zur
zur des
Abschlussarbeit
Postgradealstodium Toxikologie der Universität Leipzig
Dr.
A: Einleitung l B: Skelettstrukturen und Pharmakophore von Phenylalkylaminen 3 C: Betäubungsmittelgesetz (BtMG) und Grundstoffüberwachungsgesetz (GÜG) 12 D: Darstellung von Phenylalkylaminen 14 I. Darstellung aus Phenylalkylhalogeniden 14 1. Darstellung aus Benzylhalogeniden 14
A. Vorläufersubstanzen 15
2. Darstellung aus Phenylethyl- und Phenylisopropylhalogeniden 15
B. Vorläufersubstanzen 18
II. Darstellung aus Olefinen 19
1. Darstellung aus Styrolen 19
2. Darstellung aus Allylbenzolen 20
3. Darstellung aus Isonitrosoverbindungen 20
4. Darstellung aus Nitropropenen 21
A. Vorläufersubstanzen 22
III. Darstellung aus Phenylpropionamiden 25
1. Darstellung aus Säureami den (Hofmann-Abbau) 25
A. Vorläufersubstanzen 25
IV. Darstellung aus Nitrostyrolen und Nitropropenen 29
1. Darstellung aus Aldehyden (Knoevenagel-Kondensation) 29
2. Darstellung aus Aldehyden mit Rhodamin 30
A. Vorläufersubstanzen 30
V. Darstellung aus Ketonen 34
1. Darstellung aus Phenylaceton 34
2. Darstellung aus Ketoximen 35
3. Darstellung aus Aminen 36
4. Darstellung aus Piperonylaceton 36
A. Vorläufersubstanzen 37
VI. Darstellung aus Ephedrin oder Pseudoephedrin 40
1. Indirekte Reduktion 41
2. Direkte Reduktion 42
A. Vorläufersubstanzen 42
VII. Darstellung aus Mandelsäurenitrilen 45
1. Katalytische Reduktion von Mandelsäurenitrilen 45
2. Katalytische Reduktion von ungesättigte Stickstoffverbindungen 45
A. Vorläufersubstanzen 46
E. Derivatisierung von Phenylalkylaminen 47 F. Vorschläge zur Erweiterung des Grundstoffüberwachungsgesetzes 50
G. Zusammenfassung 52
F. Literaturverzeichnis 53
A.Einleitung
Der Gebrauch psychoaktiver Substanzen durch den Menschen läßt sich anhand archäologischer Funde bis in das Neolithikum (Jungsteinzeit) nachweisen. Bereits in prähistorischer Zeit war der Konsum derartiger Substanzen in allen Teilen der Welt verbreitet; in Abhängigkeit von den klimatischen Verhältnissen wurden jedoch unterschiedliche Stoffe bevorzugt (Schmidbauer 2001).
Der Konsum dieser Substanzen war ursprünglich kulturell, spirituell, religiös oder medizinisch motiviert und dadurch in der Regel einer Kontrolle unterworfen, welche die Häufigkeit der Aufnahme dieser Substanzen limitierte (Rudgley 1999).
In modernen Gesellschaftssystemen sind derartige Kontrollmechanismen nur noch rudimentär vorhanden, sodaß mit Beginn der Industrialisierung die exzessive Verwendung psychoaktiver Stoffe in Teilen der Bevölkerung stark angestiegen ist.
Der Leipziger Toxikologe Louis Lewin war einer der ersten Forscher, der auf das suchterzeugende Potential und die individuellen und gesellschaftlichen Gefahren psychoaktiver Stoffe aufmerksam machte (Lewin 2000).
Von der Weltgesundheitsorganisation WHO wurden inzwischen 7 Stoffgruppen mit suchterzeugendem Potential identifiziert (Reichel 1997).
Stoff- Morphine Alkohol Cocain Amphet- Halluzino- amine gene
Kathinon Cannabis
Wichtige Heroin Ethanol Koks Amphetamin LLSD Cathinon Haschisch
Vertreter DHC Crack (MDMA Psilocybin
Methadon (Ecstasy) QVIescalin
r
Tabelle 1:
Zum überwiegenden Teil handelt es sich bei diesen Stoffgruppen um Pflanzenbestandteile oder daraus gewonnene Produkte und Derivate. Von ihrer chemischen Struktur gehören das Amphetamin, das Mescalin und das Cathinon zur Stoffklasse der Phenylalkylamine. Deren Hauptvertreter sind Phenylethylamine und Phenylisopropylamine.
Phenethylamin ist die Stammverbindung einer Vielzahl nichtheterocyclischer Alkaloide, die in der Natur weit verbreitet sind, und die eine zum Teil enorme physiologische Bedeutung haben (Seeger 1993). Bekannte Vertreter sind (Manske et al. 1953):
Phenethylamin Adrenalin Ephedrin
CH2CI
Cathinon
Tyrannin
Chloramphenicol
Tabelle 2:
Phenylethylamin ist außerdem Teilstruktur zahlreicher natürlicher Tetrahydroisochinolin- Alkaloide, allen voran den Opiumalkaloiden (Breitmaier 1997).
Viele der in der Natur vorkommenden Alkaloide lassen sich heutzutage totalsynthetisch darstellen. Von G.Henderson wurde daher 1983 der Begriff Designer- Drogen geprägt (Hermle et al. 2000). Zu den Designer-Drogen zählt eine chemisch heterogene Gruppe psychoaktiver Substanzen. Dazu gehören vor allem Phenylalkylamine, sowie die Tryptamine, Phencyclidine, Fentanyle und Prodine, deren ursprüngliche Molekülstruktur verändert wurde, um andere oder bessere Wirkungseigenschaften zu erzielen und um einer strafrechtlichen Verfolgung durch Umgehung des Betäubungsmittelgesetzes zu entgehen (Kovar et al.1990).
Die meisten Stammverbindungen der heute bekannten Designer-Drogen wurden ursprünglich als Arzneimittel hergestellt, deren psychoaktive und stimulierende Wirkungen mehr oder weniger rasch erkannt wurden (Parnefjord 2001). Medizinische Verwendung fanden Phenylalkylamine als Arzneimittel zur Behandlung von Schnupfen, als Bronchodilatoren gegen Asthma, als Aufputschmittel gegen Müdigkeit, als schlafhemmende Substanz, als indirekte Sympathomimetika, als Appetitzügler zur Behandlung von Adipositas, gegen Depressionen und als Analeptikum. Gegenwärtig bestehen keine medizinischen Indikationen mehr.
CH2O
Im Lagebericht des Bundeskriminalamts BKA für das Jahr 2000 wurden für insgesamt 935.196 beschlagnahmte Tabletten und Kapseln die Wirkstoffe mitgeteilt (www.bka.de).
Danach enthielten 92.7% der Präparate einen psychotropen Wirkstoff (Monopräparat), während bei 7.3% zwei oder drei Wirkstoffe festgestellt wurden. Von den 852.736 Monopräparaten enthielten 98.4% 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA), 1.2%
Amphetamin und die verbleibenden 0.4 % Methamphetamin, 3,4-Methylendioxy-N- ethylamphetamin (MDE), 4-Brom-2,5-dimethoxyamphetarnin (DOB), 4-Propylthio-2,5- dimethoxyphenethylamin (2CT-7) und 3,4-Methylendioxyamphetamin (MDA). Von den gemeldeten Kombinationspräparaten handelte es sich um Mischungen von MDMA/MDE, MDMA/MDMA/Methamphetamin, MDMA/Amphetamin, MDMA// MDA/Amphetamin.
Ziel dieser Arbeit ist es zu untersuchen, aus welchen Edukten Phenylalkylamine synthetisiert werden und um welche Vorläufersubstanzen das Grundstoff- überwachungsgesetz (GÜG) ergänzt werden sollte. Bei den Darstellungsmöglichkeiten soll vor allem die wissenschaftliche Literatur, aber es sollen auch die im Internet kursierenden Rezepte einbezogen werden.
Das Internet stellt mittlerweile die ergiebigste Quelle dar, um schnelle Informationen über psychoaktive Stoffe und deren Herstellung zu erhalten. Durch Eingabe des Trivial- oder des internationalen Freinamens (International Nonproprietary Name, INN) von Drogen, werden von Suchmaschinen in Sekundenschnelle Web-Adressen herausgefiltert, die neben allgemeinen Informationen auch Angaben über Herstellungsmöglichkeiten dieser Substanzen enthalten.
Da Web-Adressen und Inhalte von Webseiten, im Gegensatz zu Publikationen in wissenschaftlichen Journalen, einer kontinuierlichen Änderung und Überarbeitung unter- liegen, ist die Aktualität Web-Adressen und deren Inhalt von begrenzter Dauer.
Außerdem ist es für den Nutzer oftmals schwierig, die Kompetenz und die Seriosität des Verfassers zu beurteilen. Aus diesem Grund wird bei Literaturangaben in dieser Arbeit, wo immer es möglich ist, die Orginalliteratur zitiert.
Dessen ungeachtet ist das Internet sehr geeignet, um einen ersten Überblick über Synthesewege zur Darstellung von Phenylalkylaminen zu erhalten, zumal bei professionell gestalteten Webauftritten oftmals Hinweise auf die wissenschaftliche Orginalliteratur gegeben werden.
