A
ls das Medizinische Institut in Washington Mit- te der 1990er Jahre im Auftrag des Kongresses der Vereinigten Staaten von Amerika erstmals damit begann, systematisch Empfehlungen für die Präventi- on psychischer Erkrankungen auszuarbeiten, wurden dabei drei Ansätze zur Absenkung der Neuerkran- kungsrate voneinander unterschieden (1). Der univer- sale Ansatz bezieht sich auf die Bevölkerung insge- samt (2), der selektive auf Gesunde mit erhöhtem Er- krankungsrisiko und der indizierte auf Personen, die auch schon behandlungsbedürftige Risikosymptome („at-risk-mental-states“; ARMS) bieten (3) (Grafik 1).Beispiele für die drei Ansätze aus der Körpermedizin, etwa Reihenimpfungen (universal), präventive Medi- kationen bei erhöhtem Infarktrisiko (selektiv) oder chirurgische Interventionen bei präkanzerösen Sym- ptomen (indiziert), sind jedem Arzt vertraut. Zur Ver- hinderung psychischer Erkrankungen könnten dem- entsprechend etwa multimodale Schulprogramme (universal), psychotherapeutische Interventionen nach psychischer Traumatisierung (selektiv) oder De- menz-präventive Medikationen bei „milder kogniti- ver Störung“ (indiziert) zum Einsatz kommen. Der vorliegende Beitrag knüpft an den ersten WHO-Be- richt zur Prävention mentaler Störungen (4) an und gibt eine selektive Literaturübersicht speziell zu dem Entwicklungsstand, der bei den Bemühungen um eine Inzidenzreduktion schizophrener Erkrankungen in- zwischen erreicht worden ist.
Epidemiologie
Schizophrene Störungen sind mit 15 bis 20 Neuer- krankungen auf 100 000 Einwohner pro Jahr (jährli- che Inzidenz 0,01 bis 0,02 %) und mindestens einma- liger Erkrankung im Leben bei 400 000 bis 800 000 Bundesbürgern (Lebenszeitprävalenz 0,5 bis 1 %) keine sehr häufigen Erkrankungen. Gleichwohl gehören sie zu den das Leben der Betroffenen und ihrer Bezugspersonen am meisten belastenden Krank- heiten und sind hinsichtlich der „global burden of disease“ durchaus mit großen Volksleiden wie Schlaganfall oder Diabetes mellitus zu vergleichen (5). Das hängt mit dem frühen Ersterkrankungs- alter zwischen dem 18. und 35. Lebensjahr sowie dem auch heute oft noch ungünstigen Langzeitverlauf zusammen. Die vorrangig für die Diagnosestellung verwandten Wahnphänomene, Ich-Erlebnis-Störun- gen und akustischen Halluzinationen treten zwar oft ÜBERSICHTSARBEIT
Indizierte Prävention schizophrener Erkrankungen
Joachim Klosterkötter
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Schizophrene Störungen gehören auch unter den heutigen verbesserten Behandlungsbedingungen im- mer noch zu den das Leben am meisten belastenden Er- krankungen. Deshalb bemüht man sich in neu entstande- nen Früherkennungszentren inzwischen weltweit um die Entwicklung und Überprüfung von geeigneten Präventions- strategien.
Methoden: Der Beitrag gibt eine selektive Literaturüber- sicht zu den bislang geschaffenen Möglichkeiten der Ab- schätzung des individuellen Erkrankungsrisikos und der Verhinderung drohender Ersterkrankungen.
Ergebnisse: Die heute bekannten neurobiologischen und psychosozialen Risikofaktoren besitzen noch keine Vorher- sagekraft, die für selektive Präventionsmaßnahmen bei noch symptomfreien Dispositionsträgern ausreichend wä- re. Sobald jedoch im 5-jährigen initialen Prodrom zunächst psychoseferne kognitive Risiko- und später psychosenahe Hochrisikosymptome hinzutreten, kann der bevorstehende Erkrankungsausbruch mit hoher Treffsicherheit vorherge- sagt und einer differenziellen Strategie der indizierten Prävention mit kognitiver Verhaltenstherapie, atypischen Antipsychotika in Niedrigdosierung sowie neuroprotektiven Substanzen zugänglich gemacht werden.
Diskussion: Der derzeitige Entwicklungsstand dieser inno- vativen Forschungsrichtung lässt erwarten, dass in abseh- barer Zeit allen Rat- und Hilfesuchenden mit Frühwarnzei- chen ein auf ihre individuellen Bedürfnisse zugeschnitte- nes Präventionsangebot unterbreitet werden kann.
Dtsch Arztebl 2008; 105(30): 532–9 DOI: 10.3238/arztebl.2008.0532 Schlüsselwörter: Schizophrenie, Risikofaktor, Frühverlauf, Risikosymptom, indizierte Prävention
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universität zu Köln, Früherkennungs- und Therapiezentrum für psychische Krisen (FETZ) an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universität zu Köln: Prof. Dr. med. Klosterkötter
hochdramatisch, beängstigend und gefahrvoll in Er- scheinung, bilden sich dann aber im meist episodi- schen Verlauf dieser psychotischen Positivsymptoma- tik in der Regel auch wieder zurück. Dagegen besteht eine heute als Negativsymptomatik bezeichnete Ver- armung des Denkens, Fühlens, Handelns und der so- zialen Kontaktfähigkeit häufig dauerhaft fort und führt zur psychosozialen Behinderung mit Erwerb- sunfähigkeit schon in jungen Jahren. Wenn man die daraus resultierenden volkswirtschaftlichen Ver- luste noch zu den direkten Kosten der medizinischen und psychosozialen Versorgung addiert, ergibt sich für die schizophrenen Störungen eine dementspre- chend hohe finanzielle Gesamtbelastung der Solidar- gemeinschaft von etwa 10 Milliarden Euro in der BRD pro Jahr (6).
