DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Wegenersche Granulomatose und verwandte Vaskulitiden
4. Internationaler ANCA-Workshop und
2. Internationales Symposium, Lübeck, Mai 1992
As
NCA (anti-neutrophile zy- toplasmatische Antikörper)
md Autoantikörper, die ge- gen lysosomale Proteine in neutro- philen Granulozyten gerichtet sind.
Als sich abzeichnete, daß einige AN- CA-Feinspezifitäten eng mit be- stimmten vaskulitischen Krankheits- bildern assoziiert sind (zum Beispiel cANCA mit Morbus Wegener), wur- den ANCA und die systemischen Vaskulitiden zu einem Schwerpunkt klinisch-immunologischer For- schung. Diese Autoantikörper be- deuten nicht nur einen wesentlichen diagnostischen Fortschritt, sondern haben auch zu neuen pathophyiolo- gischen Vorstellungen geführt. Dem- entsprechend groß war die Zahl der Teilnehmer auf dem 4. Internationa- len ANCA-Workshop und dem 2. In- ternationalen Symposium über die Wegenersche Granulomatose und verwandte Vaskulitiden, das am 28.
und 29. Mai in Lübeck durch Profes- sor W. L. Gross und Frau Dr. Flesch von der Abteilung für Rheumatolo- gie an der Medizinischen Universität zu Lübeck ausgerichtet wurde.
Während es zunächst so aussah, als gäbe es nur einen anti-zytoplas- matischen Autoantikörper, („AC- PA", heute cANCA), weiß man jetzt, daß es sich bei den ANCA um eine Gruppe von Autoantikörpern han- delt. Sie unterscheiden sich in ihrem Fluoreszenzmuster in Folge unter- schiedlicher Zielantigene und sind mit verschiedenen Erkrankungen as- soziiert. Damit hat sich auch das Spektrum der „ANCA — assoziierten Erkrankungen" erweitert.
Immundiagnostisch kommt dem cANCA („ACPA") nach wie vor die überragende Rolle zu: Heute besteht Einigkeit darüber, daß er fast aus- schließlich mit der Wegenerschen Granulomatose assoziiert ist (Spezi- fität 97 Prozent, Sensitivität stadien-
abhängig 55 bis 80 Prozent) (Hau- schild, Lübeck/Bad Bramstedt). Als Zielantigen kann mittels ELISA in 80 Prozent der Fälle die Proteinase 3 (PR3) identifiziert werden. Da die cANCA-Titer bei der zu Rezidiven neigenden Wegenerschen Granulo- matose mit der Aktivität korrelieren, haben Titerbewegungen praktische Konsequenzen. Patienten mit anstei- genden Titern müssen besonders engmaschig überwacht werden, um Rezidive so frühzeitig wie möglich therapieren zu können (Kallenberg, Groningen). Ferner scheint das the- rapeutische Ansprechen auf die Cyc- lophosphamid-Stoßtherapie unter anderem abhängig von der Höhe des cANCA Titers zu sein (Reinhold-Kel- ler, Lübeck/Bad Bramstedt).
Neben den mit der WG assozi- ierten cANCA (zentral-akzentuier- tes zytoplasmatisches Fluoreszenz- muster) findet man eine mehr peri- nukleäre Fluoreszenz, den pANCA.
Da es hier, bedingt durch eine größe- re Zahl von Zielantigenen, im Ge- gensatz zum cANCA mehrere Fein- spezifitäten gibt, kommt der weite- ren Differenzierung mittels ELISA große Bedeutung zu.
Wie von mehreren Arbeitsgrup- pen unabhängig voneinander gezeigt wurde (Falk, Chapel Hill; Fetrario, Mailand; Adu, Birmingham), sind die für die systemischen Vaskuliti- den immundiagnostisch relevanten pANCA gegen die Myeloperoxidase (MPO) gerichtet und vornehmlich mit der mikroskopischen Polyangitis (MPA) assoziiert. Besonders bei der Abklärung des pulmo-renalen Syn- droms, seiner Abortivformen und der Glomerulonephritiden nimmt die Bestimmung der Anti-MPO-AN- CA heute einen herausragenden Platz ein. Die diagnostische Bedeu- tung dieser Antikörper wird durch die Beobachtung unterstrichen, daß
die „ANCA-assoziierten Erkrankun- gen" unter chronischen Dialysepa- tienten etwa fünf Mal häufiger sind als bislang angenommen (Weide- mann, Heidelberg).
