peutischen Wirksamkeit. Auch die frühzeitige, hochdosierte Gabe von Methylprednisolon war nicht in der Lage, die Entwicklung des septi- schen Schocks zu verhindern. Eine Senkung der Letalität im Vergleich zu Placebogruppen ergab sich nicht, bei Patienten mit gleichzeitiger Nie- reninsuffizienz war die Sterblichkeit sogar erhöht.
Noch kein
Durchbruch in Sicht
Trotz der Fortschritte im Ver- ständnis der Pathogenese des septi- schen Syndroms ist bis jetzt ein ent- scheidender Durchbruch bei der Be- handlung dieses Krankheitsbildes nicht erfolgt. Sicher gelingt es mit den heutigen, vorwiegend sympto- matischen, organunterstützenden oder -überbrückenden intensivmedi- zinischen Maßnahmen, Patienten zu helfen, die noch vor Jahren an der Folge einer Sepsis verstorben wären.
Der Anteil zunehmend älterer und aufgrund von Vorerkrankungen oft zusätzlich abwehrgeschwächter Pa- tienten am operativen Krankengut erhöht jedoch gleichzeitig das Sep- sisrisiko. Trauma ebenso wie ein Pri- märinfekt verschlechtern den Im- munstatus des Patienten wesentlich und potenzieren die Gefahr einer generalisierten Infektion (Meakins, Quebec).
Um so wichtiger sind vorbeu- gende Maßnahmen zur Verhinde- rung von Kreuzinfektionen und die Reduzierung aller die Integrität der körpereigenen Abwehrsysteme des Organismus beeinträchtigenden Maßnahmen auf ein Mindestmaß (F.
Daschner, Freiburg). Nur durch ei- ne interdisziplinäre Zusammenar- beit zwischen vorbehandelnden Ärz- ten, Intensivmedizinern, Chirurgen, Mikrobiologen und Hygienikern kann es gelingen, die Inzidenz der Sepsis zu verringern und die Be- handlungsergebnisse zu verbessern.
Privatdozent Dr. med.
Konrad Reinhart
Universitätsklinikum Steglitz Klinik für Anaesthesiologie und operative Intensivmedizin Hindenburgdamm 30 1000 Berlin 45
Die Bemühungen um eine im- munologische Behandlung bösarti- ger Erkrankungen haben bereits ei- ne lange Tradition. Bei aller Skepsis durch die bisherigen enttäuschenden Erfahrungen bieten neuere Metho- den und Entwicklungen der jüngsten Zeit neue erfolgversprechende Per- spektiven. Drei parallel entwickelte Konzepte der Immuntherapie bieten möglicherweise Ansatzpunkte für ei- ne zukünftige klinische Anwendung.
Es sind dies die Stimulation oder Modulation des Immunsystems on- kologischer Patienten mittels neu- erer, teilweise durch Gentechnolo- gie entwickelter Substanzen, die Verwendung monoklonaler Anti- körper gegen Tumor-assoziierte An- tigene, die Anreicherung autologer stimulierter Lymphozyten.
Unter der Schirmherrschaft des Tumorzentrums der Universität Düsseldorf wurde von der Frauen- klinik und der Hals-Nasen-Ohren- klinik der Universität Düsseldorf (Direktoren Prof. Dr. L. Beck und Prof. Dr. K. Vosteen) ein interna- tionales Symposion veranstaltet, das sich mit der Lymphozyten-Stimula- tion befaßte.
Ein wichtiger Schritt für die po- sitiven Ansätze bei der Stimulierung der Lymphozyten und deren Einsatz war die Entdeckung von Wachs- tumsfaktoren für T-Zellen, von de- nen das Interleukin-2 (IL-2) beson- dere praktische Bedeutung hat. Dies ergibt sich dadurch, daß das IL-2 in vitro und in vivo Lymphozyten zu erhöhter Reaktivität mit Tumorzel- len stimulieren kann.
Zwei Fragen standen im Mittel- punkt der Kongreßvorträge und Dis- kussionen: Welche Kenntnisse gibt es über den Ursprung und die Ent- wicklung dieser Zellen, und wie können diese Kenntnisse für die Ge-
winnung aktivierter Lymphozyten genutzt werden? Können Tumor- spezifische autologe Lymphozyten in vitro für einen In-vivo-Einsatz präpariert werden?