Ätiopathogenese
In der Ursachenforschung beginnt sich die Schizo- phrenie mehr und mehr als eine komplexe Störung mit polygenem Erbgang und starker pathogener Prägung durch Gen-Gen- sowie Gen-Umwelt-Interaktionen herauszustellen. Mittlerweile konnten genetische As- soziationen zu verschiedenen Varianten in den Genen für Dysbindin und Neuregulin-1 sowie des Genorts G 72 und dem mit diesem Genort interagierenden Gen für DAOA (D-Aminosäure-Oxidase-Aktivator) mehrfach bestätigt werden (Grafik 2). Bei einer komplexen Störung lässt sich diesen ersten Genbefunden aller- dings keine kausale, sondern nur eine dispositionelle, das Erkrankungsrisiko modulierende Bedeutung zu- schreiben. Außerdem sind sie noch als vorläufig zu betrachten und dürften auch, wenn tatsächlich direkt pathogen wirkende Genvarianten identifiziert werden, vorerst nur einen sehr kleinen Ausschnitt einer dispo- sitionellen Grundlage repräsentieren, die zahlreiche weitere, heute noch unbekannte Gene mit einschließt.
Gleichwohl ist dieser erste molekular-neurogeneti- sche Einblick schon sehr aufschlussreich, weil die ge- fundenen Kandidatengene Proteine von der Hirnent- wicklung bis hin zur Aufrechterhaltung der glutama- tergen Synapse im reifen Gehirn kodieren, also neuro- nale Proliferation, Migration, terminale Differenzie- rung und synaptische Funktionen regulieren. Diese funktionelle Relevanz passt gut zu der übrigen mit neuropathologischen Untersuchungsmethoden, Läsi- ons-Tiermodellen, funktioneller und struktureller Hirnbildgebung erarbeiteten Befundlage, die insge- samt heute am ehesten für eine Störung plastischer Prozesse der Hirnentwicklung mit dem Ergebnis von Diskonnektionen in einem Netzwerk kortikaler und subkortikaler Zentren spricht (7).
Risikofaktoren und Frühverlauf
In Grafik 2 sind zusätzlich die bislang gesicherten um- weltbedingten Risikofaktoren mit aufgeführt, die be- reits früh vor oder unmittelbar nach der Geburt sowie später während der weiteren Entwicklung in Kindheit und Jugend gegeben sein können. Sie erhöhen aller- dings nach dem derzeitigen Kenntnisstand die lebens-
lange Erkrankungswahrscheinlichkeit jeder für sich genommen nur bis zu höchstens 4 Prozent. Ohne Kenntnis der kompletten dispositionellen Grundlage und der wahrscheinlich zahlreichen Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Interaktionen lassen sich somit die bis- her erfassten Risikofaktoren einzeln und auch in ihrer Gesamtheit noch nicht für Früherkennung und Prävention nutzen.
Dazu bedarf es vielmehr der zusätzlichen Berück- sichtigung des Frühverlaufs, in dem sich die patho- physiologisch wirksame Hirnentwicklungsstörung über frühe Verhaltensauffälligkeiten hinaus je nach der individuell gegebenen Konstellation von Stresso- ren und protektiven Faktoren etwa ab dem 16. Le- bensjahr auch in definierbaren Risiko- und Hochrisi- kosymptomen bemerkbar zu machen beginnt. Die Erst-Episoden-Forschung hat gezeigt, dass dem Aus- bruch der Erkrankung in drei Viertel aller Fälle ein durchschnittlich fünf Jahre langes initiales Prodrom vorausgeht. Auch in hoch entwickelten Gesundheits- systemen verstreicht dann nach der erstmaligen Mani- festation der diagnoserelevanten psychotischen Posi- tivsymptomatik noch einmal durchschnittlich mehr als ein Jahr, bis eine adäquate Behandlung beginnt.
Die Zeitdauer, über die eine erste psychotische Episo-
Förderung der psychischen Gesundheit (nach Mrazek & Haggerty 1994): Universale Präventi- on: Angebote an die Bevölkerung – zum Beispiel Schwangerschafts- und Geburtsvorsorge oder multimodale Schulprogramme. Selektive Prävention: Angebote an Personen mit Risiko- faktoren – zum Beispiel Interventionen nach psychischer Traumatisierung, Frühförderpro- gramme, Angebote an Kinder von psychisch Kranken. Indizierte Prävention: Angebote an Per- sonen mit Risikosymptomen – zum Beispiel Interventionen bei subklinischen Angst- oder De- pressionssymptomen, Demenz-präventive Medikationen bei „milder kognitiver Störung“.