Nicht gegen Myeloperoxidase gerichtete pANCA sind vornehmlich für Rheumatologen und Gastroen- terologen interessant: Bei rheumato- logischen Erkrankungen sind die pANCA häufiger gegen Elastase, Laktoferrin Cathepsin G und Lyso- zym gerichtet. Sie sind unter ande- rem mit Kollagenosen, der chroni- schen Polyarthritis, dem Felty- und Still-Syndrom assoziiert, aber nicht spezifisch für eine bestimmte Er- krankung (Cohen Tervaert, Gronin- gen; Coremans, Leiden; Schmitt, Lü- beck/Bad Bramstedt). Wichtig ist, daß bei der häufigen chronischen Polyarthritis zunehmend eine vasku- litische Komponente erkannt wird (Bacon Birmingham), wenn die AN- CA-Serologie mit positiven Befun- den die klinische Aufmerksamkeit weckt. Dementsprechend fand Core- mans (Leiden) bei der rheumatoiden Vaskulitis in 50 Prozent der Fälle pANCA gegen Laktoferrin. Ob diese pANCA-positiven Fälle langfristig einen klinisch schwereren Verlauf nehmen als pANCA-negative, ist bis- lang noch unklar. Bei der Riesenzell- arteriitis lassen sich im aktiven Stadi- um pANCA nachweisen, wenn man aldehyd- statt alkohol-fixierter Gra- nulozyten für den Test verwendet.
Gegen welches Zielantigen die pAN- CA hier gerichtet sind, ist Gegen- stand laufender Studien (Cats, Gro- ningen).
Zunehmende immundiagnosti- sche Bedeutung gewinnt die ANCA- Serologie auch für die Gastroente- rologie: Bestätigt wurde, daß sich ANCA bei etwa 60 Prozent der Coli- tis-ulcerosa-Patienten finden (Mul- der, Groningen; Rump, Freiburg).
Demgegenüber treten ANCA beim Morbus Crohn in nur 10 bis 20 Pro- zent der Fälle auf. Auffällig ist, daß man hier neben der perinukleären Fluoreszenz ein atypisches, fein- granuläres, „schneegestöberartiges"
Muster sieht (Peter, Freiburg). Auf dem Workshop wurde allerdings ent- schieden, dieses Fluoreszenzmuster noch nicht als eigenes Muster gleich- berechtigt neben den c/pANCA zu Dt. Ärztebl. 89, Heft 49, 4. Dezember 1992 (67) A1-421'
stellen, sondern zunächst weiterhin unter den pANCA zu subsumieren, da das Zielantigen noch unbekannt ist. Außerdem wurden pANCA bei der primären biliären Zirrhose, der chronischen Autoimmunhepatitis und der primären sklerosierenden Cholangitis vorgestellt (Mulder, Gro- ningen). Die diagnostischen Implika- tionen dieser Befunde sind noch un- klar, da bislang nur kleine Fallzahlen beschrieben wurden.
Nachdem kürzlich die Induktion von anti-MPO-Antikörpern durch Medikamente (Hydralazin) be- schrieben wurde, gab es jetzt erste Berichte über Umweltfaktoren als mögliche Auslöser einer renalen Vaskulitis: Eine berufliche Expositi- on gegenüber Silikatstaub fand sich unter Patienten mit anti-MPO-Anti- körpern und RPGN rund zehn Mal häufiger als in einer Kontrollgruppe (Gregorini, Brescia). Darüber hinaus gab es Berichte über die Assoziation von ANCA mit Infektionen (Mege, Marseille), auch bei HIV-Infektio- nen (Savige, Fairfield, Australien), doch liegen hier widersprüchliche Ergebnisse vor.