Einige der am häufigsten aufgerufenen Web-Adressen, die Informationen zur Synthese von Phenylalkylaminen liefern, sind im Literaturverzeichnis erwähnt.
-4-
B: Skelettstrukturen und Pharmakophore von Phenylalkylaminen
Phenylalkylamine lassen sich nach verschiedenen Kriterien klassifizieren und in Untergruppen einteilen. Grandlage hierbei stellen gemeinsame Strukturmerkmale (Skelettstrukturen) dar, die jeweils die Leitstruktur für eine Reihe von Derivaten bilden.
Diese Skelettstrukturen können als eigene Stoffklassen aufgefaßt werden.
Die Bezeichnung ß-Phenylalkylamin (nachfolgend meist als Phenylalkylamin oder Phenalkylamin bezeichnet) stellt den am weitesten gefaßten Oberbegriff für eine Substanzklasse dar, deren Verbindungen eine Phenyl- und eine Aminogruppe tragen, die durch eine Ethylenbrücke voneinander getrennt sind. Ist der Phenylring oder die Seitenkette substituiert, so spricht man von Phenyl- oder Seitenketten-substituierten Phenylalkylaminen.
Eine differenziertere Betrachtungsweise besteht in der Unterscheidung zwischen Phenylethylaminen (Phenethylaminen) und Amphetaminen. Amphetamine sind ß- Phenylethylamine, die am a-C-Atom eine Methylgruppe tragen. Die Amphetamine können in weitere Untergruppen unterteilt werden, je nachdem ob die Aminogruppe als freie Base bzw. Salz vorliegt oder substituiert ist (Breitmaier 1997).
Phenethyl- amin
MeO' "f" "OMe OMe 3,4,5-Trimethoxy-
Mescalin
4-Brom-2,5-dimethoxy-
BDMPEA
Tabelle 3/1
OMe
MeO
Leitstruktur
OMe OMe
Amphetamin p-Methoxy- 2,5-Dimethoxy- 4-Brom-2,5- 3,4,5-Trimethoxy-
PMA DMA dimethoxy- TMA
DOB OMe
MeO' ^ MeO CH
CH2CH3
2,5-Dimethoxy- 4-Ethyl-2,5-di- 3,4-Methylen- 5-Methoxy-3,4- 4-methyl- methoxy- dioxy- methylendioxy-
DOM DOET MDA MMDA
C2H5\
N-Alkyl- amphetamin
N-Methyl- MA
3,4-Methylendioxy- N-methyl-
MDMA
3,4-Methylendioxy- N-ethyl-
MDE
OMe OMe
MeO MeO MeO OMe
OMe
Tabelle 3/2
Eine andere Einteilung basiert auf der psychoaktiven Wirkung der jeweiligen Verbindungen. Hier unterscheidet man zwischen vorwiegend halluzinogenen, entaktogenen (emphatogenen) und stimulierenden Wirkungseigenschaften. Teilweise überschneiden sich die Wirkungseigenschaften mit der chemischen Struktur (Kovar et al.1990); so wirken Meskalinderivate hauptsächlich als Halluzinogene, Amphetamine als Stimulantien und Ecstasyderivate (ß-Phenylisopropylamine, die am aromatischen Ring eine Methylendioxogruppe tragen) als Entaktogene.
Es ist daher sinnvoll, die Phenethylamine in die folgenden Stoffklassen oder Typen einzuteilen:
ß-Phenethylamine
Amphetamin-Typ N K
Mescalin-Typ
N K
OMe
Ecstasy-Typ
NH,
Tabelle 4
Durch Austausch oder Wechsel der Position eines oder mehrer Substituenten am Ring oder in der Seitenkette lassen sich die Leitstrukturen modifizieren und auf einfache Weise Substanzbibliotheken erstellen. Ziel dieser Modifizierung ist es, Substanzen mit einem veränderten oder besseren Wirkungsspektrum zu erzeugen. Außerdem unterliegen diese Substanzen häufig noch nicht dem Betäubungsmittelgesetz .
MeO
OMe
Zur Zeit sind mehrere hundert psychoaktive Phenylalkylamine bekannt und mögliche Darstellungswege beschrieben. Eine aktuelle Übersicht hierzu findet sich in Pikhai von A.Schulgin (Shulgin 2000). Zunächst soll untersucht werden, welche prinzipiellen Möglichkeiten zur Modifizierung des Phenylalkylamin-Grundgerüstes unter Beibehaltung einer psychoaktiven Wirkung bestehen.
Die Variationsmöglichkeiten am aromatischen Ring sind sowohl was die Ringposition, als auch die Zahl und Natur der Substituenten betrifft, am zahlreichsten.
In den meisten Derivaten ist der aromatische Ring doppelt oder dreifach substituiert, wobei es sich um identische oder verschiedene Substituenten handeln kann. Gelegentlich findet man auch bicyclische Ringsysteme oder überbrückte Ringe, die ganz oder teilweise hydriert sind. Phenylalkylamine mit nur einem sowie 4 oder 5 Substituenten sind weniger häufig anzutreffen.
Underivatisiertes Phenylethylamin ist inaktiv und zeigt selbst bei l Gramm pro Person keine Wirkung.
Tabelle 5 zeigt eine Zusammenstellung der gegenwärtig bekannten Phenylsubstituenten.
R =
-CH3 -N02
-CH2CH3 -Br, -Cl, -F, -l -CH2CH2CH3 -SeCH3
-CH2CH2CH2CH3 -S-CH3 -CH2CH2CH2CH2CH3 -S-CH2CH3
-CH(CH3)2 -S-CH2CH2CH3 -CH2CH2-F -S-CH(CH3)2
-O-CH3 -S-C(CH3)3
-0-CH2CH3 -S-CH(CH3)CHCH3
-O-CH2CH2CH2CH3 -S-CH2CH2-F -0-CH2CH=CH2 -S-CH2CH2-0-CH3
Tabelle 5/1
Dazu wird das ß-Phenylalkylamin formal in 3 Teile geteilt:
-8-
-O-CH(CH3)2 -O-CH2-
C(CH3)=CH2
ChL
^\ CH
Tabelle 5/2
Von entscheidender Bedeutung für die psychoaktive Wirkung ist neben der Natur des Substituenten seine Stellung am aromatischen Ring.
Untersuchungen der Struktur-Wirkungseigenschaften haben ergeben, daß es für eine hohe Wirksamkeit der Verbindungen günstig ist, wenn sich in meta-Position ein großvolumiger Substituent mit geringer Hydrophobizität und in para-Stellung ein Substituent mit moderatem Volumen und Hydrophobizität befindet. Diese meta-para- Interaktionen führen einerseits zu einer guten Membranpermeabilität und andererseits zu einer optimalen Wechselwirkung mit den beteiligten Rezeptoren. Die Lipidlöslichkeit psychoaktiver Phenylalkylamine liegt bei einem optimalen LogP Wert (Oktanol-Wasser) von ungefähr 3 (Cläre 1990; Aldous et al. 1974; Shulgin et al. 1969; Johnson et al. 1991).
Weniger zahlreich sind die Modifikationsmöglichkeiten an der Ethylenbrücke zwischen dem Aromaten und der Aminogmppe. Grundvoraussetzung für eine halluzinogene Wirkung von Phenalkylaminen ist es, daß das aromatische Ringsystem durch 2 sp3- hybridisierte Kohlenstoffatome von der Aminogruppe getrennt ist.
Dieses Charakteristikum findet sich auch bei anderen Halluzinogenen wie Tryptaminen, Ergolinen, ß-Carbolinen und Ibogain.
-O-CH
Die Einführung einer cc-Methylgruppe führt im allgemeinen zu einer Steigerung der physiologischen Aktivität, während eine Kettenverlängerung auf 4 Kohlenstoffatome zu einem Verlust der halluzinogenen Wirkung führt. Die Wirkungssteigerung bei Phenylisopropylaminen ist in erster Linie auf einen verzögerten Metabolismus zurückzuführen, da diese Verbindungen schlechte Substrate für die Monoaminooxidase darstellen, einem Enzym, welches für die Desaminierung a-unsubstituierter Phenylethylamine verantwortlich ist (Kovar et al.1990). Die folgende Tabelle zeigt die wichtigsten Substituenten der Ethylenbrücke.
NR'R'
NR'R'
NR'R'
NR'R'
D D
Tabelle 6
Der Austausch eines einzelnen H-Atoms der Ethylengruppe durch einen Substituenten führt zu chiralen Verbindungen. Durch die gängigen Darstellungswege erhält man zunächst die Racemate, die durch ein optisches Hilfsreagenz oder durch chirale Chromatographie in die optischen Antipoden gespalten werden können (Nichols et al.
1973). Im illegalen Handel sind jedoch nahezu ausschließlich die Racemate. Chirale Verbindungen haben jedoch in biologischen Systemen in der Regel unterschiedliche pharmakologische und toxikologische Eigenschaften.