GRAFIK 1
de unbehandelt bleibt („duration of untreated psycho- sis“; DUP), korreliert mit
Verzögerter und unvollständiger Remission der Symptomatik
Längerer stationärer Behandlungsbedürftigkeit und höherem Rückfallrisiko
Geringerer Compliance, höherer Belastung der Familie und höherem „expressed-emotion“-Ni- veau
Erhöhtem Depressions- und Suizidrisiko Größerer Belastung der Arbeits- und Ausbildungs- situation
Erhöhtem Substanzmissbrauch und delinquentem Verhalten sowie
Deutlich höheren Behandlungskosten (8).
Präventionsprogrammatik
Diese inzwischen auch durch eine aussagekräftige Metaanalyse (9) abgesicherten Zusammenhänge mit Korrelationskoeffizienten von 0,285 bis 0,434 (95-%- Konfidenzintervall [KI]) haben nicht nur starke Argu- mente für eine möglichst frühe Behandlung der ersten psychotischen Episode geliefert, sondern auch zur Gründung spezialisierter Früherkennungs- und Früh- behandlungszentren, zuerst in Melbourne, Australien, und in Köln sowie in der Folge auch an zahlreichen weiteren Standorten international und in Deutschland geführt. Immerhin gab es Hinweise dafür, dass auch die initialen Prodromalsymptome die Betroffenen und ihre Bezugspersonen schon schwer belasten und Hilfe suchen lassen, es auch im initialen Prodrom schon zu einem massiven Einbruch der psychosozialen Leis- tungsfähigkeit kommen kann und parallel dazu mög- licherweise zerebrale pathophysiologische Verände- rungen bis hin zum vollen Ausbruch der Erkrankung fortschreiten. Vor diesem Hintergrund wurden für die von allen Zentren mit ihren Informationskampagnen in der Öffentlichkeit und ihren Angeboten zur indivi-
duellen Risikoabschätzung bedarfsgerecht angestreb- ten indizierten Prävention die drei folgenden Zielset- zungen formuliert:
Verbesserung der aktuell belastenden Prodromal- symptomatik
Vermeidung oder doch Verzögerung sich ab- zeichnender psychosozialer Behinderung und vor allem
Verhinderung oder zumindest doch Verzögerung und Abschwächung drohender psychotischer Erst- erkrankungen (10).
Erkrankungsvorhersage mit frühen Risikokriterien
In den beiden bisher wichtigsten Studien zum Früh- verlauf vor der psychotischen Erstmanifestation, einer retrospektiven mit optimierter Methodik (11) und ei- ner längerfristigen prospektiven über knapp 10 Jahre (12), hat sich herausgestellt, dass die frühesten und häufigsten, im initialen Prodrom insgesamt dominie- renden Symptombildungen uncharakteristisch und insbesondere von den Stimmungs-, Antriebs-, Kon- takt- und Konzentrationsbeeinträchtigungen bei de- pressiven Episoden nicht unterscheidbar sind. Es fie- len dann aber auch kognitive Beeinträchtigungen in Form von selbst erlebten Denk-, Sprach- und Wahr- nehmungsstörungen auf, die ebenfalls noch bei mehr als einem Viertel der Betroffenen vorkamen, Spezi- fitäten von 0,85 und höher sowie positive prädiktive Stärken von mindestens 0,70 besaßen und nur ge- ringfügige falsch positive Vorhersageraten von unter 7,5 % boten. Hilfesuchende mit solchen, heute durch standardisierte Untersuchungsinstrumente zuverläs- sig erfassbaren Basissymptomen hatten in der auf 160 Personen bezogenen Initialstudie nach 12 Mona- ten zu 20 %, nach 24 Monaten zu weiteren 17 %, nach 36 Monaten zu weiteren 13 % und nach durch- schnittlich 4,5 Jahren schließlich in 70 % der Fälle GRAFIK 2
Indikatoren für ein erhöhtes Schizophrenierisiko.
eine schizophrene Störung entwickelt. In einer unab- hängigen weiteren Stichprobe von 146 Risikopersonen, die alle mindestens eines dieser im Kasten angeführten prädiktiven Basissymptome boten, waren nach nur 12- monatiger Beobachtungsdauer dann schon 29,5 % der Betroffenen in eine Psychose geraten (13). Unter dem Eindruck dieser Befunde wurden die prädiktiven Basis- symptome in mehreren Modifikationen als Kriterien- satz für die Risikoabschätzung in der nationalen und in- ternationalen Psychose-Früherkennungsforschung eta- bliert. Insbesondere im Deutschen Kompetenznetz Schizophrenie (KNS) hat man sie dann auch im Sinne eines „clinical staging“ zusammen mit dem aus dem Kasten zu ersehenden Funktionsverlust bei bestehen- den Risikofaktoren für die Definition noch psychose- ferner Prodromalstadien benutzt (Grafik 3).
Erkrankungsvorhersage mit Hochrisikokriterien Interessanterweise kündigen sich auch schizophre- nietypische Positivsymptome wie Wahnideen, Hallu- zinationen oder formale Denkstörungen gegen Ende des initialen Prodroms oft in zunächst noch abge- schwächter und dann auch voll ausgebildeter, jedoch noch flüchtiger Form schon an. Da zu erwarten war, dass sie eine vergleichsweise sichere Vorhersage be- sonders kurzfristig zu erwartender Übergänge in die psychotische Erstmanifestation zulassen würden, hat man sich solche Vorankündigungen als „ultra-high- risk“(UHR)-Kriterien zunutze gemacht (Grafik 3).
