Archiv "Surfactant-Substitution: Kausale Therapie des Atemnotsyndroms Frühgeborener" (01.12.1988)

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DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

Surfactant-Substitution

Kausale Therapie

des Atemnotsyndroms Frühgeborener

Christian P. Speer, Ulrich Müller,

Karsten Harms und Werner Schröter;

Tore Curstedt;

Bengt Robertson

D

as Atemnotsyndrom

Frühgeborener (RDS: Respiratory Distress Syndrome) wird im wesentlichen durch den Mangel eines pulmonalen oberflächenaktiven Surfactant-Sy- stems verursacht, das die Oberflä- chenspannung der Alveolen und Bronchioli vermindert und somit zur Stabilität des Alveolar-Systems bei- trägt. Surfactant besteht überwie- gend aus verschiedenen Phospholi- piden, daneben aus zwei Gruppen von Apoproteinen mit einem Mole- kulargewicht von 28 bis 36 K Dalton bzw. 3 bis 14 K Dalton. Den hydro- phoben niedermolekularen Apopro- teinen ist eine besondere funktionel- le Bedeutung beizumessen, sie ver- bessern die Adsorption der Surfac- tant-Phospholipide. Die Surfactant- defizienz wird typischerweise durch eine postnatale, im Verlauf des RDS einsetzende Akkumulation von Pro- teinen kompliziert, die nach Schädi- gung des Epithels Alveoli und Bron- chioli auskleiden und die Surfactant- wirkung inhibieren. Das Syndrom der „hyalinen Membranen" äußert sich als schwere restriktive, rasch progrediente Ventilationsstörung, die kurze Zeit nach der Geburt ein- setzt und in der Regel eine kontrol- lierte oder intermittierende Beat- mung der erkrankten Frühgebore- nen erfordert.

Komplikationen

Komplikationen, die im Verlauf der Behandlung auftreten können, sind die extraalveoläre Luftansamm-

Das Atemnotsyndrom Frühge- borener stellt nach wie vor ein lebensbedrohliches Krank- heitsbild dar; eine kausale The- rapie stand bis vor kurzem nicht zur Verfügung. Inzwischen wur- de an einigen neonatologischen Zentren ein neuer therapeuti- scher Ansatz untersucht: die Substitution mit natürlichem Sur- factant, einem oberflächenakti- ven Phospholipidgemisch, das die Oberflächenspannung der Lungenalveolen herabsetzt. An der Wirksamkeit dieser Behand- lung besteht kein Zweifel mehr.

lung, wie interstitielles Emphysem, Pneumothorax, Pneumomediasti- num und Pneumoperikard Weiter- hin ist das RDS häufig mit einem hä- modynamisch wirksamen persistie- renden Ductus arteriosus assoziiert.

Als Folge der Langzeitbeatmung und Toxizität des Sauerstoffs in der Einatmungsluft kann sich bei Risi- kopatienten eine chronische Lun- generkrankung, die bronchopulmonale Dysplasie entwickeln. An ex- trapulmonalen Komplikationen sind in der Gruppe sehr kleiner Frühge- borener intraventrikuläre und intra- zerebrale Blutungen zu erwarten, sie werden gehäuft nach Ereignissen beobachtet, die zu einer Veränderung der Hirnperfusion beitragen. Die Retinopathia praematurorum be- droht im wesentlichen Frühgebo- rene < 30 Gestationswochen, die durch Hyperoxie und Hyperkapnie gefährdet waren.

Surfactant-Substitution

In den letzten Jahren ist ein ent- scheidender Fortschritt in der kausa- len Behandlung des Atemnotsyn- droms erzielt worden: die Surfac- tant-Substitution. Fujiwara und Mit- arbeiter berichteten 1980 über die erste erfolgreiche Substitutions- therapie mit einem bovinen Surfac- tant-Präparat (3). Die initialen Be- obachtungen wurden von anderen Untersuchern bestätigt. Inzwischen konnte in mehreren randomisierten Studien die Wirksamkeit natürlicher Surfactant-Präparationen belegt werden. Eine unmittelbar nach der Geburt durchgeführte prophylaktische Behandlung mit bovinem Sur- factant (2, 6) oder mit menschli- chem, aus der Amnionflüssigkeit isoliertem Surfactant (7) führte zu einer Verringerung der RDS-Inzi- denz und in einigen Studien zu einem milderen, komplikationsärme- ren Krankheitsverlauf (Tabelle 1).