H3C
CH2CH3
NR'R'
NR'R' CH2CH3
NR'R' NR'R'
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So stellen bei Methoxyamphetaminen die R-Enantiomeren die biologisch aktiven Stereoisomeren dar, während bei Methylendioxoamphetaminen, die als indirekte Serotoninagonisten wirken, das jeweilige S-Enantiomer wirksam ist.
Eine weitere Möglichkeit, Phenylalkyamine zu modifizieren, besteht in der Substitution der primären Aminogruppe zu einem sekundären oder tertiären Amin. Die N-Alkylierung stellt dabei die wichtigste Derivatisierungsreaktion dar. So ist Methamphetamin im Vergleich zu Amphetamin stärker stimulierend. Von Konsumenten wird die psychoaktive Wirkung von Methamphetamin häufig als angenehmer empfunden.
Untersuchungen an ausgewählten Substanzen mit halluzinogener Wirkung ergaben jedoch, daß die N-Methylierung von Phenylethyl- und Phenylisopropylaminen zu einer Abschwächung der halluzinogenen Wirkung führen. Dieser Effekt ist umso ausgeprägter, je größer die Alkylgruppe ist. Bei einigen Substanzen wird durch die N-Alkylierung eine sedative Wirkung beobachtet.
Tabelle 7/1
CH2CH=CH2
CH(CH33/2) OH
R R
Tabelle 7/2
In Tabelle 7 sind die am häufigsten verwendeten Substituenten der Aminogruppe dargestellt.
Die obigen Ausführungen zu den Substitutionsmöglichkeiten am aromatischen Ring, an der Ethylengruppe und am Stickstoff zeigen, daß es theoretisch möglich ist, einige Tausend Phenylalkylaminderivate herzustellen. Durch neue Synthesen und bislang noch nicht benutzte Bioisostere als Substituenten läßt sich die Zahl der durch kombinatorische Synthese darstellbarer Phenylalkylamine in Zukunft möglicherweise um eine weitere Größenordnung steigern.
Tatsächlich hergestellt und im illegalen Handel vertrieben werden jedoch nur wenige Substanzen. Zu ihrer Darstellung gibt es eine Reihe gängiger Synthesen, die im Internet abgefragt oder in der Spezialliteratur nachgeschlagen werden können.
Um die illegale Herstellung zu verhindern oder zumindest zu erschweren, unterliegen einige üblicherweise zur Darstellung von Phenylalkylaminen und anderen Rauschdrogen verwendete Ausgangschemikalien dem Grundstoffüberwachungsgesetz (GÜG).
OMe
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C: Grundstoffüberwachungsgesetz (GÜG) und Betäubungsmittelgesetz (BtMG)
Der Verkehr mit Betäubungsmitteln (Narcotics und Psychotropics) und Grundstoffen ist im Betäubungsmittelgesetz (BtMG) und dem Grundstoffüberwachungsgesetz (GÜG) in der jeweils gültigen Fassung geregelt (www.bfarm.de , www.chemistryworld.de).
Bei den sogenannten Grundstoffen handelt es sich um 23 international gelistete chemische Substanzen, die im allgemeinen zu legalen Zwecken verwendet und auf legalem Weg vertrieben werden.
Sie werden aber auch als Ausgangsstoffe für die illegale Drogenherstellung benötigt und zu diesem Zweck aus dem legalen Handel abgezweigt.
Zweck des GÜG ist es daher:
1) die Abzweigung von Grundstoffen für die illegale Herstellung von Betäubungsmitteln zu verhindern und
2) Verstöße gegen die Vorschriften dieses Gesetzes als Straftaten oder Ordnungswidrig keiten zu verfolgen
Die Grundstoffe werden in 3 Kategorien eingeteilt:
Zur Kategorie l gehören: Ephedrin, Ergometrin, Ergotamin, Lysergsäure, Phenylaceton, Pseudoephedrin, N-Acetylanthranilsäure, 3.4-Methylendioxyphenylpropan-2-on, Iso- safrol (eis + trans), Piperonal und Safrol.
Kategorie 2 umfaßt: Essigsäureanhydrid, Anthranilsäure, Phenylessigsäure und Piperidin.
In Kategorie 3 befinden sich: Aceton, Diethylether, Methylethylketon, Toluol, Kaliumpermanganat, Schwefelsäure und Salzsäure.
Personen, welche die in Kategorie l genannten Grundstoffe herstellen, erwerben, umsetzen, an Dritte abgeben, veräußern oder sonst in den Verkehr bringen wollen, bedürfen einer Erlaubnis der Bundesopiumstelle, einer Abteilung des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfrAM).
Wer die in Kategorie 2 befindlichen Grundstoffe in den Verkehr bringen will, muß dem BfrAM die Anschriften der Räumlichkeiten, in denen er diese Grundstoffe herstellt oder von denen er aus Handel treibt anzeigen. Außerdem müssen Aufzeichnungen über die verbrauchten oder gehandelten Mengen sowie über deren Einsatzzweck geführt werden.
Das Betäubungsmittelgesetz (BtMG) stellt einen weiteren Baustein zur Eindämmung der illegalen Herstellung und den Handel mit psychotropen Stoffen dar. In den Anhängen I, II und III sind diejenigen Stoffe namentlich genannt, für die das BtMG Gültigkeit hat. Es handelt sich dabei im wesentlichen um Stoffe, die nach wissenschaftlicher Erkenntnis eine Abhängigkeit des Konsumenten dieser Stoffe erzeugen.
Die Untergliederung in die Anhänge I bis III ist für einen eingeschränkten und kontrollierten Zugang für wissenschaftliche oder medizinische Zwecke erfolgt.
Stoffe im Anhang I sind nicht verschreibungs- und verkehrsfähig Anhang II nicht verschreibungsfähig Anhang III
verschreibungs- und verkehrsfähig
Wer Betäubungsmittel anbauen, herstellen, mit ihnen Handel treiben, sie, ohne mit ihnen Handel zu treiben, einführen, ausführen, abgeben, veräußern, sonst in den Verkehr bringen oder erwerben will, bedarf einer Erlaubnis des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte.
Diese Erlaubnis wird für die im Anhang I bezeichneten Betäubungsmittel nur in Ausnahmefällen erteilt.
Ausnahmen von dieser Erlaubnispflicht bestehen für die in der Anlage II und III genannten Stoffe für das Apothekerwesen sowie für die in Anlage III genannten Stoffe aufgrund einer ärztlichen Handlung oder Verschreibung.
Keiner Erlaubnis bedürfen ebenfalls Bundes- und Landesbehörden für den Bereich ihrer dienstlichen Tätigkeit sowie die von ihnen mit der Untersuchung von Betäubungsmitteln beauftragten Behörden.
Verstöße gegen das BtMG werden als Ordnungswidrigkeiten oder Straftaten geahndet.
Anhand der zahlreichen Änderungen des BtMG seit der Neufassung vom I.März 1994 ist ersichtlich, daß die in der Anlage I bis III genannten Stoffe einem dynamischen Prozeß unterliegen, der den jeweiligen Gegebenheiten und dem Auftauchen neuer Suchtmittel ständig angepaßt werden muß.
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D. Darstellung von Phenylalkylaminen und Vorläufersubstaezen
Nach den Bestimmungen des BtMG ist ein Erwerb von Phenylalkylaminen auf dem legalen Markt nicht möglich. Phenylalkylamine werden daher in großem Umfang in Untergrundlaboratorien hergestellt.
Zur Darstellung dieser Verbindungen gibt es mehrere Standardverfahren, nach denen die Substanzen im Labor- oder Technikummaßstab hergestellt werden können. Häufig sind diese Methoden auch zur Darstellung entsprechender Derivate geeignet.
Da Phenylalkylamine bis Mitte des 20. Jahrhunderts als Therapeutika zugelassen waren, gibt es in der wissenschaftlichen Literatur eine Fülle von Synthesevorschriften, die heutzutage, gelegentlich mit geringen Abwandlungen, zur illegalen Herstellung genutzt werden.
Die Darstellung von psychoaktiven Phenylalkylaminen ist meist trivial - sofern die notwendigen Edukte verfügbar sind. Die üblicherweise verwendeten Edukte wurden jedoch von vielen Herstellern von Feinchemikalien vom Markt genommen oder unterliegen, falls sie gehandelt werden, dem GÜG.
Aus Sicht des illegalen Produzenten ist es daher zweckmäßig, die notwendigen Edukte aus problemlos erhältlichen Chemikalien herzustellen. Die Synthese der Endprodukte wird dadurch aber oft erschwert und erfordert meist gute Kenntnisse der präparativen und analytischen organischen Chemie.
Im folgenden werden daher zunächst die Methoden beschrieben, die es erlauben, die Endprodukte direkt oder über eine Zwischenstufe darzustellen. Daran anschließend werden Methoden zur Darstellung der Edukte aus Vorläufersubstanzen beschrieben.
Exemplarisch wird eine in der Literatur beschriebene Reaktion herausgegriffen. Häufig können zahlreiche Abkömmlinge auf demselben Weg synthetisiert werden.