Wenn diese UHR-Kriterien erfüllt sind, kann man nach inzwischen 11 diesbezüglich aussagekräftigen Früherkennungsstudien nationaler Arbeitsgruppen und internationaler Konsortien bei durchschnittlich knapp 40 % der Betroffenen bereits innerhalb der nächsten 12 Monate mit dem Ausbruch einer ersten psychotischen Episode rechnen (4, 8, 14). Da die Jahresinzidenz für alle Formen von Psychose in der Allgemeinbevölkerung nur etwa 0,034 % beträgt, bedeutet dies eine in der Tat sehr dramatische Steige- rung des relativen Erkrankungsrisikos. Dementspre- chend wurden die UHR-Kriterien auch in leicht verän- derter Form in das KNS mit eingebracht und im Pro- jektverbund „Früherkennung und Frühintervention“
für die Definition psychosenaher Prodromalstadien benutzt (Kasten). Alle groß angelegten Aktivitäten der Psychosepräventionsforschung, die gerade ab- geschlossene, im 5. Rahmenprogramm der Europä- ischen Kommission geförderte EPOS-Studie („Euro- pean Prediction of Psychosis“) (15), die derzeit anlau- fende siebenzentrige Parallelgruppenstudie „PRE- VENT“ im Sonderprogramm „Klinische Studien“ der Deutschen Forschungsgemeinschaft und die multina- tionale, in nordamerikanischen, europäischen und australischen Zentren geplante Prodrom-Interventi- onsstudie „NEURAPRO“ (16), arbeiten inzwischen mit einem integrativen Kriteriensatz für die Risi- koeinschätzung, der die im Kasten gezeigten Merk- male gemeinsam umfasst.
GRAFIK 3 Ansatzpunkte
der indizierten Prävention.
Differenzielle Präventionsstrategie
Ob und inwieweit sich die drei oben genannten Ziel- setzungen der indizierten Prävention erreichen lassen, hat man bisher international in fünf Interventionsstu- dien (17–22) herauszufinden versucht (Tabelle). Da- bei kamen als präventive Maßnahmen zweimal neu entwickelte, auf die Bedürfnisse der Risikopersonen zugeschnittene, kognitiv ausgerichtete verhaltensthe- rapeutische Programme (KVT) und dreimal atypische
Antipsychotika, nämlich Risperidon, Olanzapin und Amisulprid, in der niedrigsten möglichen Dosierung zur Anwendung. Da es sich durchweg um randomi- sierte kontrollierte Studien handelte, könnte man für die nachgewiesenen Effekte dieser Maßnahmen ei- gentlich schon die Evidenz-Kategorie 1b in Anspruch nehmen (randomisierte Interventionsstudie). Bei den beiden KVT-Interventionen gab es jedoch Schwierig- keiten mit der Blindheitsbedingung und bei der Inter- vention mit Risperidon erhielt die Experimentalgrup- pe zugleich KVT, sodass sich keine eindeutige Diffe- renzierung zwischen pharmakologischen und psycho- therapeutischen Effekten vornehmen ließ. Solche und andere methodologische Unzulänglichkeiten schrän- ken die Aussagekraft vorläufig noch ein und haben die auf diesem Forschungsgebiet tätigen Arbeitsgruppen dazu veranlasst, neue optimierte Interventionsstudien aufzulegen und beispielsweise in dem anlaufenden Großprojekt „PREVENT“ sorgfältige Vergleichsana- lysen sowie Unter- und Überlegenheitsprüfungen hin- sichtlich der psychologischen und pharmakologi- schen Präventionsangebote durchzuführen. Das „Sta- ging“ zwischen unterschiedlichen Risikostufen und wahrscheinlich auch unterschiedlicher Nähe zur psy- chotischen Erstmanifestation (Grafik 3) wurde vor al- lem in den beiden deutschen innerhalb des KNS durchgeführten Interventionsstudien beachtet, von denen sich die eine auf psychoseferne Prodromalsta- dien bezog und nur KVT als Präventionsmaßnahme anbot (20, 21), während die andere auf psychosenahe Prodromalstadien ausgerichtet war und nur auf dieser hohen fortgeschrittenen Risikostufe das Antipsycho- tikum Amisulprid präventiv einsetzte (20, 22). Die- se, inzwischen in deutschen Früherkennungszentren durchgängig verfolgte differenzielle Präventionsstra- tegie, beginnt sich aber inzwischen auch international durchzusetzen. So soll beispielsweise in „NEURA- PRO“ ein Antipsychotikum, hier das Quetiapin, erst dann zum Einsatz kommen, wenn zuvor bei milderer Risikosymptomatik wirksame Interventionsstrategi- en, hier mit neuroprotektivem Fischöl (14, 23), ohne Präventionseffekt blieben.