In der Toronto-Studie wurde eine geringere Inzidenz von Hirnblutun- gen sowie eine niedrigere RDS-as- soziierte Frühsterblichkeit in der Gruppe behandelter Frühgeborener beobachtet; Pneumothorax, persistierender Ductus arteriosus und bronchopulmonale Dysplasie traten in beiden Kollektiven ungefähr gleich häufig auf. Die in San Diego und Helsinki behandelten Patienten entwickelten seltener einen Pneu-

Universitäts-Kinderklinik Göttingen*

Karolinska Hospital, Stockholm;

St. Göran's Hospital, Stockhohn*

* Mitglied der „Collaborative European Multicenter Study Group"

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1A

4 5 Tage

6 7 10 (Zeit) L___J

p < 0,05 0,001 0,01 0,05 , ¹ ¹ ¹ I

0 5 15 30 60 2 4 6 12 ₂₄_{2 3}^/ Minuten Stunden

Pa02/Fi02 1 B

300

• • •

1111 9r:Suac

^tan

t

O Kontrollen 200

100

P < 0,001 0,01 0, 5

1 '5 30 60 2 4 6 12 24 2 Minuten Stunden

3 4 5 6 7 10 Tage (Zeit)

1 C

• Surfactant 0 Kontrollen

L_I I

p < 0,05 0,01

// ,

3 4 6 6 Tage

0,05 7 10 (Zeit) ä 5 15 30 60 2 4 6 12 24

Minuten Stunden

Abbildung 1: Sequentielle Bestimmungen:

A) der inspiratorischen Sauerstoffkonzen- tration (Fi02); B) des Pa02/Fi02-Quotienten und C) des maximalen Inspirationsdrucks (PIP) bei Surfactant-behandelten Frühge- borenen und Kontrollpatienten, x ± SEM.

(Pfeil: Zeitpunkt der Surfactant-Behandlung beziehungsweise des Eintritts der Kontroll- patienten in die Verlaufsstudie. p <: stati- stische Signifikanz der Gruppen-Unter- schiede.

1

mothorax und eine bronchopulmonale Dysplasie, außerdem war die Sterblichkeit in der Gruppe behandelter Frühgeborener geringer (7).

Eine Surfactant-Substitution bei manifestem RDS führte, wie in vier randomisierten Studien gezeigt werden konnte, zu einer deutlichen Ver- besserung der Oxygenierung und Ventilation (1, 4, 5, 8). Die Krank- heitsdauer der behandelten Patien- ten war verkürzt, und einige Kom- plikationen waren reduziert (Tabelle 2). So wurde in den meisten Studien eine geringere Pneumothoraxinzi- denz in dem Kollektiv behandelter Frühgeborener beschrieben (1, 5, 8), außerdem überlebten nach Sur- factant-Behandlung mehr Patienten, ohne eine schwere bronchopulmonale Dysplasie entwickelt zu haben (1, 4, 5, 8).

Eine signifikante Reduktion der Sterblichkeit wurde in der Collabo- rative European Multicenter Study beschrieben; die Patienten wurden

mit einem porzinem Surfactant be- handelt (1).

Synthetische, nur aus Phospho- lipiden bestehende Surfactant-Prä- parate, die zur Therapie des manife- sten RDS eingesetzt wurden, hatten keinen Einfluß auf den Gasaus- tausch und die Lungenfunktion der Patienten. Nach prophylaktischer Gabe ließ sich allerdings eine Re- duktion der Mortalität, der Inzidenz von Hirnblutungen und der Schwere des RDS nachweisen (10).

Eigene Erfahrungen mit Surfactant-Therapie In der Universitäts-Kinderklinik Göttingen wurden von März bis De- zember 1987 18 Frühgeborene mit einem schweren Atemnotsyndrom einer Surfactant-Substitutionsbe- handlung unterzogen. Die behandelten Patienten sowie die Kontroll-Pa-

tienten („matched" controls n = 20) erfüllten folgende Kriterien:

1. Geburtsgewicht 700 bis 2000 g 2 klinische und radiologische Zei- chen des RDS

3. Alter bei der Behandlung 2 bis 15 Stunden

4. maschinelle Beatmung

5. Fi02 (fractional inspiratory oxygen concentration: inspiratorische Sauerstoffkonzentration) 0.6.

Ausschlußkriterien und Beat- mungsregime sind an anderer Stelle detailliert dargestellt (9).