LAK-Zellen
im klinischen Einsatz
E. Grimm (Houston), die Erst- beschreiberin der sogenannten LAK-Zellen (lymphokine activated killer cells), bei denen es sich um durch In-vitro-Stimulation mit IL-2 aktivierte Lymphozyten handelt, be- schrieb den heutigen Kenntnisstand über diese Zellspezies und berichte- te über die bisherigen Erfahrungen im klinischen Einsatz. LAK-Zellen sind dadurch charakterisiert, daß sie gegenüber Tumorzellen, die gegen NK (natural killer)-Zellen resistent sind, zytotoxisch sind, und daß sie auch Zellen von Primärtumoren in vitro abtöten. Ihre biologische Funktion ist offenbar sehr umfas- send, da sie auch gegen Virus-infi- zierte, autologe wie auch gegenüber chemisch veränderten Zellen in vitro wirken. Darüber hinaus sind sie für kultivierte Fibroblasten und em- bryonale Zellen des I. Trimenon zy- totoxisch. Nach ihren Untersuchun- gen können Lymphozyten mit den Oberflächenantigenen CD3, CD4, CD8 und CD16 als Vorläufer für LAK-Zellen dienen.
In ihren Experimenten stellte Grimm fest, daß viele LAK-Vorläu- fer nicht den schon bekannten TAG- Rezeptor für IL-2 besitzen. Viel- mehr entdeckte sie einen anderen Rezeptor (P 75), der zur weiteren Zelldifferenzierung und in dem Zu- sammenhang zur Ausbildung von Rezeptoren für IL-2 führt.
Lymphozyten in der Krebs-Immuntherapie
Symposion in der Düsseldorfer Universität
A-158 (50) Dt. Ärztebl. 85, Heft 4, 28. Januar 1988
Wegen der verschiedenen Kreuzreaktionen kann der Einsatz menschlicher AB-Seren für die LAK-Zellzüchtung problematisch sein. Diesem Problem hilft die Ent- wicklung serumfreier Media und die Substitution mit Serumalbumin weitgehend ab. Die Länge der Kulti- vationszeit bestimmt den Typ der entstehenden Zellen: Nach einem bis zwei Inkubationstagen entwik- keln sich LAK-Zellen mit NK-Mar- kern, nach sechs bis siebentägiger Inkubation solche mit dem T-Zell- Phänotyp und nach 14tägiger Kulti- vation hauptsächlich Zellen mit CD4-Markern.
Von praktischer Relevanz für die Qualität der LAK-Zellen sind Frau Grimms Beobachtungen, daß die in der Präparation vorhandenen Thrombozyten ebenso wie TGF (transforming growth factor) und Tumorzellen selbst die Zytotoxizi- täts-Fähigkeit der LAK-Zellen hem- men können. Diese Inhibition kann durch höhere Dosen von IL-2 aufge- hoben werden. Abschließend be- richtete Grimm über den klinischen Einsatz der LAK-Zellen bei Patien- ten mit einem Gliom. Da die LAK- Zellen bei intravenöser Applikation sich nicht spezifisch im Tumor kon- zentrieren, verabreichte sie sie in das Bett des operativ entfernten Tu- mors. Von elf Patienten mit einmali- ger Applikation von LAK-Zellen le- ben vier nach mehr als zwei Jahren.
Andere Gruppen, die dieses Kon- zept übernommen haben, bevorzu- gen eine wiederholte Gabe und ge- ben bessere Ergebnisse an.
Die Dosis-Bestimmung
Ausgehend von einem allgemei- nen Überblick über die immunologi- schen Therapiemöglichkeiten in der Onkologie und der Anwendungs- möglichkeiten für aktivierte Lym- phozyten definierte Herberman (Pittsburgh) zwei Phasen für die Austestung eines Therapeutikums:
Bei dem ersten Einsatz am Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren wird die maximal tolerable Dosis be- stimmt. In der zweiten Phase wird die therapeutisch optimale Dosis festgelegt.