Ethische Fragen
In den neu entstandenen Früherkennungszentren wer- den ethische und rechtliche Fragen weltweit sehr ernst genommen und in jedem Einzelfall mit Blick auf die konkrete Lebenssituation der Betroffenen und ihrer Be- zugspersonen durch geregelte Beratungs- und Ent- scheidungsverfahren zu beantworten versucht. Dem Problem einer möglicherweise zusätzlichen psych- ischen Belastung durch das Ergebnis der Risikoabschät- zung begegnet man durch eine vollständige Vermei- dung des Schizophreniebegriffs, solange er nicht im Er- fahrungsfeld der Betroffenen schon im Raum steht und dann in zugleich sachlicher und beruhigender Weise zu erläutern ist. Stattdessen wird immer von den Be- schwerden der Rat- und Hilfesuchenden ausgegangen und bei Erfüllung der Risikokriterien davon gespro- chen, dass hieraus eine Psychose („early psychosis“) KASTEN
Frühe Risikokriterien und Hochrisikokriterien
Frühe Risikokriterien*1– psychosefernes Prodrom:
1.) Prädiktive Basissymptome (mindestens eines während der letzten drei Monate mehrmals wöchentlich)
Gedankeninterferenzen, -drängen, -jagen, -blockierung Zwangähnliches Perseverieren
Störung der rezeptiven Sprache (Verständnis von Gehörtem und Gelesenem)
Störung der Diskrimination von Vorstellung und Wahrnehmungen Eigenbeziehungstendenz
Derealisation
Optische Wahrnehmungsstörungen Akustische Wahrnehmungsstörungen oder
2.) Deutlicher Einbruch im Leistungs- und Funktionsniveau bei vorbestehendem Risiko
Reduktion des „Global Assessment of Functioning Scores“ (nach DSM IV) um mindestens 30 Punkte über mindestens einen Monat und
Mindestens einer der folgenden Risikofaktoren: Psychose aus dem schi- zophrenen Formenkreis bei Blutsverwandten 1. Grades oder Geburtskom- plikationen beim Betroffenen
Hochrisikokriterien*1– psychosenahes Prodrom:
1.) Attenuierte psychotische Symptome (APS) (Vorliegen von mindestens einem der folgenden Symptome und mehrfaches Auftreten über einen Zeitraum von mindestens einer Woche)
Beziehungsideen
Eigentümliche Vorstellungen oder magisches Denken Ungewöhnliche Wahrnehmungserlebnisse
Eigenartige Denk- und Sprechweise Paranoide Ideen
oder
2.) Transiente psychotische Symptome („brief limited intermittent psy- chotic symptoms“; BLIPS) (Dauer der BLIPS weniger als sieben Tage und nicht häufiger als zwei Mal pro Woche in einem Monat, spontane Remission, mindestens eines der folgenden Symptome)
Halluzinationen (PANSS*2P3 4) Wahn (PANSS*2P1, P5 oder P6 4) Formale Denkstörungen (PANSS*2P2 4)
*1Erfassung mit reliablen und validen Früherkennungsinstrumenten;
*2PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale
*1Attenuierte Positivsymptomatik; *2Brief Limited Intermittent Psychotic Symptoms; KVT, Kognitive Verhaltenstherapie; p, Signifikanzniveau; d, Effektstärke;
NNT, number-needed-to-treat; Exp., Experimentalgruppe; Kontr., Kontrollgruppe TABELLE
Prospektive, randomisierte, kontrollierte Präventionsstudien bei Personen mit erhöhtem Psychoserisiko
Studie Einschlusskriterien: Übergangs- Stich- Design Experimental- Kontroll- Katamnese Ergebnisse
Frühe Risiko- und kriterien probe bedingung bedingung (seit
Hochrisikokriterien (n) Einschluss)
McGorry APS*1 Mehr als eine 59 Randomisierte, 6 Monate Einzel-KVT 6 Monate 12 Monate Verbesserung der Symptome
et al. (17) und/oder Woche durch- kontrollierte, und Risperidon supportive und der sozialen Anpassung
BLIPS*2 gehend Positiv- nicht geblindete (durchschnittliche psycho- in beiden Bedingungen;
und/oder Symptomatik Studie Dosierung 1,3 mg/Tag) soziale signifikante Reduktion der
Reduktion des sozialen Intervention Übergangsrate in Exp.-
Funktionsniveaus Bedingung nach 6 Monaten
und Verwandte Ersten bei Intention-to-treat-
Grades mit Schizophrenie Analyse (6 Monate:
oder Indexperson hat Exp.: 10 % vs. Kontr.: 36 %;
Diagnose schizotype p = 0,026; 12 Monate: Exp.:
Persönlichkeitsstörung 20 % vs. Kontr.: 36 %;
p = 0,24) und nach 12 Monaten bei per-Protokoll- Analyse (Exp.: 7 % vs. Kontr.:
36 %; p = 0,017) (NNT = 4)
Morrison APS*1 Mehr als eine 58 Randomisierte, 6 Monate 6 Monate 12 Monate Signifikante Verbesserung
et al. (18) und/oder Woche durch- kontrollierte Einzel-KVT Monitoring der Positiv-Symptomatik
BLIPS*2 gehend Positiv- Studie in der KVT;
und/oder Symptomatik Bedingung verglichen mit
Reduktion des sozialen Monitoring; Verbesserung
Funktionsniveaus der sozialen Anpassung in
und Verwandte Ersten beiden Bedingungen;
Grades mit Schizophrenie signifikante Reduktion der
oder Indexperson hat Übergangsrate nach
Diagnose schizotype 12 Monaten (Exp.: 6 %
Persönlichkeitsstörung vs. Kontr.: 22 %; p = 0,028)
McGlashan APS (modifiziert)*1 4 Wochen 60 Randomisierte, 12 Monate 12 Monate 24 Monate 12-Monatsergebnisse:
et al. (19) und/oder durchgehende placebo- Olanzapin Placebo, Verbesserung der Positiv-,
BLIPS (modifiziert)*2 Positiv- kontrollierte, (5–15 mg/Tag), supportiv- Negativ- und Allgemein-
und/oder Symptomatik, doppel-blinde supportiv-psycho- psycho- Psychopathologie signifikant
Reduktion des sozialen desorgani- Studie edukative Einzel- und edukative größer in Olanzapin- als in
Funktionsniveaus siertes oder Familienintervention Einzel- und Placebo-Gruppe; statistische
und Verwandte Ersten selbst-/fremd- Familien- Tendenz bei Reduktion
Grades mit Schizophrenie gefährdendes intervention der Übergangsrate nach
oder Indexperson hat Verhalten 12 Monaten (Exp.: 16 % vs.
