symptom des Morbus Adamantiades- Behçet darstellt, kann somit oft ein Oﬀ- label-Use vermieden werden [20].

Im klinischen Alltag werden regelmä- ßig Medikamente im Off-label-Use ver- schrieben, oft ohne zuvor einen Antrag auf Übernahme der Kosten bei der GKV gestellt zu haben. Hier droht grundsätz- lich die Gefahr von Regressen. Auf den ersten Blick widersprüchlich erscheint die Verpflichtung, Systemtherapien aus dem Off-label-Bereich anzuwenden, wenn es das einzige wirkungsvolle Me-

dikament ist, das zur Verfügung steht, um eine schwerwiegende, lebensbedrohliche oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigende Erkran- kung zu behandeln. So kam es 1990 in Köln zu einem Gerichtsverfahren, bei dem es um die Frage ging, ob bei einem 1,5-jährigen Kind mit Herpes- Virus-Enzephalitis Aciclovir früher hät- te eingesetzt werden müssen, obwohl dies zu diesem Zeitpunkt zur Behand- lung noch nicht zugelassen war. Das Gericht kam zu dem Urteil, dass das Medikament bereits bei dem Verdacht auf eine Herpes-Enzephalitis Aciclovir hätte eingesetzt werden müssen, da es die einzig Erfolg versprechende Therapie darstellte, deren Wirksamkeit zu diesem Zeitpunkt bereits wissenschaftlich belegt war. Eine fehlende Zulassung darf also kein Hinderungsgrund zum Einsatz des Medikamentes sein, insbesondere wenn es sich um eine schwerwiegende, lebensbedrohliche Krankheit handelt und es keine alternative Therapie gibt [4].

Zusammenfassend kann feststellt werden, dass Ärzte einerseits verpﬂichtet sein können, auch Medikamente, die nicht zugelassen sind, zu verordnen, wenn diese lebensrettend sind oder die Lebens- qualität erheblich verbessern, wenn keine anderen Medikamente zu Verfügung stehen oder aufgrund von Kontraindika- tionen nicht eingesetzt werden können.

Andererseits droht ein Regress, wenn die oben genannten Kriterien nicht erfüllt sind. Obwohl diese Aspekte sehr wichtig sind, gibt es aktuell keine verbindliche Regelung für eine einheitliche und kon- sequente Kennzeichnung eines Oﬀ-label- Use in Leitlinien und Lehrbüchern.

Fazit für die Praxis

4Für eine große Anzahl dermatologi- scher Krankheitsbilder ist unter der aktuellen Oﬀ-label-Use-Regelung eine Verordnung zulasten der GKV (gesetzliche Krankenkassen) nicht möglich.

4Ärzten und Patienten sollte es be- wusst sein, wenn Medikamente im Oﬀ-label-Use eingesetzt werden.

4In Leitlinien und Lehrbüchern sollte bei den Therapieempfehlungen der

Oﬀ-label-Use eindeutig gekennzeich- net sein.

4Ärzte sollten über aktuelle Entwick- lungen zu Compassionate Use und Early-Access-Programmen regelmä- ßig informiert werden.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. med. Joachim Dissemond Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venero- logie und Allergologie, Universitätsklinikum Essen

Hufelandstr. 55, 45147 Essen, Deutschland joachim.dissemond@uk-essen.de

Funding.Open Access funding enabled and organi- zed by Projekt DEAL.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt.M. Kleinhans, C. Funke-Lorenz und J. Dissemond geben an, dass kein Interessenkon- ﬂikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt.

Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Open Access.Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröﬀentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jegli- chem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsge- mäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenom- men wurden.

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licenses/by/4.0/deed.de.

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