Dieser Hinweis ist deswegen be- sonders wichtig, weil IL-2 starke to- xische Effekte zeigt, die sich in er- ster Linie durch die Induktion einer Produktion von TNF (Tumornekro- se-Faktor) erklären lassen. Da die Applikation von LAK-Zellen häufig mit der Gabe von IL-2 kombiniert wird, hat die Kenntnis dieses Zu- sammenhangs besondere praktische Relevanz. Toxische Nebenwirkun- gen wurden von allen Referenten berichtet, die IL-2 in der Therapie einsetzten.
Die Arbeitsgruppe um Herber- man konnte zeigen, daß LAK-Zel- len viele Eigenschaften der NK-Zel- len besitzen und in Plastik-adhären- te und -nichtadhärente Zellen ge- trennt werden können. Die höchste zytotoxische Aktivität besitzen die Plastik-adhärenten Zellen. Dieser Nachweis wurde nicht nur durch In- vitro-Experimente erbracht, son- dern auch durch Modell-Untersu- chungen am Tier bestätigt. Die Gruppe konnte durch weitere Un- tersuchungen feststellen, daß LAK- Zellen durch die Co-Kultivation mit Zellen eines experimentellen Tu- mors spezifisch stimulierbar sind.
Lymphozyten- Stimulation
Die Frage nach den Möglich- keiten der spezifischen antitumora- len In-vitro-Stimulation von Lym- phozyten gegen menschliche Tumo- ren beschäftigt seit vielen Jahren die Arbeitsgruppe von E. Klein (Stock- holm). Sie faßte ihre eigenen Erfah- rungen auf diesem Gebiet zusam- men. Histologisch unterschiedliche Tumoren wurden in ihrem Labor in der Weise bearbeitet, daß Lympho- zyten des peripheren Blutes gemein- sam mit bestrahlten autologen Tu- morzellen in vitro kultiviert wurden.
Dabei entwickeln die Lymphozyten die Fähigkeit, stärker zu proliferie- ren und auf die Tumorzellen ausge- prägt zytotoxisch zu reagieren. Die Ergebnisse dieser Experimente spre- chen dafür, daß auch im peripheren Blut antitumorale Zellen zirkulie- ren, die als „Memory-cells" eine spezifisch antitumorale Funktion be- sitzen. Die allgemeinen Erfahrun-
gen sprechend dafür, daß Tumorzel- len an sich im allogenen System schlechte Stimulatoren der Lympho- zyten-Proliferation sind. Deswegen stellen die von Klein im autologen System erarbeiteten Ergebnisse eine wichtige Information dar.
Eine Mitteilung großer Aktuali- tät steuerte auch Reisfeld (San Die- go) in der Diskussion bei. Er wies darauf hin, daß die Effektivität von LAK-Zellen mit Hilfe monoklonaler antitumoraler Antikörper wesent- lich erhöht werden kann. In der ab- schließenden Rundtisch-Diskussion ergab sich der allgemeine Konsens, daß die dargestellten Ergebnisse der In-vivo- und In-vitro-Anwendung von Lymphozyten in der onkologi- schen Immuntherapie nicht mehr als erste Erkenntnisse für eine „Tumor- therapie mit Immunozyten" darstel- len. In gut kontrollierten klinischen Untersuchungen an Zentren, die mit entsprechender Kompetenz ausge- stattet sind, sollten Einsatzmöglich- keiten und Effektivität einer Thera- pie mit spezifisch gegen den Tumor gerichteten Immunozyten überprüft werden.
Prof. Dr. med. Hans-Georg Bender Priv.-Doz. Dr. rer. nat.
Ursula Koldovsky
Dr. med. Paul Koldovsky Universitätskliniken Moorenstraße 5 4000 Düsseldorf 1
BERICHTIGUNG
Wachstumshormon- Mangel
Zu dem Beitrag in Heft 43 vom 21. Oktober 1987
In dem Fortbildungsaufsatz über den Wachstumshormon-Man- gel von Michael B Ranke und Jür- gen R. Bierich ist eine fehlerhafte Dosierungsangabe enthalten: der unter Ziffer 4.3 genannte Clonidin- Test wird ausgeführt mit 0,15 mg/m 2
KOF (Quadratmeter Körperoberflä- che), nicht aber 0,15 mg/kg Körper- gewicht. MWR A-160 (52) Dt. Ärztebl. 85, Heft 4, 28. Januar 1988