Diagnose schizotype Kontr.: 38 %; p = 0,08);
Persönlichkeitsstörung unerwünschte Wirkungen:
Gewichtszunahme, Tachy- kardie
Häfner Psychoseprädiktive APS*1 128 Randomisierte, 12 Monate Einzel-KVT, 12 Monate 24 Monate Zwischenauswertung:
et al. (20); Basissymptome und/oder kontrollierte Gruppen-KVT, supportive signifikante Verbesserung
Bechdolf und/oder BLIPS*2 Studie Kognitives Training, Einzelbe- der Prodomalsymptome und
et al. (21) Reduktion des sozialen und/oder Psychoedukation handlung des sozialen Funktions-
Funktionsniveaus bei mehr als eine bei Angehörigen niveaus im prä-post-
genetischen und/oder Woche durch- Vergleich; große Effekt-
obstretischen Risiko- gehend Positiv- stärken (d = 1,85–3,80) in
faktoren symptome Pilot-Exp.-Sample (n = 12);
nach 12 Monaten; Über- gangsraten: Exp.: 5 %, Kontr.:
15 % (p = 0,008) in Subsample (n = 126) mit heterogenen Beoachtungs- dauern (NNT = 8) Häfner APS*1 mehr als eine 124 Randomisierte, 24 Monate Amilsulprid 24 Monate 24 Monate Zwischenauswertung:
et al. (20); und/oder Woche durch- kontrollierte (50–800 mg/Tag), supportiv signifikante Verbesserung
Ruhrmann BLIPS*2 gehend offene Studie supportiv-psycho- psycho- der Prodromalsymptome
et al. (22) Positiv- edukative Einzel- und edukative und des sozialen
symptome Familienpsycho- Einzel- und Funktionsniveaus im
edukation Familien- prä-post-Vergleich nach
psycho- 6 und 12 Monaten; nach
edukation 6 Monaten Übergangsraten:
Exp.: 5 %, Kontr.: 21 % (p = 0,019) in Subsample (n = 102)
erwachsen könnte, die sich mit den jeweils infrage kommenden Maßnahmen möglicherweise verhindern ließe. Dementsprechend wählt man auch die Präventi- onsangebote im Zuge der skizzierten differenziellen Strategie in erster Linie unter dem Gesichtspunkt aus, dass sie die jeweils gebotene Risikosymptomatik bes- sern und dadurch psychosozialen Behinderungen ent- gegenwirken sollen. Die Abwägung der Vor- und Nachteile erfolgt somit immer schon im Hinblick auf eine aktuelle Indikation, die auch bei solchen Rat- und Hilfesuchenden bereits klar gegeben wäre, die im spontanen Verlauf keine psychotische Störung ent- wickeln würden. Wenn zudem im psychosefernen Prodrom nur ganz belastungsfreie, von den Betroffe- nen gerne wahrgenommene, vorwiegend psychothera- peutische Verfahren in Betracht kommen und beim Auftreten der ersten abgeschwächten oder flüchtigen psychotischen Symptome noch viel Spielraum für die Auswahl nebenwirkungsfrei vertragener Antipsycho- tika bleibt, wenn sich weiter die Anzahl falsch positi- ver Vorhersagen unter 10 Prozent halten lässt und nur sehr wenige Betroffene behandelt werden müssen, um eine Neuerkrankung zu verhindern („number needed to treat“; NNT = 4 bis 8), dann schneidet das Pro- gramm auch bei strenger ethischer Beurteilung sehr günstig ab (Tabelle).
Fazit
Insgesamt befindet sich die indizierte Prävention schi- zophrener Erkrankungen bei der dargestellten Studi- enlage sicherlich noch im Stadium der wissenschaftli- chen Erprobung. Wenn die Entwicklung auf diesem innovativen Gebiet aber weiter so rasant voranschritte wie bisher, ließen sich schon in den nächsten Jahren evidenzbasierte Ergebnisse in der Versorgungspraxis umsetzen und möglichst jedem Ratsuchenden mit Frühwarnzeichen auf die individuellen Bedürfnisse zugeschnittene Präventionsangebote unterbreiten. Bei komplexen Erkrankungen mit langem Vorlauf und vorbestehender dispositioneller Grundlage käme dies möglicherweise für eine durchgreifende Inzidenzre- duktion im großen Stil schon zu spät. Je nach dem Fortschritt der Grundlagenforschung müsste der hier vorgestellte Ansatz, der ja neben den Risikosympto- men auch bereits Risikofaktoren in die Indikations- stellung mit einschließt (Kasten), in die Richtung ei- ner selektiven Prävention bei noch symptomfreien Dispositionsträgern weiterentwickelt werden. Beim gegenwärtigen Wissensstand bietet aber gerade der Bezug auf Risikosymptome sowohl in wissenschaftli- cher als auch in ethischer und rechtlicher Hinsicht ganz erhebliche umsetzungsrelevante Vorteile und er- weist den Ansatz als aussichtsreichen Schritt auf dem Wege zu einer präventiven Psychiatrie (4, 10, 14, 24).