I. Darstellung aus Benzyl- oder Phenylalkylhalogeniden I.Darstellung aus Benzylhalogeniden:
Zu den klassischen Methoden der Darstellung von Phenylethylaminen vom Mescalintyp werden Benzylhalogenide als Edukte verwendet (Kiefer 1972; Benington 1955). Diese werden mit NaCN (Natriumcyanid) zu Phenylacetonitrilen umgesetzt. Durch katalytische Reduktion oder Umsetzung mit komplexen Hydriden erhält man die Phenylethylamine.
MeO
NaCN
MeO
MeO
Die katalytische Reduktion wird durch Zugabe von Raney-Nickel und einer Lösung von Natriumborhydrid in 8 normaler Natronlauge zu einer methanolischen Phenylacetonitril- Lösung durchgeführt (Egli 1970).
Alternativ kann die Reaktion mit LiAlH4 bewerkstelligt werden (Nystrom 1955). LiAlH4 wird in Tetrahydrofuran vorgelegt und eine Lösung von Benzylhalogenid wird langsam zugetropft. Nach Aufarbeitung der Reaktionsmischung erhält man das Phenylethylamin.
Vorläufersubstanzen: Benzylhalogenide lassen sich nach folgenden Methoden darstellen.
a) substituierte Benzoesäuren werden zunächst verestert und anschließend zum Benzyl- alkohol reduziert. Dieser wird mit Thionylchlorid oder konz. Salzsäure in das Benzylhalogenid umgesetzt (Tsao 1951; Benington 1971)
COOH
C02C2H5
CH2OH
b) substituierte Toluole eignen sich ebenfalls zur Darstellung von Benzylhalo- geniden. In einer elektrophilen aromatischen Substitution wird z.B. meta-Methoxytoluol mit HC1 und Formaldehyd in das entsprechende Benzylhalogenid umgewandelt (Becker et al. 1996).
.CH, HCI
HCHO MeO
2.Darstellung aus Phenylethyl- und
Phenylisopropylhalogeniden a) Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen
Phenylethyl- und Phenylisopropylhalogenide lassen sich auch direkt mit Ammoniak oder
MeO CH2CI
Aminen umsetzen (Patrick et al. 1946; Papadaki-Valiraki 1973).
NH3 oderCH3NH2
= CI,Br
Um die Bildung von Alkoholen und Estern sowie Melirfachalkylierung zu vermeiden, ist es vorteilhaft, mit einer hochkonzentrierten Lösung des Aminierungs-Reagenz im Überschuß zu arbeiten und zu lange Reaktionszeiten zu vermeiden. Wässrige Lösungen von Ammoniak oder Methylamin führen im Vergleich zu Lösungen in Methanol oder Ethanol zu geringeren Ausbeuten. Außerdem ist die Bildung von Nebenprodukten in wässrigen Lösungen höher.
Die Reaktion wird im Druckautoklaven bei 125-160°C durchgeführt. Die Reaktionszeiten liegen bei 4 bis 9 Stunden.
Primäre Halogenide ergeben in der Regel bessere Ausbeuten als sekundäre Halogenide.
Außerdem kann drucklos gearbeitet werden.
Zur Darstellung von p-Fluorphenethylamin wird p-Fluorphenethylbromid 10 Tage bei Raumtemperatur mit Ammoniak in einem verschlossenen Reaktionsgefäß stehen gelassen. N-Methyl-p-fluorphenethylamin wird dargestellt indem man gasförmiges Methylamin in die Reaktionslösung des Bromids einleitet. Das verschlossene Reaktionsgefäß wird anschließend 24 Stunden im Wasserbad erhitzt.
b) Umsetzung mit Hexamethylentetramin
Die Transformation von Alkylhalogeniden in primäre Amine ist auch auf einfache Weise durch eine Substitutionsreaktion mit Hexamethylentetramin (C6H6N4) möglich.
Durch Hydrolyse mit Salzsäure entsteht das Amin und Ammoniumhalogenid. Am schnellsten verläuft die Reaktion mit Jodiden, während Chloride und Bromide längere Reaktionszeiten benötigen.
Die Reaktion läßt sich auch ohne Isolierung der Produkte in einem Ansatz durchführen.
Dazu wird Hexamethylentetramin in Alkohol gelöst und anschließend Natriumjodid und H (CH3)
X
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das Alkylhalogenid hinzugegeben. Die Lösung wird stehen gelassen, bis die Niederschlagsbildung komplett ist. Danach wird bis zur Sättigung Chlorwasserstoff eingeleitet. Der Niederschlag löst sich und Ammoniumhalogenid fällt aus. Nach Filtration wird das rohe Amin über Natriumhydroxid destillativ gereinigt. Das Phenylethylamin entsteht bei dieser Reaktion in einer Ausbeute von 54% (Galat et al.
1939).
c) Umsetzung mit Kaliumphthalimid
Primäre Amine lassen sich auch durch eine modifizierte Gabrielsynthese darstellen (Ing 1926). Dazu wird Phenethylbromid mit Kaliumphthalimid 2 bis 3 Stunden bei 180 - 200°C erhitzt. Zur Reinigung wird das Produkt anschließend mit Wasserdampf destilliert.
Das entstandene ß-Phthalimid wird unter Erwärmen in einer alkoholischen Lösung mit Hydrazinhydrat suspendiert. Es entsteht ein weißer, voluminöser Niederschlag, der mit überschüssiger Salzsäure in das Phenylethylamin und Phthalhydrazid gespalten wird.
d) Umsetzung mit Aziden
Eine Methode mit erheblichem Potential, die in der Literatur bisher wenig zur Produktion von Phenylalkylaminen beschrieben worden ist, ist die Darstellung aus Aziden (Boyer 1951).
LiAihL
Alkylazide werden meistens aus Alkylhalogeniden dargestellt. Lange Reaktionszeiten und niedrige Ausbeuten lassen sich durch Phasentransfer-Katalysatoren vermeiden (Smith et al. 1951). In der Literatur wurde eine Vielzahl von Methoden zur Reduktion von Aziden zu Aminen beschrieben (Varma 1998). In jüngerer Zeit wurden die Erdalkalimetalle Magnesium und Calcium für eine selektive und schnelle Reduktion von Alkyl- und Arylaziden mit großem Erfolg verwendet (Matai et al. 1986; Matai et al.1988).
Vorläufersubstanzen:
Phenylethyl- und Phenylisopropylhalogenide lassen sich auf folgenden Wegen darstellen:
Phenylethylhalogenide:
Fluorbenzol wird in p-Stellung bromiert und in einer Grignard-Reaktion mit Ethylenoxid alkyliert. Der daraus entstehende Alkohol wird anschließend mit Phosphortribromid (PBr3) in 80%iger Ausbeute zum p-Fluorphenylethylbromid umgesetzt (Suter et al.
1941).
B r, 0
Mg
Phenylisopropylhalogenide:
a) In einer Friedel-Crafts-Reaktion wird Benzol mit Allylchlorid und FeCl3 als Katalysator elektrophil substituiert. Das dabei freiwerdende HC1 addiert sich an das intermediär entstehende Allylbenzol nach der Markovnikov-Regel (Patrick et all946).
+ CH2=CH-CH2CI
FeClc
Aufgrund von Nebenreaktionen liegen die Ausbeuten meist nicht höher als 30%.
Anstelle von Benzol lassen sich für diese Reaktion auch Halogenbenzole einsetzen.
b) Bessere Ausbeuten und reinere Produkte erhält man durch direkte Umsetzung von Allylbenzol und Bromwasserstoffsäure (HBr).
+ HBr
Die üblicherweise im Handel erhältliche 48% wässrige HBr führt jedoch zu schlechten Ausbeuten. Höhere Ausbeuten lassen sich mit 70%iger HBr erzielen (Galat et al.1939).
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Noch besser ist es, eine Lösung von HBr in Eisessig zu verwenden (Ing et al. 1926).
Alternativ kann auch gasförmiger Bromwasserstoff in eine Lösung von Allylbenzol in Eisessig eingeleitet werden (Carter 1935; Riegel et al.1946).
Zur Darstellung von MDA wird anstelle von Allylbenzol Safrol verwendet. Als Zwischenprodukte entstehen Bromosafrole.
II. Darstellung aus Olefinen
Aromaten mit einer ungesättigten Seitenkette (substituierte Styrole, Propenylbenzole und Allylbenzole) eignen sich ebenfalls zur Darstellung von Phenalkylaminen. Jedoch sind nicht alle Olefine für einen bestimmten Reaktionstyp geeignet. In der Regel werden spezielle Anforderungen an die Lage der Doppelbindung im Molekül gestellt.
1. Darstellung aus Styrolen:
Styrole und a-Methylstyrole lassen sich durch eine Hydroborierung-Aminierungs- Reaktion in Phenylalkylamine vom Mescalin- und Amphetamin-Typ umsetzen (Redeuilh 1973). Als Hydroborierungs-Reagenz wird eine Lösung von Diboran (B2H6) in THF oder Diglyme verwendet. Das Diboran kann aber auch in situ aus NaBH4 und BF3 generiert werden. Die Aminierung erfolgt durch Hydroxylamin-O-sulfonsäure und Chloramin.