Die Erfahrungen mit der AN- CA-Serologie gaben wichtige Impul- se für die Diskussion um Klassifikati- on und Nomenklatur systemischer Vaskulitiden. Die Klassifikationskri- terien des American College of Rheumatology (ACR) wurden noch vor der „ANCA-Ara" entwickelt und berücksichtigen diese Autoantikör- per noch nicht. Aber einer der Hauptprotagonisten der ACR-Klas- sifikation, G. Hunder (Rochester, USA) sprach sich wie auch andere Redner für die Einarbeitung der ANCA-Befunde in zukünftige Klas- sifikationssysteme aus. Die Arbeits- gruppe um Falk und Jennette (Chapel Hill, USA) teilt die systemischen Vaskulitiden in ANCA-positive und ANCA-negative Formen ein. Mit der ANCA-Serologie findet sich zuneh- mend häufiger auch ein in Deutsch- land erstmals beschriebenes (Wohl- will, 1923), aber später in Vergessen- heit geratenes Krankheitsbild wie- der: die mikroskopische Polyangiitis oder Polyarteriitis. Hierunter wird eine nekrotisierende Entzündung kleiner Arterien, Arteriolen, Kapil- laren und Venolen verstanden, die
klinisch besonders mit einer rapid progressiven Glomerulonephritis mit Lungenbeteiligung und rheumati- schen Beschwerden einhergeht. Se- rologisch findet man pANCA gegen MPO. Von den amerikanischen Teil- nehmern wurde vorgeschlagen, den Terminus der Wegenerschen Granu- lomatose auf den der Wegenerschen Erkrankung zu erweitern: Hierbei sollen auch die Patienten mit einge- schlossen sein, bei denen eine vasku- litische Beteiligung des Respirati- onstraktes im Vordergrund steht, ohne daß Granulome nachweisbar sind („Wegenersche Vaskulitis").
Dieser Vorschlag wurde von den eu- ropäischen Teilnehmern zurückhal- tend aufgenommen, da die Abgren- zung von der mikroskopischen Poly- arteriitis ohne Heranziehung der ANCA-Serologie problematisch ist.
D
ie Therapie der systemischen Vaskulitiden wird immer noch durch Gabe aggressiver Immunsuppressiva dominiert. Es gibt aber Ansätze zu einer differen- zierteren Verwendung dieser mit massiven Nebenwirkungen verbun- denen Substanzen. Bei der Wegener- schen Granulomatose ist die von R.DeRemee (Rochester) und W. L.
Gross (Lübeck/Bad Bramstedt) vor- geschlagene „stadienadaptierte The- rapie" heute zum Standard gewor- den. Dabei erhalten Patienten in der rein granulomatösen Initialphase un- ter engmaschiger Kontrolle Cotrimo- xazol, aber kein Cyclophosphamid.
Letzteres ist dagegen unverändert in der Generalisationsphase das Medi- kament der ersten Wahl (Hoffmann, NIH, Bethesda, USA). Anders als beim systematischen Lupus ery- thematodes sprechen auf die intrave- nöse Cyclophosphamid-Stoß-Thera- pie nur etwa 50 Prozent der Patien- ten an, wie von E. Reinhold (Lübeck/
Bad Bramstedt) an einer großen Fallzahl gezeigt wurde. Daher gilt bis heute die Empfehlung, mit einer ora- len Cyclophosphamid-Dauerthera- pie und Cortison (letzteres sollte nach Eintritt der Cyclophosphamid- Wirkung ausschleichend reduziert werden) eine Remission anzustre- ben, bevor der Patient auf eine re- missionserhaltende Cyclophospha- mid-Stoßtherapie umgesetzt wird. In
therapiefraktären Fällen oder bei Patienten mit schweren Cyclophos- phamid-Nebenwirkungen wie zum Beispiel der hämorrhagischen Zysti- tis wurden als Alternativen Cyclo- sporin A (Allen, Durham, USA), Me- thotrexat (Hoffman, NIH, USA) und intravenöse Immunglobuline (Jayne, Cambridge; Richter, Lübeck/Bad Bramstedt) vorgestellt. C. M Lock- wood (Cambridge) berichtete von er- sten günstigen Erfahrungen mit ei- ner immunmodulierenden Therapie;
von der Behandlung mit dem huma- nisierten monoklonalen Antikörper Campath 1H (gegen das Lympho- und Monocytenantigen CD52) und einem monoklonalen Ratten-Anti- körper gegen CD4. Da diese Thera- pien aber bislang nicht etabliert sind, sollten sie nach allgemeiner Mei- nung Spezialisten vorbehalten blei- ben.