Surfactant

Das Surfactant-Präparat Curo- surf, das durch Chloroform-Metha- nol-Extraktion und Flüssigkeitsgel-

chromatographie aus der Lunge von

Schweinen gewonnen wurde, enthält 99 Prozent polare Lipide, überwie- gend Phospholipide und ein Prozent Dt. Ärztebl. 85, Heft 48, 1. Dezember 1988 (49) A-3431

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Tabelle 1: Prophylaktische Surfactant-Therapie bei Frühgeborenen; Ergebnisse randomisierter Studien

11 20 19 6

11 18

22 22

6 5 7

7 4 4

6 9

Kontrolle n = 23 Surfactant

n = 22

2 7 12

6 8 3

5 2

3 7

3 13

11 9 9

8

3 4

6 3

24 38 32 14

36 46

24 35

1 7

15 19 10

21

2 0

6 3

13

6 14 7

Anzahl verstorbener Patienten

1 2 5 15

2 7

Rind Amnionflüssigkeit

Surfactant (Herkunft) Rind

Toronto 1985

Surfactant Kontrolle n = 39 n = 33

Buffalo 1985

San Diego/Helsinki 1987

Geburtsgewicht (g) 976 ± 252 974 ± 207 971 ± 157 892 ± 115 938 ± 286 964 ± 174 Gestationsalter (Wochen) 27,4 ± 1,4 27,2 ± 1,4 26,7 ± 1,1 26,2 ± 1,1 26,7 26,8 Komplikationen:

• Pneumothorax

• Hirnblutung

• Persistierender Ductus arteriosus

• Retinopathia praematurorum

• Bronchopulmonale Dysplasie (02 I > 30 d)

5 9*

* Definition der BPD: siehe Originalarbeit, Literatur Ziffer 7

2 19 23

7 21 24

Anzahl der verstor- benen Patienten oder Patienten mit bronchopulmonaler Dysplasie

4 10 35 51

Tabelle 2: Ergebnisse randomisierter Studien zur Surfactant-Substitution bei manifestem RDS Frühgeborener

San Diego/Helsinki 1985

Boston/Vermont 1987

Chicago 1985

Collaborative European Multicenter Study Group

1988

Surfactant Kontrolle n = 77 n = 69 Geburtsgewicht (g) 987 ± 182 1055 ± 246 1238 ± 153 1214 ± 151 1119 ± 205 1096 ± 220 1246 ± 306 1182 ± 318 Gestationsalter

(Wochen)

27,0 ± 1,4 27,2 ± 1,8 29,0 ± 1,6 29,0 ± 1,5 28,4 ± 3 27,6 ± 2 28,8 ± 2 28,4 ± 2,2 Komplikationen:

• Pneumothorax

• Hirnblutung

• Persistierender Ductus arteriosus

• Retinopathia praematurorum

• Anzahl der verstor- benen Patienten

Surfactant (Herkunft) Amnionflüssigkeit Rind Rind Schwein

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Kontrolle n = 20 Surfactant

n = 18

> 60% (h) 3

> 40% (h) 6 Dauer der

Sauerstofftherapie

Tabelle 3: Beatmungsdauer, Sauerstoffexposition und Komplikationen Surfactant-behandelter Frühgeborener und Kontrollpatienten, Ergeb- nisse der Göttinger Studie

Geburtsgewicht (g)

< 1000 g

Gestationsalter (Wo)

1180 ± 330 8 29,5 ± 2,0

1200 ± 288 5 29,9 ± 1,6

Beatmungsdauer, (Tage) 12 27*

Pneumothorax 0 7*

Hirnblutung Grad III

4 5

0 1

Persistierender Ductus arteriosus Retinopathia praematurorum Stadium III

11 6

2 3

Letalität 1 5

Signifikanzniveau: * p < 0,05; ** p < 0,001

36**

79**

Abbildung 2: Exemplarische Darstellung radiologischer Befundsänderungen nach Surfactant-Applikation, A) schweres RDS vor Sur- factant-Applikation, B) pulmonaler Befund 4 Stunden nach Therapiebeginn, C) Thoraxaufnahme 24 Stunden nach Surfactant-Gabe

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hydrophobe niedermolekulare Apo- proteine (3 bis 14 K Dalton). Curo- surf wurde im Karolinska-Institut, Stockholm, hergestellt.

Surfactant^-Applikation Curosurf wurde einmalig in einer Gesamtdosis von 2,5 ml/kg (ent- sprechend = 80 mg/ml) über den lie- genden Tubus seitengetrennt in bei- de Hauptbronchien mit einer Ma- gensonde (Ch3) instilliert. Im fol- genden wurden die Patienten mit inspiratorischen Sauerstoffkonzentra- tionen und Inspirationsdrucken beatmet, bei denen die Blutgasanaly- sen im Normbereich lagen. Einzel- heiten zur Surfactant-Behandlung und kontinuierlichen Überwachung der Patienten siehe in Lit. 9.