Zur Durchführung der Reaktion können 2 Routen beschrieben werden. Bei der Chloramin-Route wird das Organoboran nach Zugabe von NaOH mit einer frisch hergestellten Lösung von Chloramin versetzt und l Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Wird die Aminierung mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure durchgeführt, so wird das Reagenz direkt zur Reaktionsmischung gegeben und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
1.B2H6
2. H2N-O-SO3H
2.Darstellung aus Allylbenzolen
Diese Reaktion läßt sich nach 2 Varianten durchführen.
Variante 1:
Als Edukte werden Allylbenzol und Acetonitril verwendet. Mit Schwefelsäure als Katalysator entstehen zunächst die Acetamide, die durch saure Hydrolyse mit wässriger Salzsäure in die Amine gespalten werden (Ritter et al. 1948).
+ MeCN
Variante 2:
Anstelle von Acetonitril wird Natriumcyanid verwendet. Es wird zunächst eine Lösung von Natliumcyanid in Eisessig hergestellt. Dazu wird eine Lösung von Schwefelsäure in Eisessig gegeben und anschließend das Allylbenzol hinzugefügt. Nach ca. 30 min. ist die Reaktion beendet.
+ HCN
H2O/HCI
Das als Zwischenprodukt entstehende Formamid wird durch mehrstündiges Kochen mit 15%iger Salzsäure hydrolysiert.
3. Darstellung aus Pseudonitrosit-Verbindungen
Substituierte Propenylbenzole lassen sich in der Kälte unter Zugabe von Natriumnitrit und 20%iger Schwefelsäure durch einfaches Rühren in Pseudonitrosite umwandeln (Bruckner 1933). Die Pseudonitrosite reagieren mit Essigsäureanhydrid zu a-Acetoxy-ß- nitro-dihydro-propanbenzolen, die im allgemeinen nur schwer rein isoliert werden können.
Diese Zwischenprodukte lösen sich leicht in kalter alkoholischer Kalilauge; säuert man die Lösung an, so scheiden sich allmählich die Phenylnitropropen-Verbindungen aus.
H2S04
O
-21 -
+ NaNCX
OCOCH,
KOH
Der entstehende Niederschlag wird nach dem Waschen und Trocknen mit alkalischer Natronlauge versetzt. Als Produkt entstehen die Phenymitropropen-Verbindungen.
Zn/Hg
Nitropropene lassen sich mit LiAlH4 oder Zn/Hg zu den entsprechenden Alkylaminen reduzieren (Tomita et al. 1968).
Eine interessante Alternative stellt die elektrolytische Reduktion von NitroVerbindungen dar. Anoden- und Kathodenraum werden durch ein Diaphragma getrennt. Im Kathodenraum befindet sich das Nitropropylen, welches in Ethanol, Essigsäure und 12 n Schwefelsäure gelöst ist. Im Anodenraum befindet sich 12 n Schwefelsäure. Bei geeigneter Dimension der Zelle ist die Elektrolyse nach 20 Stunden beendet (Slota et al.
1933; Alles 1932).
4. Darstellung aus Nitropropen
Sehr einfach gelingt die Darstellung von Nitropropenen mit Hilfe von Tetranitromethan (Shulgin 1966). Zu einer Lösung von Propenylbenzol in trockenem Aceton und Pyridin wird unter heftigem Rühren Tetranitromethan hinzugegeben. Nach einigen Minuten wird die Reaktion mit wässriger Kalilauge abgebrochen und das entstandene Nitropropan extrahiert.
C(N02)4
Phenylpropene stellen aufgrund der Reaktivität ihrer Doppelbindung wichtige Zwischenverbindungen und Edukte zur Darstellung von Phenylalkylaminen dar. Je nach Lage der Doppelbindung werden 2 strukturisomere Verbindungen unterschieden:
3-Phenylpropen (Allylbenzol)
= C H — C K
1-Phenylpropen (Propenylbenzol)
Die Methoden zur Darstellung von Propenylbenzolen gibt es in großer Zahl. Einige wichtige Methoden werden nachfolgend beschrieben.
a) Phenolether (Quelet- Reaktion)
OMe
H3P04
HCI
p
H
MeO MeO
Methoxybenzol, Propionaldehyd, Phosphorsäure und konz. Salzsäure werden in ein Reaktionsgefäß gegeben, in welches über mehrere Stunden gasförmiges HCI eingeleitet wird. Das rohe Chlorpropan wird ohne Aufarbeitung mit Pyridin versetzt und 6 Std. am Rückfluß erhitzt (Quelet 1940).
Die Reaktion hat ein breites Anwendungsspektrum, die es ermöglicht, eine Vielzahl von Phenylalkenen darzustellen. Mit Acetaldehyd lassen sich nach dieser Methode Styrole darstellen.
b) Alkohole
Auch Alkohole lassen sich gut zur Darstellung von Olefinen verwenden (Bailey 1974;
Feugeas 1964).
Diese lassen sich durch eine Grignard-Reaktion darstellen.
ChL—CH=CH,
-23-
+ BrMg — ChLCH
,O
\ H
Durch Wasserabspaltung mit A12O3 entstehen die Propylene (Müller et al. 1957; Frisch 1959).
c) Zimtaldehyd
Ein interessantes Verfahren, um Allylbenzole darzustellen, ist die Umsetzung von Cinnamaldehyd (Zimtaldehyd) mit p-Toluolsulfonsäurehydrazid (NH2NHTS) (Kabalka 1981; Kabalka 1988; Hutchins 1975).
NH2NHTs
H "N
,NHTs
NaBH,
Ts(Tosylat) =
Das Tosylhydrazon wird anschließend mit NaBH4 zum Allylbenzol reduziert. d) Etherische Oele
Eine äußerst vielseitige Quelle für Propenylverbindungen stellen ätherische Oele dar (Shulgin 1967). Zur Zeit sind etwa 20 ätherische Oele pflanzlichen Ursprungs bekannt, aus denen sie durch Wasserdampfdestillation gewonnen werden können. Einige wichtige Vertreter sind mit ihren Trivialnamen in Tabelle 8 genannt.
2"-" '3
M
R =
arom Subsl
3 2 atische ^—\^
ituenten v //
5 -CH2CH— CH2 -CH=CHCH3
(i) 4-OCH3 Estragol Anethol (II) 2,4-(OCH3)2 Nothosmyrnol (III) 3,4-(OCH3)2 Methyleugenol Methylisoeugenol (IV) 3,4-OCH2O Safrol Isosafrol
(V) 3,4,5-(OCH3)3 Elemicin Isoeiemicin (VI) 3-OCH3-4,5-OCH2O Myristicin Isomyristicin (VII) 2,4,5-(OCH3)3 Asaron (VIII) 2-OCH3-3,4-OCH2O Croweacin
(IX) 2,3,4,5-(CH3)4
(X) 2,5-(OCH3)2-3,4-OCH2O Apiol Isoapiol (XI) 2,3-(OCH3)2-4,5-OCH2O Dillapiol Isodillapiol
Tabelle 8
Für die meisten der in Tabelle genannten Verbindungen existieren heutzutage auch totalsynthetische Darstellungsmöglichkeiten.
e) Isomerisierung von Olefinen
Allylbenzole lassen sich durch Erhitzen in ethanolischer Lösung über Kaliumhydroxid oder durch Überleiten in einer erhitzten Röhre in Propenylbenzole isomerisieren (Holmes et all950).
-25-
III. Darstellung aus Phenylpropionamiden:
1. Darstellung aus Säureamiden (Hofmann-Abbau)
Eine altbewährte Methode zur Darstellung von Aminen ist der Abbau von Säureamiden nach Hofmann. Zur Darstellung von Amphetaminen werden a-Methyl- propionsäureamide als Edukte verwendet. Primäre Amine lassen sich aus Phenylpropionamiden darstellen.
Dies ist zugleich die älteste der in der Literatur beschriebene Methode zur Darstellung von Amphetaminen. In den Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft aus dem Jahre 1887 wurde von L.Edelano vom Berliner Universitätslaboratorium die erfolgreiche Darstellung von Amphetamin publiziert (Edelano 1887).
Beim Hofmannschen Säureamidabbau erhält man durch Einwirkung von Hypohalogenit Amine, die formal eine C=O Gruppe weniger als die Ausgangssubstanz haben (Wallis et al. 1946). Aufgrund der leichteren Handhabung wird meistens Hypobromit verwendet, welches sich aus Brom und Natronlauge darstellen läßt.
Als Zwischenprodukt bildet sich ein Halogenamid, aus dem unter Halogen- wasserstoffabspaltung und Umlagerung ein Isocyanat entsteht, an das sofort Wasser angelagert wird. Es entsteht eine Carbaminsäure, die in Kohlendioxid und Amin zerfällt.
Zur Durchführung der Reaktion wird das Amid zu einer Lösung von Brom und Kaliumhydroxid gegeben und unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Amin mit Ether extrahiert.
Vorläufersubstanzen für Säureamide:
a) Phenylpropionsäuren
Substituierte a-Methyl-phenylpropionsäure wird zuerst in das Ammoniumsalz überführt.
Das Ammoniumsalz wird unter einem Stickstoffstrom 2 Std. bei 220° C erhitzt (Ide et al.
1949; Decker 1913).
OH NH3
Durch das Erhitzen im Ammoniakstrom wird das entstehende Reaktionswasser entzogen und das Gleichgewicht auf die Seite des Amids verschoben.