Neben ihrer zunehmenden Be- deutung in der Diagnostik erweiter- ten die ANCA auch unsere Vorstel- lungen über die Pathogenese syste- mischer Vaskulitiden. Drei Hypothe- sen beschreiben die Einbindung der ANCA in die Entwicklung der Vaskulitis: E. Csernok (Lübeck/Bad Bramstedt), D. Bainton (San Fran- cisco) und M. Ernst (Borstel) konn- ten zeigen, daß die Zielantigene der ANCA nicht nur im Zytoplasma vor- handen sind, sondern auch auf der Zellmembran neutrophiler Granulo- zyten exprimiert werden. Im Falle der Wegenerschen Granulomatose kommt es dabei zu einer Translokati- on der Proteinase 3, des Zielantigens der cANCA, auf die Zellmembran.
Das Ausmaß dieser freilich nicht spezifischen Translokation steigt mit zunehmender Krankheitsaktivität und liegt bei der Wegenerschen Gra- nulomatose über anderen vaskuliti- schen und rheumatologischen Er- krankungen. Da schon auf dem letz- ten ANCA-Workshop gezeigt wurde, daß diese Autoantikörper neutrophi- le Granulozyten zu aktivieren vermö- gen, geht eine verstärkte Transloka- tion lysosomaler Enzyme in der Ge- genwart von ANCA mit einer erhöh- ten Neutrophilen-Aktivierung ein- her. Hierbei kommt es zur Expressi- on von Adhäsionsmolekülen, so daß sich die Granulozyten an Endothel- zellen anlagern. über die Freiset- A1-4218 (68) Dt. Ärztebl. 89, Heft 49, 4. Dezember 1992
zung von Sauerstoff-Radikalen und Proteasen kommt es dann zur vasku- litischen Endothelzell-Läsion (AN- CA-Cytokin-S equenzth eorie).
Neben den neutrophilen Granu- lozyten rücken die Endothelzellen zu- nehmend in das Zentrum pathophy- siologischer Betrachtungen: W. Mayet (Mainz) konnte zeigen, daß Endo- thelzellen Proteinase 3 exprimieren können. In vitro konnte die Bindung von Immunglobulinen aus cANCA- positiven Seren an Endothelzellen be- reits nachgewiesen werden. Da aber in histologischen Präparaten Endo- thelzellen regelmäßig Proteinase-3- negativ sind (Heimchen, Hamburg), wurde die pathogenetische Relevanz dieser Beobachtung und damit die
„Endothelzelltheorie" in der Diskus- sion in Frage gestellt.
Das dritte Modell wurde von C.
Savage (London) vorgestellt, demzu- folge lysosomale Enzyme (Proteina- se 3, Myeloperoxidase) von Granulo- zyten freigesetzt werden, die sich an Endothelzellmembranen anlagern.
An diese membrangebundenen Pro- teine binden dann ihrerseits die AN- CA, die in vitro eine Komplement- vermittelte Zytotoxizität mit konse- kutiver Endothelzellnekrose auslö- sen konnten. Diese Prozesse wurden bisher nur an kultivierten Endothel- zellen nachgewiesen. Wie beim zwei- ten Modell fehlt auch hier der in- vivo-Nachweis einer Antikörperbin- dung an die endothelzellgebundenen lysosomalen Enzyme.
Letztendlich schließen sich diese drei unterschiedlichen Ansätze aber nicht gegenseitig aus, sondern ergän- zen sich. Sie ergeben starke Hinwei- se dafür, daß es sich bei den ANCA nicht nur um Epiphänomene han- delt, sondern daß diese Gruppe von Autoantikörpern an der Pathogene- se systemischer Vaskulitiden betei- ligt ist.