Ergebnisse der

Surfactant-Substitution Mit Surfactant behandelte Früh- geborene und Kontrollpatienten waren in allen wesentlichen Charkteri- stika nahezu identisch. Wie in Ab- bildung 1 dargestellt, konnte der Fi02 unmittelbar nach Surfactant- Applikation drastisch gesenkt werden; diese Phase ging mit einer deutlichen Verbesserung des Gasaus- tausches einher, der Pa0 2/Fi02

-Quotient (Pa0 2 : pressure of arterial oxygen = arterieller Sauerstoffpar- tialdruck) stieg innerhalb von Minu- ten auf das Dreifache an. Der Effekt der einmaligen Surfactant-Substitu- tion war im Vergleich der Patienten- gruppen noch nach zwei Tagen nachweisbar.

Mit Surfactant behandelte Kin- der wurden mit niedrigeren Drucken beatmet. Die Dauer der Beatmung (IPPV: intermittent positive pressure ventilation = intermittierende Positivdruckbeatmung) und der Sau- erstofftherapie war in der Behand- lungsgruppe signifikant kürzer (Ta- belle 3). Keines der Frühgeborenen, das eine einmalige Surfactant-Sub- stitution erhielt, entwickelte einen Pneumothorax; die Pneumothorax- inzidenz und Letalität waren in der Kontrollgruppe höher. Die übrigen

Komplikationen traten in beiden Gruppen gleich häufig auf. Bei kei- nem der Patienten entwickelte sich eine schwere bronchopulmonale Dysplasie. Akute Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.

Schlußfolgerungen

Die wesentlichen Ergebnisse unserer Untersuchung sind

0 eine signifikante nachhaltige Verbesserung der Oxigenierung und

Dt. Ärztebl. 85, Heft 48, 1. Dezember 1988 (53) A-3433

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des Gasaustausches unmittelbar nach Surfactant-Applikation;

O eine deutlich verkürzte Beat- mungsdauer sowie eine Verringe- rung der Sauerstoffexposition im Vergleich zu dem Kontroll-Kollek- tiv ;

• eine drastische Senkung der Pneumothoraxinzidenz und eine Abnahme der Letalität.

An der Wirksamkeit einer Sub- stitutionstherapie mit natürlichem Surfactant besteht kein Zweifel mehr, kurzzeitige Nebenwirkungen dieser Behandlung sind nicht be- kannt Ungewiß bleiben jedoch die potentiellen, sich spät manifestie- renden Nebenwirkungen, gerade bei humanem Surfactant (Amnionflüs- sigkeit). Die ideale, aus syntheti- schen Phospholipiden und gentech- nologisch hergestellten Apoprotei- nen bestehende Surfactant-Präpara- tion ist noch nicht in Sicht. Eine Sur- factant-Behandlung sollte daher auch in Zukunft nur unter strenger Indikationsstellung erfolgen; durch eine Optimierung des Behandlungs- konzepts (Dosierung, Zeitpunkt der ersten Behandlung, Dosisintervalle)

ist eine weitere Reduktion der RDS- assoziierten Komplikationen und der Letalität zu erwarten.

Literatur

1. Collaborative European Multicenter Study Group: An international randomized clinical trial of surfactant replacement therapy in severe neonatal respiratory distresss syn- drome (im Druck) Pediatrics 1988 2. Enhorning, G.; Shennan, A.; Possmayer,

F.; Dunn, M.; Chen, CP.; Milligan, J.: Pre- vention of neonatal respiratory distress syndrome by tracheal instillation of surfactant:

A randomized clinical trial. Pediatrics 76 (1985) 145-153

3. Fujiwara, T.; Maeta, H.; Chida, S.; Mori- ta, T.; Watabe, Y.; Abe, T.: Artificial surfactant therapy in hyaline-membrane di- sease. Lancet I (1980) 55-59

4. Gitlin, J. D.; Soll, R. F.; Parad, R. B.;

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Pediatrics 79 (1987) 31-37

5. Hallmann, M.; Merrit, T. A.; Jarvenpaa, A. L.; Boynton, B.; Mannio, F.; Gluck, L.; Moore, T.; Edwards, D.: Exogenous human surfactant for treatment of severe respiratory distress syndrome: A randomi- zed prospective clinical trial. J. Pediatr. 106 (1985) 963-969

6. Kwong, M. S.; Egan, E. A.; Notter, R. H.; Shapiro, D. L.: Doubleblind clinical trial of calf lung surfactant extracts for the prevention of hyaline membrane disease in

extremeley premature infants. Pediatrics 76 (1985) 585-592

7. Merrit, T. A.; Hallmann, M.; Bloom, B. T.; Berry, C.; Benirschke, K.; Sahn, D.;

Key, T.; Edwards, D.; Jarvenpaa, A. L.;

Pohjavuori, M.; Kankaanpaa, K.; Kunnas, M.; Paatero, H.; Rapola, J.; Jaaskelainen, J.: Prophylactic treatment of very prematu- re infants with human surfactant. New Engl. J. Med. 13 (1986) 785-790.