Alternativ kann die Darstellung der Säureamide aus Carbonsäurechloriden erfolgen. Die Carbonsäure wird mit einem geringen Überschuß Thionylchlorid versetzt und unter Rückfluß erhitzt (Govindachari 1953; Woodraff et al. 1938). Alternativ wird PC13 an Stelle von SOC12 eingesetzt (Key 1951).
Die Amide werden durch die Umsetzung des Säurehalogenids mit alkoholischer konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung erhalten.
b) Ketone, Acetylene, Olefine
Auch Ketone, Acetylene und Olefine lassen sich als Vorläufersubstanzen zur Darstellung von Säureamiden verwenden.
Das ursprünglich von Willgerodt und Kindler verwendete Verfahren zur Darstellung von ü)-Arylcarbonsäuren aus Ketonen läßt sich auch auf Aromaten mit ungesättigter Seitenkette übertragen.
Nach Carmack werden die Edukte mit Schwefel und Ammoniurnhydroxid und Pyridin als Base bei 160° C in die Säureamide umgewandelt (Carmak et al. 1946; DeTar 1946).
NH4OH + S
(C6H5N)160°C
O"
NH,
Ketone ergeben die höchsten Umsatzraten, während Acetylene und Olefine zu geringeren Ausbeuten führen.
OH SOCI2
-27-
Bei dem Verfahren nach Kindler mit Schwefel und Morpholin fallen zunächst Thioacetamide an, die anschließend zu Carbonsäuren verseift werden können. Aus den Carbonsäuren können wie unter a) beschrieben die Amide dargestellt werden.
Alkylarylketone die am Arylring eine Amino- oder Hydroxylgruppe tragen sowie halogenierte Aryle lassen sich ebenso in Carbonsäuren umwandeln (Schwenk 1946).
c) aus Benzoylchlorid und Diazomethan Phenalkylamine vom Mescalin-Typ lassen Diazomethan nach Arndt-Eistert herstellen.
sich auch aus Benzoylchlorid und
3,4,5- Trimethoxy-benzoylchlorid und Diazomethan ergeben zunächst das Diazoketon.
Dieses wird mit Ammoniak und Silbernitrit in das 3,4,5-Trimethoxy- phenylessigsäureamid umgelagert. Es liefert bei der Reaktion mit LiAlH4 in 40%iger Ausbeute Mescalin (Banholzer 1952).
+ CH2N2
-HCI
LiAIH
Wird das Diazoketon mit Methylamin bzw. Dimethylamin und Silbernitrit im Bombenrohr erhitzt, erhält man das ebenfalls natürlich vorkommende N-Methylmescalin bzw. N,N-Dimethylmescalin (Trichocerein).
Vorläufersubstanzen:
Die für den Hofmann-Abbau zur Darstellung von Phenalkylaminen erforderlichen Carbonsäuren können häufig nicht kommerziell erworben werden, sondern müssen zunächst im Labor hergestellt werden. Die weitaus wichtigsten Vorläufersubstanzen stellen Zimtsäuren und Methylzimtsäuren dar. Diese können folgendermaßen erhalten werden:
a) Cumarin
Arylsubstituierte Zimtsäuren lassen sich aus natürlichem Cumarin gewinnen
(CH3)2S04
KOH MeO
OMe
COOH
Durch Umsetzung mit Dimethylsulfat und Kalilauge erhält man o-Methoxyzimtsäure.
Nach elektrolytischer oder katalytischer Hydrierung entstehen daraus Phenyl- propionsäuren (Woodruff 1942).
Cl
H,
Es besteht auch die Möglichkeit, zuerst das Cumarin zu hydrieren und anschließend die Esterspaltung durchzuführen.
b) Aldehyde (Variante 1)
a-Methylzimtsäure läßt sich auch totalsynthetisch durch eine gekreuzte Aldolkondensation aus Benzaldehyd und Methylethylketon, gefolgt von einer Haloform- Reaktion, darstellen (Bogert 1932).
Bei der Haloformreaktion (Einhornreaktion) werden Methylketone unter Verlust eines C- Atoms zur Carbonsäure gespalten, wenn man Hypohalogenite bzw. Halogen in alkalischer Lösung einwirken läßt. Dadurch wird die Methylgruppe perhalogeniert. Das entstandene Trihalogenmethylcarbonylderivat unterliegt als äußerst stark polarisierte Verbindung sehr leicht einer alkalischen Hydrolyse zur betreffenden Carbonsäure und Chloroform.
c) Aldehyde (Variante 2)
Nach dem Prinzip der Aldolkondensation lassen sich auch eine Vielzahl anderer C- H-azider Verbindungen mit Aldehyden umsetzen.
Bei der Perkin-Synthese werden Aldehyde mit den Anhydriden aliphatischer Carbonsäuren umgesetzt (Govindachari et al. 1953).
So erhält man bei der Reaktion von 2,5-Dimethoxybenzaldehyd mit Propionsäure- anhydrid nach Hydrolyse mit Natriumhydroxid a-Methyl-ß-2,5-dimethoxyphenyl- acrylsäure.
OMe O
OMe
CH3CH2
CH3CH2
O
O
\ O
OMe
OMe
OMe
COOH + CH3CH2
OMe
COOH
-29-
IV. Darstellung von Nitrostyrolen und Nitropropenen:
Eine äußerst vielseitige Methode, um Molekülvariationen von Phenylalkylaminen darzustellen, ist die Reaktion von Benzaldehyden mit C-H-aziden Verbindungen.
Benzaldehyde gehören mit zu den am häufigsten verwendeten Edukten zur Synthese von Arylalkylverbindungen. Mehrere Gründe sind dafür ausschlaggebend:
- In der Literatur sind unzählige Möglichkeiten zur halb- und totalsynthetischen Darstellung von Benzaldehyden mit den unterschiedlichsten Arylsubstituenten beschrieben worden.
- Arylalkylamine mit unterschiedlicher Kettenlänge des Arylrestes sind darstellbar.
- Durch geeignete Reaktionsbedingungen lassen sich N-substituierte Verbindungen erhalten.
- Außerdem lassen sich Benzaldehyde in andere Produkte transformieren, die bei anderen Phenalkylaminsynthesen als Edukte dienen.
l. Darstellung aus Aldehyden
Durch eine Knoevenagel-Kondensation, die ein Spezialfall der Aldolkondensation darstellt, werden substituierte Benzaldehyde mit Nitromethan oder homologen Nitroalkanen umgesetzt (Hass et al.1950).
R-CH9-NOp 2 2
R
Mit Nitromethan (R=H) erhält man Nitrostyrole (Benington et al. 1954). Erfolgt die Kondensation mit Nitroethan (R= -CHS), entstehen Nitropropene (Shulgin 1966). Die besten Ausbeuten werden bei der Umsetzung der Reaktionspartner in Eisessig mit Ammoniumacetat als Katalysator erhalten (Gairaud 1953; Binovic 1968). Viele, erstmals in der Literatur beschriebene Phenylalkylamine, sind nach dieser Methode dargestellt worden (Coutts et al. 1973; Ho et al. 1970).
Nitroalkene können auf verschiedene Arten zu den entsprechenden Alkylaminen reduziert werden (Hass et al.1950). Bewährte Verfahren sind: Die Reduktion mit unedlen Metallen in saurer Lösung, die elektrolytische Reduktion und die Reduktion mit komplexen Hydriden. Die ersten beiden Verfahren wurden bereits in Abschnitt D.H.3 (Seite 21) beschrieben.
mit komplexen Hydriden (Benington 1958). Erstmals wurde die Methode von Ramirez und Burger auf ß-Nitrostyrole angewendet (Ramirez et al. 1950). Die Reduktion ist einfach durchzuführen und ergibt in der Regel Ausbeuten von 60-80%.
Red.
In den letzten Jahren wurde das Methodenarsenal um weitere Hydride ergänzt. Zur Anwendung kamen: BF3xTHF, NaBH4, Lithium-tri-sec-butylborohydrid und LiEt3BH (Superhydrid) (Varma et al.1984; Varma et al. 1985). Durch geeignete Reaktions- führung lassen sich mit BH3 und NaBH4 N-hydroxylierte Produkte darstellen.
LiEt3H3 ergibt N-Ethyl-phenylethylamine.
Eine ausgezeichnete Übersicht zu den Reduktionsverfahren mit komplexen Borhydriden findet sich bei Kabalka (Kabalka 1990).
Sehr gute Ausbeuten lassen sich auch mit LiBH4(NaBH4)/Me2SiCl2, einem ungewöhnlich starken und vielseitigen Reaktionsmittel, erzielen (Giannis 1989).
2) Darstellung aus Aldehyden mit Rhodamin
Eine interessante, aber inzwischen aufgrund besserer Methoden extrem selten genutzten Reaktion, ist die mit der Perkin-Reaktion verwandte Methode der Umsetzung von Benzaldehyden mit Rhodamin (Gränacher 1922; Gränacher 1923; Julian et al. 1935).
Aus diese Weise lassen sich ß-Arylalkylamine darstellen.