Für die systemischen Vaskuliti- den gibt es bislang keine überzeu- genden Tiermodelle. Deshalb soll nicht unerwähnt bleiben, daß zwei Modelle einer mit anti-Myeloperoxi- dase-Antikörpern assoziierten Vas- kulitis vorgestellt wurden. Qasim (Cambridge) konnte mit niedrigen Dosen von Quecksilberchlorid bei Brown-Norway-Ratten anti-MPO- Antikörper induzieren. Die Tiere
entwickelten eine nekrotisierende Vaskulitis im Gastrointestinaltrakt.
Brouwer (Groningen) immunisierte Ratten mit humaner MPO, die dar- aufhin kreuzreagierende MPO-(Au- to)Antikörper bildeten. Das ldini- sehe Bild unterschied sich in beiden Fällen jedoch wesentlich von der hu- manen anti-MPO-Vaskulitis, so daß der Wert dieser Tiermodelle daher noch limitiert erscheint.
Als eine wichtige Aufgabe für die nächste Zeit wurde die Identifi- zierung weiterer Zielantigene und die Beschreibung ihrer klinischen Korrelate hervorgehoben. Im Hin- blick auf die Therapie ist es dringend geboten, den Wert besonders der
Zweitmalignome
nach Behandlung von Hodkin-Ltymphomen
In einer britischen Multicenter- Studie wurden 2846 Patienten, die von 1970 bis 1987 wegen eines Mor- bus Hodgkin behandelt wurden, auf das Vorliegen eines Zweitmalignoms untersucht.
Insgesamt fanden sich bei 113 Patienten Zweitmalignome, damit war das relative Risiko gegenüber der Normalbevölkerung auf das 2,7fache erhöht. Das relative Risiko war am höchsten für Leukämien (16fach erhöht), Non-Hodgkin-Lym- phome (16,8fach) und Knochentu- moren (15,1fach), gefolgt von Schild- drüsenkarzinomen (9,4fach), Kolon- karzinomen (3,2fach) und Bronchial- karzinomen (3,8fach).
Während in den ersten fünf bis neun Jahren nach Therapie Leuk- ämien und Non-Hodgkin-Lympho- me vermehrt auftraten, kam es nach zehn Jahren zu einem Überwiegen von soliden Tumoren.
Für das Auftreten von Leuk- ämien konnte ein Zusammenhang mit stattgehabter Chemotherapie oder Radio-Chemotherapie nachge- wiesen werden, nicht jedoch mit alleiniger Radiotherapie. Bei den Non-Hodgkin-Lymphomen war kein eindeutiger Zusammenhang mit der
alternativen Behandlungsstrategien für die unterschiedlichen Krank- heitsstadien in kontrollierten Studi- en zu ermitteln. Die Einzelbeiträge des ANCA-Workshops werden in ei- nem Sonderband bei Plenum-Press erscheinen. Der nächste ANCA- Workshop findet im September 1993 in Cambridge, Großbritannien statt.
Dr. med. Wilhelm H. Schmitt Medizinische Universität Lübeck — Medizinische Krankenhausabteilung der Rheumaklinik
Bad Bramstedt
Oscar-Alexander-Straße 27 W-2357 Bad Bramstedt
FÜR SIE REFERIERT
Therapieform nachweisbar, und soli- de Tumoren traten etwa gleichhäufig nach einer Chemo- oder Strahlen- therapie auf.
Die Autoren weisen auf die kli- nische Bedeutung der Zweitmaligno- me als langfristige Folge der Thera- pie des Morbus Hodgkin hin, sehen aber aufgrund der erreichbaren deutlichen Verlängerung der Über- lebensrate nach konventioneller Therapie diese nicht in Frage ge- stellt. acc
Swerdlow, A. J., A. J. Douglas, G. Vaug- han Hudson, B. Vaughan Hudson, M. H.
Bennet, K. A. McLennan: Risk of second primary cancer after Hodgkin's disease by type of treatment: analysis of 2846 patients in the British National Lymphoma Investi- gation. British Medical Journal 304 (1992)
1137 —1143.
Dr. Swerdlow, Dep. of Epidemiology, Lon- don School of Hygiene and Tropical Medi- eine, London WC1E 7HT, England.
Dt. Ärztebl. 89, Heft 49, 4. Dezember 1992 (69) A1-4219