8. Raju, T. N. K.; Bhat, R.; McCulloch, K. M.; Maeta, H.; Vidyasagar, D.; Sobel, D.; Anderson, M.; Levy, P. S.; Fumer, S.:

Doubleblind controlled trial of single-dose treatment with bovine surfactant in severe hyaline membrane disease. Lancet I (1987) 651-655

9. Speer, Ch. P.; Harms, K.; Müller, U.;

Schröter, W. und Curstedt, T.; Robertson, B.: Behandlung des schweren Atemnotsyn- droms Frühgeborener mit natürlichem Sur- factant. Monatsschr. Kinderheildkd. 136 (1988) 65-70

10. Ten Centre Study Group: Ten centre trial of artificial surfactant (artificial lung expan- ding compound) in very premature babies (Br. Med. J. 294 (1987) 991-996

Anschrift für die Verfasser:

Professor Dr. med.

Christian P. Speer Universitäts-Kinderklinik Humboldtallee 38

3400 Göttingen

Piezo-keramische Lithotripsie

der Gallenblase

Wirksamkeit, Sicherheit und Nebenwirkungen eines piezo-kera- mischen Systems zur extrakorpora- len Stoßwellen-Lithotripsie von Gal- lenblasensteinen wurden bei den ersten 38 behandelten Patienten beobachtet Eine Zerkleinerung der Gal- lensteine gelang bei 34 Patienten; 25 Patienten benötigten mehr als eine Behandlungssitzung — bis zu fünf.

Extrakorporale Stoßwellen-Li- thotripsie, ohne begleitende Beruhi- gungsmaßnahmen, Analgetika oder Anästhesie, wurde von allen Patien- ten gut vertragen; kein Patient klag- te über Schmerzen oder Unannehm- lichkeiten während oder nach der Anwendung. Die Nebenwirkungen waren geringfügig: bei zwei Patien- ten trat vorübergehend eine mikro- skopisch erkennbare Hämaturie auf,

ein Patient hatte flüchtig anomale Leberfunktionstests, und bei vier Patienten traten kurzzeitig petechia- le Blutungen auf.

Die Autoren sind der Ansicht, daß die Lithotripsie mit diesem Sy- stem effektiv, sicher und gut verträg- lich ist. Jhn

Hood, K. A. et al.: Piezo-Ceramic Lithot- ripsy of Gallbladder Stones: Initial Expe- rience in 38 Patients, Lancet I (1988), 1322-1324.

Dr. R. Hermon Dowling, Gastroenterolo- gy Unit, Guy's Hospital London SE1 9RT, England.

Spätbehandlung von Lyme-Borreliose

23 Patienten mit klinisch aktiver Lyme-Erkrankung, die im Mittel 28,8 Monate bestand, wurden nach dem Randomverfahren einer intra- venösen Behandlung mit Penicillin oder Ceftriaxon zugeordnet. Fünf der zehn mit Penicillin behandelten

FÜR SIE REFERIERT

Patienten wurden als Therapie-Ver- sager eingestuft; von den 13 Patien- ten, die Ceftriaxon erhielten, zeigte nur ein Patient keine Reaktion.

Weitere 31 Patienten wurden später mit 3 g/Tag Ceftriaxon (n = 17) oder 2 g/Tag (n = 14) be- handelt; die Erfolgsraten in beiden Gruppen waren denen der nach dem Randomverfahren ausgewählten Ceftriaxon-Kohorte vergleichbar.

Patienten, die nicht auf Ceftria- xon ansprachen, hatten — so die Au- toren — wahrscheinlich eine Kortiko- steroid-Therapie erhalten. Jhn

Dattwyler, R. J. et al.: Treatment of Late Lyme Borreliosos — Randomised Compa- rison of Ceftriaxone and Penicillin, Lancet 1 (1988), 1191-1194.

Dr. Raymond J. Dattwyler, Division of Clinical Immunology. HSC T16-040, SU- NY, Stony Brook, NY 11794-8161, USA.

A-3434 (54) Dt. Ärztebl. 85, Heft 48, 1. Dezember 1988