Interessenkonflikt
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 13. 2. 2008, revidierte Fassung angenommen: 16. 4. 2008
LITERATUR
1. Mrazek PJ, Haggerty RJ: Reducing risks for mental disorders:
frontiers for preventive intervention research. Washington: Natio- nal Academy Press 1994.
2. Cuijpers P: Examining the effects of prevention programs on the incidence of new cases of mental disorders: the lack of statistical power. Am J Psychiatry 2003; 160: 1385–91.
3. Phillips LJ, McGorry PD, Yung AR, McGlashan TH, Cornblatt B, Klosterkötter J: Prepsychotic phase of schizophrenia and related disorders: recent progress and future opportunities. Br J Psychia- try 2005; 48 (Suppl.): 33–44.
4. WHO: Prevention of Mental Disorders. Effective Interventions and Policy Options. Summary Report. World Health Organization 2004. www.who.int/mental_health/evidence/en/Prevention_
of_Mental_Disorders.pdf
5. Murray CJ, Lopez AD, Mathers CD, Stein C: The global burden of disease 2000 project: aims, methods and data sources. Cam- bridge, MA 2001: Harvard Burden of Disease Unit.
6. Kissling W, Höffler J, Seemann U, Müller P, Rüther E, Trenckmann U et al.: Direct and indirect costs of schizophrenia. Fortschr Neu- rol Psychiatr 1999; 67: 29–36.
7. Harrison PJ, Weinberger DR: Schizophrenia genes, gene expres- sion, and neuropathology: on the matter of their convergence. Mol Psychiatry 2005; 10 (Suppl. 3): 40–68.
8. Ruhrmann S, Schultze-Lutter F, Klosterkötter J: Early detection and intervention in the initial prodromal phase of schizophrenia.
Pharmacopsychiatry 2003; 3: 162–7.
9. Marshall M, Lewis S, Lockwood A, Drake R, Jones P, Croudace R:
Association between duration of untreated psychosis and outco- me in cohorts of first-episode patients: a systematic review. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 975–83.
10. Bechdolf A, Ruhrmann S, Wagner M, Kuhn KU, Janssen B, Bott- lender R et al.: Interventions in the initial prodromal states of psy- chosis in Germany: concept and recruitment. Br J Pschiatry 2005; 48 (Suppl.): 45–8.
11. Häfner H, Maurer K, Löffler W, an der Heiden W, Könnecke R, Hambrecht M: The early course of schizophrenia. In: Häfner H (ed): Risk and protective factors in schizophrenia – towards a conceptual model of the disease process. Darmstadt: Steinkopff 2002; 207–28.
12. Klosterkötter J, Hellmich M, Steinmeyer EM, Schultze-Lutter F:
Diagnosing schizophrenia in the initial prodromal phase. Arch Gen Psychiatr 2001; 58: 158–64.
13. Schultze-Lutter F, Wieneke A, Picker H, Rolff Y, Steinmeyer EM, Ruhrmann S et al.: The Schizophrenia Prediction Instrument, Adult Version (SPI-A). Schizophr Res 2004; 70/1: 76–7.
14. Yung AR, Killackey E, Hetrick SE, Parker AG, Schultze-Lutter F, Klosterkötter J et al.: The prevention of schizophrenia. Int Rev Psychiatry 2007; 19: 633–46.
15. Klosterkötter J, Ruhrmann S, Schultze-Lutter F, Salokangas RK, Linszen D, Birchwood M et al.: The European Prediction of Psychosis Study (EPOS): integrating early recognition and inter- vention in Europe. World Psychiatry 2005; 3: 1–7.
16. Nelson B, McGorry PD, Yung AR et al.: The NEURAPO (North Ame- rica, Europe, Australia Prodrome) study: a multicenter rct of treat- ment stategies for symptomatic patients at ultra-high risk for pro- gression to schizophrenia and related disorders. Design and study plan. Schizophr Res 2008; 102/ 1–3 (Suppl. 2): 295.
17. McGorry PD, Yung AR, Phillips LJ, Yuen HP, Francey S, Cosgrave EM et al.: Randomized controlled trial of interventions designed to reduce the risk of progression to first-episode psychosis in a cli- nical sample with subthreshold symptoms. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 921–8.
18. Morrison AP, French P, Walford L, Lewis SW, Kilcommons A, Green J et al.: A randomized controlled trial of early detection and cogni- tive therapy for the prevention of psychosis in people at ultra-high risk. Br J Psychiatry 2004; 185: 291–7.
19. McGlashan TH, Zipursky RB, Perkins DO, Addington J, Woods SW, Miller TJ et al.: The PRIME North America randomized double- blind clinical trial of olanzapine versus placebo in patients at risk of being prodromally symptomatic for psychosis: I. Study rational and design. Schizophr Res 2003; 61: 7–18.
20. Häfner H, Maurer K, Ruhrmann S, Bechdolf A, Klosterkötter J, Wagner M et al.: Are early detection and secondary prevention feasible? Facts and visions. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2004; 254: 117–28.