H
,COOH
Vorläufersubstanzen:
Benzaldehyd (Bittermandeloel) kommt in der Natur glycosidisch gebunden in pflanzlichen Stoffen vor und ist ein wichtiger Bestandteil der ätherischen Oele, die durch Auspressen von Pfirsich-, Kirschen-, Lorbeer- und anderen Fruchtkernen gewonnen werden können (Boeckmann 1974).
R R
C
-31 -
Für die synthetische Darstellung von substituierten Benzaldehyden gibt es zahlreiche Wege; (Houben-Weyl 1953) in Abhängigkeit von bereits vorhandenen Substituenten führen jedoch einige Darstellungswege zu niedrigen Ausbeuten. Einige wichtige Darstellungsmöglichkeiten, die zu Vorläufersubstanzen für Phenylalkylamm-Synthesen führen, werden nachfolgend beschrieben.
a) Alkene
Durch partielle Oxidation von substituierten Propenylbenzolen, die durch Isomerisierung von Allylbenzolen erhalten werden können, lassen sich viele von Naturstoffen abgeleitete Aldehyde darstellen.
O MeO
Als Oxidationsmittel wurde ursprünglich verdünnte Kaliumpermanganat-Lösung verwendet (Shulgin (1968). Gute Ergebnisse werden auch mit Ameisensäureperoxid erzielt, welches aus Ameisensäure und Wasserstoffperoxid darstellbar ist (Leaf et al.
1948). Nahezu quantitative Ausbeuten werden bei der Verwendung von Ozon als Oxidans erhalten (Andersen et al.1964; Baker et al.1939; Dullacker et al. 1960). Auf diesem Wege wurden Apiol- und Mystricinaldehyd, Crowecain, Vanillin und Piperonal dargestellt.
b) Benzole (Gattermannsche Blausäuremethode)
In eine benzolische Lösung eines substituierten Aromaten wird Blausäure und wasserfreies Zinkchlorid als Katalysator gegeben. In diese Reaktionsmischung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das intermediär entstehende Formimidchlorid wird durch wässrige Salzsäure zum Aldehyd hydrolysiert (Benington et.al. 1955).
ZnCI
OMe OMe
c) Phenolether (Vilsmeier-Synthese)
Durch Einwirkung eines äquimolaren Gemisches von N-Methylformanilid und POClj (Phosphoroxidchlorid) auf Phenolether entstehen in guter Ausbeute Aldehyde (Standrige 1976; Schulgin 1968; Shulgin 1975). Die Synthese ist auf reaktionsfähige Aromaten, vor allem Phenole und Phenolether anwendbar.
MeO Ox. MeO
Me Me
H
CRH,—N-CHO
D D l
CH„
POC1
d) Phenole (Puff-Reaktion)
Diese Methode ist zur Darstellung von o-Hydroxy-aldehyden aus Phenolen geeignet (Duff 1941). Das Phenol wird mit Hexamethylentetramin (C6H12N4) in wasserfreiem Glycerin in Gegenwart von Borsäure erhitzt. Nach 15 min. wird verdünnte Schwefelsäure zum Reaktionsgemisch gegeben und der Aldehyd durch Wasserdampf- destillation isoliert.
+ C6H12N4
e) Benzoesäuren (Rosenmund-Reduktion)
Substituierte Benzoesäuren eignen sich ebenfalls zur Darstellung von Aldehyden (Barfknecht et al.1971; Rao et al.1983; Mosettig 1948). Die Benzoesäuren werden mit SOC12 (Thionylchlorid) in die entsprechende Säurechloride überführt. Diese werden ohne weitere Reinigung mit LiAlH(O-tert.Bu)3 zu den Aldehyden reduziert.
f) Säurechloride (Reissert-Aldehyd Synthese)
Bei einer neueren Variante dieser Synthese wird ein zweiphasiges Reaktionsgemisch verwendet. Zu einer wässrigen Lösung von Natriumcyanid und Chinolin wird unter heftigem Rühren tropfenweise das Säurechlorid in CH/jCla zugegeben. Das intermediär entstehende Benzoyl-2-chinolincarbonitril wird mit 30%iger Schwefelsäure nahezu quantitativ in den Aldehyd und Chinolincarbonsäure zersetzt (Schwartz 1982).
H
-33
+ NaCI
H
g) Olefine (elektrochemisch)
Aldehyde lassen sich auch auf elektrochemischem Wege aus Olefinen darstellen. Die direkte Oxidation führt jedoch in einigen Fällen zu den entsprechenden Carbonsäuren.
Um diese Überoxidation zu vermeiden, wurde von Torii ein zweistufiges Verfahren entwickelt (Torii 1984). So wird Isosafrol zunächst elektrochemisch zum Methylendioxyphenylpropan-1,2-diol umgesetzt.
[Ox.]
Dieses wird anschließend zu einer Mischung von Benzol und wässriger Natronlauge gegeben und einer erneuten Elektrolyse unterworfen. Es entsteht Piperonal in einer Ausbeute von 99%.
Die als C-H-azide Reaktionspartner eingesetzten Nitroalkane müssen, sofern sie nicht kommerziell erworben werden können, ebenfalls im Labor dargestellt werden. Der technische Herstellungsweg der direkten Nitrierung von Alkanen durch Salpetersäure in der Gasphase bei 400-500° C scheidet für den Labormaßstab in aller Regel aus.
O
Im Laboratorium lassen sich Nitroalkane durch folgende Reaktionen darstellen:
a) Die niederen Nitroalkane lassen sich aus AgNO2 (Silbernitrit) und Alkyljodiden darstellen. Das Gemisch der beiden Komponenten wird im Wasserbad mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das gebildete Produkt im Oelbad abdestilliert und durch Rektifikation gereinigt (Meyer 1876).
Rl + AgN02 --- *~ Agl + R-NO2 (R = Methyl, Ethyl, Propyl)
b) Nitroethan läßt sich auch aus Diethylsulfat und NaNÜ2 (Natriumnitrit) erhalten. Eine Mischung der beiden Komponenten in Wasser wird 20 Stunden mechanisch geschüttelt, und die beiden entstehenden Phasen werden getrennt. Das Nitroethan wird anschließend durch Destillation gereinigt (McCombie et al. 1944).
EtO-SO2-OEt + NaNO2 --- *- EtO-SO2-ONa + EtNO2 (Et = Ethyl)
V: Darstellung aus Ketonen
Die Umsetzung von Ketonen, meist Phenylaceton (Benzylmethylketon), mit Aminen oder Amiden gehört zu den populärsten Methoden zur Darstellung von Arylalkylaminen.
Die Reaktionen von Ketonen mit Stickstoffbasen besitzen ein breites Anwendungsspektrum und gehören zu den Basisreaktionen der organischen Chemie.
Meist gibt es mehrere Varianten der Reaktionsführung. Im ersten Schritt bildet sich eine ungesättigte Stickstoffverbindung (Imine, Azomethine, Oxüne usw.), die anschließend zum Amin reduziert wird. Häufig werden die Reaktionen ohne Isolierung des Zwischenproduktes durchgeführt.
l. Darstellung aus Phenylaceton
Die Carbonylverbindung wird in Alkohol gelöst, welcher mit Ammoniak gesättigt ist.
Nach Zugabe von Raney-Nickel hydriert man in einer Schüttelapparatur unter geringem Überdruck (Becker et al. 1996; Haskelberg 1948).
NH3 + H2
-H2O
- 3 5 -
Bessere Ausbeuten und reproduzierbarere Ausbeuten werden im Druckautoklaven bei 20-150 Atmosphären und Temperaturen von 40-150°C erhalten (Alexander et al. 1948).
Wird die Niederdruckhydrierung unter Zugabe von Ammoniumchlorid und PtO2 als Katalysator durchgeführt, werden vergleichbare Ausbeuten wie bei der Reaktion im Druckautoklaven erhalten.
Anstelle von Ammoniak kann auch Methylamin eingesetzt werden. Als Produkt entsteht dabei das Methylaminopropan Derivat (Becker et al. 1996).
OMe
CH3-NH2
OMe
Arn geeignetsten wird die Reaktion in einer Schüttelapparatur mit einem Wasserstoffdruck von 3 Atmosphären durchgeführt. Nach einer Induktionsperiode ist die Reaktion nach Ibis 3 Stunden beendet. Die Ausbeuten liegen bei 90% (Heinzelmann 1953).
2) Darstellung aus Ketoximen
Benzylmethylketoxime lassen sich auf einfache Weise aus Phenylacetonen darstellen.
Phenylaceton wird in Alkohol unter Zugabe von Hydroxylaminhydrochlorid und Natronlauge vermischt und ca. 2 Stunden im Wasserbad erhitzt.
+ NH2OH
N—OH
Nach Reaktionsende wird die Reaktionsmischung angesäuert und das Oxim mit Ether extrahiert. Anschließend wkd das Oxim mit Natriumamalgam (NaHg) zum Amphetamin reduziert (Key 1930; Mannich et al. 1910).