21. Bechdolf A, Veith V, Schwarzer D, Schormann M, Stamm E, Jans- sen B et al.: Cognitive-behavioural therapy in the pre-psychotic phase: an exploratory pilot study. Psychiatry Res 2005; 136:
2–3.
22. Ruhrmann S, Schultze-Lutter F, Maier W, Klosterkötter J: Pharma- cological intervention in the initial prodromal phase of psychosis.
Eur Psychiatry 2005; 20: 1–6.
23. Amminger G, Schaefer MR, Papageorgiou K, Becker J, Mossaheb N, Harrigan SM et al.: Omega-3 fatty acids reduce the risk of ear- ly transition to psychosis in ultra-high risk individuals: a double- blind randomized, placebo-controlled treatment study. Schizophr Bull 2007; 33: 418–9.
24. Klosterkötter J: Auf dem Wege zu einer präventiven Psychiatrie.
In: Schneider F (Hrsg.): Entwicklungen der Psychiatrie. Heidelberg:
Springer Medizin Verlag 2006.
Anschrift für den Verfasser Prof. Dr. med. Joachim Klosterkötter Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Uniklinik Köln
Kerpener Straße 62, 50924 Köln E-Mail: joachim.klosterkoetter@uk-koeln.de
SUMMARY
IInnddiiccaatteedd PPrreevveennttiioonn ooff SScchhiizzoopphhrreenniiaa
Introduction: Despite recent advances in their treatment, schizophre- nic disorders are still among the diseases that most severely impair patients' quality of life. For this reason, centers for the early recogni- tion of schizophrenic disorders have come into existence worldwide. In these centers, much effort is devoted to the development and testing of suitable preventive strategies. Methods: In this article, we selec- tively review the literature on the currently available means of asses- sing the individual risk of becoming ill with schizophrenia and of preventing the imminent onset of the disease. Results: The currently recognized neurobiological and psychosocial risk factors are not pre- dictive enough to enable the development and application of selective prevention measures for asymptomatic persons at risk. The imminent onset of schizophrenia can be predicted with high accuracy, however, in cases where an initially non-psychotic patient develops early co- gnitive symptoms that imply a risk of schizophrenia and then, later on in the prodrome of the disease (which typically lasts about five years), goes on to develop high-risk symptoms with mild psychosis. At this point, a differential strategy of indicated prevention can be put into action, including cognitive behavioral therapy, atypical antipsychotics in low doses, and neuroprotective agents. Discussion: The current state of knowledge in this innovative field of research leads us to ex- pect that it will soon be possible to offer individually tailored preven- tive measures to persons seeking medical help and advice because of the early warning signs of schizophrenia.
Dtsch Arztebl 2008; 105(30): 532–9 DOI: 10.3238/arztebl.2008.0532 Key words: schizophrenia, risk factor, early course, risk symptom, indicated prevention
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
@
REFERIERT
Pharmaunterstützung verzerrt Interpretation von Metaanalysen
Pharmasponsoring beeinflusst häufig das Resümee von Metaanalysen.
Bei finanziellen Beziehungen zur Pharmabranche gelangten die Autoren systematischer Übersichtsarbeiten deutlich häufiger zu positiven Schluss- folgerungen als unabhängige Autoren. Dies ist das Ergebnis einer retro- spektiven Kohortenstudie, in der Veronica Yank und Kollegen 124 Meta- analysen zur Wirkung von Antihypertensiva untersucht hatten. In 40 % der analysierten Arbeiten hatten Autoren finanzielle Bindungen zu phar- mazeutischen Unternehmen angegeben. Die finanziellen Beziehungen veränderten zwar nicht die Ergebnissen selbst, dafür aber deren Inter- pretation, was sich in einer signifikant positiveren Bewertung für das Me- dikament des Sponsors in der Diskussion widerspiegelte. Yank et al. ha- ben zusätzlich zum finanziellen Aspekt weitere Variablen wie bessere Qualität der Publikation, Veröffentlichung in Supplementausgaben oder Berücksichtigung bestimmter Studientypen untersucht. In der multiplen
logistischen Regressionsanalyse zeigte sich, dass das Medikament des Sponsors häufig positiver diskutiert wird als in unabhängigen Untersu- chungen (5, 11; 95-%-KI: 1,54 bis 16,92).
Im Gegensatz zu den Metaanalysen mit finanzieller Verbindung zum Medikamentenhersteller zeigten Untersuchungen mit nicht kommerziel- ler Unterstützung eine sehr gute Übereinstimmung zwischen den Ergeb- nissen und deren Interpretation im Diskussionsteil des Artikels. Ein methodischer Schwachpunkt der Studie betrifft die Beurteilung des Er- gebnisteils und der dazugehörigen Diskussion. Wenn zwei Autoren unabhängig voneinander Studien bewertet hatten, stimmten sie in der Beurteilung der Ergebnisse substanziell überein (kappa = 0,74), wohin- gegen die Konkordanz für den Diskussionsteil lediglich moderat ausfiel (kappa = 0,6).
Yank und Koautoren fordern, dass Zeitschriftenredaktionen und Gut- achter bei Metaanalysen sorgfältiger darauf achten sollten, dass die In- terpretation der Ergebnisse ausgewogen ist. me
Yanak V, Rennie D, Bero LA: Financial ties and concordance between results and conclusions in meta-analysis: retrospective cohort study. BMJ 2007; 335: 1167–77.