N-OH NaHg
3) Darstellung aus Aminen (Leuckardt-Wallach Reaktion)
Nach Leuckardt-Wallach kann man Amine reduktiv mit Ketonen und Ameisensäure als Reduktionsmittel alkylieren. Von dieser erstmals 1895 beschriebenen Reaktion existieren heutzutage mehrere Reaktionsvarianten. Ursprünglich wurde Arnmoniumformiat für die Reaktion verwendet. Arnmoniumformiat dissoziiert unter Reaktionsbedingungen in Ammoniak und Ameisensäure.
NH-
Ammoniak addiert sich an die Carbonylgruppe und bildet das Imin, welches durch Ameisensäure zum Arnin reduziert wird. Dabei wird CO2 freigesetzt.
Alternativ kann die Reaktion mit Formamid durchgeführt werden.
HCONH,
HCOOH
Das Formylderivat kann nun mit Natronlauge oder Salzsäure hydrolysiert werden. Die besten Ausbeuten werden durch Zugabe von konz. Salzsäure erhalten (Crossley et al.
1944; Ingersoll et al. 1936; Johns et al. 1938; Novelli 1939; Elks et al. 1943; Moore 1949).
HCI/H2O
4.Darstellung aus Piperonylaceton
Die gegenwärtig beste Methode, um Methylendioxoamphetamine und eine Vielzahl von N-substituierten Amphetaminen darzustellen, ist die Reduktion mit Cyanoborhydrid. Die Reaktion ist einfach auszuführen und ergibt in der Regel hochreine Produkte. Zu einer Lösung von Ammoniumacetat wird Piperonylaceton und Natrium-cyanoborhydrid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, und bei Bedarf wird 12 n Salzsäure zugegeben, um den pH-Wert der Reaktionsmischung im neutralen Bereich zu halten. Nach 36 Stunden ist die Reaktion komplett. Das Gemisch wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und das Amphetamin als freie Base mit Methylenchlorid extrahiert (Braun et al. 1980).
RNH, NaBH3CN H
- 3 7 -
Vorläufersubstanzen: Darstellung von Phenylaceton
Zur Darstellung von substituierten Phenylacetonen gibt es Methoden unterschiedlichen Schwierigkeitsgrades. Teilweise sind zur Durchführung der Reaktionen spezielle Apparaturen erforderlich.
a) Benzol
Die bereits in Kapitel D.I.B (Seite 18) beschriebene Friedel-Crafts Reaktion läßt sich auch zur Darstellung von Benzylketonen anwenden.
CICH
H3C
/c=o
AICI,
Wasserfreies A1C13 (Aluminiumchlorid) und Benzol werden innerhalb von 30 min. mit Chloraceton versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Nach 5 Stunden ist die Reaktion beendet (Masonetal. 1940).
b) Phenylessigsäure (Variante 1)
Die basenkatalysierte Umsetzung von Phenylessigsäure mit Essigsäureanhydrid kann ebenfalls zur Darstellung von Phenylaceton verwendet werden.
CH.
CH .0 /
\ O O
Eine Mischung von Phenylessigsäure, Essigsäureanhydrid und Pyridin wird unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird mit 10%iger Natronlauge ausgeschüttelt und das Keton fraktioniert destilliert. Die Phenylaceton Ausbeute beträgt 56% (King et al. 1951).
c) Phenylessigsäure (Variante 2)
Phenylaceton entsteht auch bei der trockenen Destillation von gleichen Teilen Phenylessigsäure und dem Bariumsalz der Essigsäure.
OH
+ (CH3COO)2Ba + Ba(OH)2
Das Destillat enthält: Aceton, Toluol, Phenylaceton und Diphenylaceton. Das Phenylaceton wird durch fraktionierte Destillation gereinigt (Radziszewski 1870).
c) Glycidester
Bei der Glycidestersynthese nach Darzens werden aromatische Aldehyde mit a- Halogenfettsäureestern in Gegenwart von Natriumalkoholat umgesetzt. Dabei bildet sich zunächst ein Chlorhydrin, das unter den Reaktionsbedingungen sofort Chlorwasserstoff abspaltet.
CH,
HC-COOC2H5
Cl
Base
Die so erhaltenen 2.3 Epoxyester (Glycidester) decarboxylieren beim Verseifen und lagern sich in das Keton um (Elks et al. 1943).
NaOH
-co„
d) Nitroalkene
Nitroalkene, die durch Kondensation von Aldehyden mit Nitroalkanen darstellbar sind, können mit guten Ausbeuten in Ketone umgewandelt werden. Als Zwischenprodukte entstehen Ketoxime.
OMe
Fe/H2O
OMe
Zur Durchführung der Reaktion wird das Nitroalkan mit Wasser und FeCl3
(Eisen(III)chlorid) versetzt. Während 5 Stunden wird unter Erwärmen im Oelbad bei 85- 95° C konz. Salzsäure zugegeben (Hass et al. 1950; Heinzelmann 1936).
OH
COOC2H5
COOC2H5
COOC2 COOH
N-OH
-39-
f) Phenylessigsäure (Variante 3)
Technisch aufwendiger ist die Durchführung der Darstellung von Phenylaceton in einem Durchflußreaktor. Dieser besteht im einfachsten Fall aus einem hochschmelzenden Glasrohr von ca. 2 cm Durchmesser und 90 cm Länge, welches von außen mit einem Heizdraht umwickelt ist. Durch das Rohr wird ein Gemisch von Phenylessigsäure (l Teil) und Essigsäure (2 Teile) mit Hilfe eines CCX-Stromes geleitet. Im Inneren des Rohres befindet sich ein ThO2 (Thoriumoxid) Katalysator.
+ CH3COOH
ThCt
450°C CO H20
Das Rohrende, das sich außerhalb der Heizzone befindet, wird mit Glasperlen gefüllt. An diesen kondensiert die übergeleitete Gasphase. Das oelförmige Kondensat wird fraktioniert destilliert. Die Ausbeute beträgt ca. 60% der Theorie (Herbst et al. 1936).
g) Oxidation terminaler Olefine
Terminale Doppelbindungen lassen sich durch einen modifizierten Wacker-Prozeß selektiv zu Methylketonen oxidieren. Als Katalysator wird bei dieser Reaktion Pd(II)Cl2 (Palladium(II)chlorid) und CuCl2 (Kupfer(II)chlorid) in einem DMF/Wasser-Gernisch verwendet. Als Oxidationsmittel wird molekularer Sauerstoff durch die Reaktionslösung aus Katalysator und Edukt geleitet.
O2/PdCI2/CuCI2
Die Reaktion hat sich bei einer Vielzahl von Verbindungen mit endständigen Doppelbindungen bewährt. Aufgrund der milden Reaktionsbedingungen bleiben meistens andere im Molekül vorhandene funktionelle Gruppen intakt.
Als Oxidationsmittel wird molekularer Sauerstoff durch die Reaktionslösung aus Edukt und Katalysator geleitet (Tsuji 1984).
OH
VI. Darstellung aus Ephedrin oder Pseudoephedrin
Eine häufig genutzte Substanz zur Darstellung von Amphetaminen ist das Ephedrin.
L-(-)-Ephedrin ist das Hauptalkaloid der chinesischen Droge 'Ma Huang' aus der Familie der Meerträubelgewächse. Als weitere Basen enthält die Pflanze D-Pseudoephedrin, L- Methylephedrin, L-Norephedrin, d-Methylpseudoephedrin und D-Norpseudo-ephedrin (Kanao 1930).
Natürliches Ephedrin wirkt blutdrucksteigernd, herzstimulierend, bronchienerweiternd und appetithemmend, weshalb es in Arzneimitteln gegen Hypotonie, chronische Bronchitis, Asthmaanfälle und zur Abschwellung der Schleimhäute bei Schnupfen Verwendung findet (Roth et al. 1994).
Heutzutage wird Ephedrin meist auf synthetischem Wege gewonnen. Es besitzt zwei Chiralitätszentren, sodaß außer den beiden spiegelbildlichen Ephedrinen noch ein zweites Enantiomerenpaar, das Pseudoephedrin, existiert (Beyer 1988). Die Stereochemie ist sowohl bei der Darstellung von Derivaten als auch deren physiologischer Aktivität von Bedeutung.
HO- •H H OH H -OH HO- •H
H3CHN- H H NHCH, H3CHN- •H H NHCH,
CH3
A l __
B
CH3
C
L _ _
CH3 D
Enantiomere Enantiomere
Diastereomere
Prinzipiell können jedoch alle Enantiomere und Diastereomere von Ephedrin in Methamphetamine umgewandelt werden. Je nach den dazu verwendeten Reagenzien kann daraus das racemische Gemisch von d- und 1-Methamphetamin oder ein Überschuß eines der beiden Antipoden entstehen (Allen et al. 1987). Dies ist insofern bedeutsam, da das d-Methamphetamin physiologisch stärker aktiv ist als sein Spiegelbildisomer.
Anstelle von Ephedrin können auch Aminoalkohole zu ß-Arylalkylaminen reduziert werden. So entstehen aus Phenylisopropylaminen Amphetamine und aus Phenylethanolaminen Phenylethylamine vom Mescalintyp (Rosenmund et al. 1942).
Ephedrine und Pseudoephedrine können indirekt in einer zweistufigen Reaktion (Variante 1) oder direkt in einer einstufigen Reaktion (Variante 2) in Amphetamine umgewandelt werden.
