- Biogene Gifte
- Gifte der Mikroorganismen - Bakterielle Exotoxine - Bakterielle Endotoxine - Geschichte der Endotoxine - Struktur bakterieller Endotoxine - O-spezifische Kette
- Kernoligosaccharid - Lipoid A
- Zelluläre Endotoxin-Rezeptoren - Das Leukozytenintegrin CD 11c/CD18 - Scavenger-Rezeptoren
- Weitere Rezeptorstrukturen für Endotoxine - Das Lipopolysaccharid-Bindungsprotein
- Der Endotoxinrezeptor und Differenzierungsmarker CD 14 - Endotoxine und Signalweiterleitung in der Zelle
- Allgemeines
- Signalwege induziert durch LPS
- Ras-Raf-Mitogen-aktivierteProteinkinasen - Proteinkinase C
- LPS-induzierbare Transkriptionsfaktoren - LPS-Effekte auf mCD14-positive Zellen
- Pathophysiologische Wirkungen der Endotoxine - Endotoxinämie und septischer Schock
- Klinisches Bild
- Die Aktivierung von Monozyten und Makrophagen als Trigger der systemischen Entzündungsreaktion
- Der Stellenwert des Endothels und der Leukozyten-Endothel-Interaktion in der Pathogenese der Sepsis
- Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Sepsis - Entfernung von Endotoxinen in vivo
- Der protektive Effekt von Serum-Lipoproteinen gegen bakterielle Lipopolysaccharide
- Endotoxinneutralisation durch lösliches CD 14 - Therapeutische Ansätze und Strategien
- Endotoxinanaloga als Endotoxinantagonisten - Endotoxin-Antikörper
- Ausschaltung von Mediatoren der LPS-Wirkung - Plasmapherese und Hämofiltration
- Ausblick - Literatur Biogene Gifte
Giftstoffe sind im allgemeinen körperfremde Stoffe, die in oder an einen lebenden Organismus gebracht, bereits in kleinsten Mengen Funktionsstörungen hervorrufen und bei Überschreiten der letalen Dosis zum Tode führen. Die spezifische Wirkung und damit das Ausmaß der Schädigung eines Giftstoffes sind sowohl von seiner chemischen Konstitution als auch von der Dosis, von Art, Ort, Dauer, Häufigkeit und Zeit der Einwirkung sowie von der Art der Aufnahme und seiner Verteilung im Organismus abhängig. Manche Substanzen werden erst nach Aufnahme in den Körper und Einschleusen in bestimmte Stoffwechselwege in Gifte umgewandelt. In diesem Fall spricht man von Giftung. Auf der anderen Seite können giftige Stoffe durch Entgiftungsreaktionen, die in erster Linie in der Leber stattfinden, abgebaut und dadurch unschädlich gemacht werden. Diese Entgiftungsreaktionen werden unter dem Begriff Biotransformation zusammengefaßt.
Die Einteilung der Gifte erfolgt u.a. nach Art und Ort der Schädigung, nach der chemischen Struktur, nach der Herkunft oder nach ihrer Verwendung
Zur Gruppe der natürlichen oder auch biogenen Gifte, d.h. derjenigen Gifte, die von lebenden Organismen produziert werden oder in ihnen vorkommen, gehören die Gifte der Bakterien, der Pilze, der Pflanzen und Tiere. Dabei handelt es sich um chemische Verbindungen, die, wie alle Gifte, oberhalb bestimmter Konzentrationen im Organismus zu vorübergehender oder dauernder Schädigung bzw. zum Tode von Lebewesen führen können. Biogene Gifte erfüllen aber auf der anderen Seite wichtige ökologische Funktionen als Wehr- und Angriffsgifte bei Schutz vor Feinden, Tierfraß oder beim Beutefang. Die Bezeichnung Gift ist demnach keine absolute Größe, sondern eine bestimmte Substanz kann in Abhängigkeit von den oben genannten Faktoren unwirksam, ein Arzneistoff oder aber ein Gift sein. Entscheidend ist die Dosis, denn für alle Stoffe gibt es eine Dosis, in der sie giftig sind - „Sola dosis facit venenum" (Paracelsus).
Übersichtsarbeiten von Gmelin (1777, 1803) und Lewin (1929) zeigen sehr gut die immense Rolle der Nutzung von Giften in der Menschheitsgeschichte und das bereits seit der Urgesellschaft. Dazu zählen der Einsatz von vergifteten Waffen (z.B. Curare) und Giftgasen zu Jagd- und Kriegszwecken, Insektizide, Arzneimittel, aber auch Selbstmordgifte und Abortiva. Daneben gibt es so genannte Genußgifte, die bei maßvollem Gebrauch Wohlbehagen hervorrufen, nicht selten aber auch zur Sucht fuhren (Morphin, Kokain, Nikotin, Alkohol usw.). Auf der anderen Seite haben Gifte große Bedeutung in der Heilkunde, wo sie bei ausgewogener Dosierung dem Kranken Linderung und Heilung bringen können.
Die Aufklärung der Chemie biogener Gifte ist untrennbar mit der Suche nach den Wirkstoffen von Arzneipflanzen und Arzneitieren verbunden. Frühzeitige Versuche, solche Stoffe zu gewinnen, besonders nach der von Paracelsus (1493-1541) erhobenen Forderung, die Wirkstoffe von Pflanzen zu isolieren, verstärkten diese Bemühungen, waren aber andererseits für die Isolierung großer Wirkstoffgruppen oder gar für deren chemische Charakterisierung in der damaligen Zeit unzureichend.
Erst zu Beginn des 19. Jahrhunderts hatte man die Grundvoraussetzungen für die Isolierung von reinen Wirkstoffen aus biologischem Material geschaffen (Beispiele:
1806 - Sertürner: Morphin; 1830 - Boutron: Amygdalin; 1867 -Nativelle: Digitoxin).
Einen enormen Zuwachs an biogenen Wirkstoffen, darunter auch biogenen Giften, ermöglichte die Untersuchung solcher Quellen, die unseren Vorfahren für die Erprobung auf Nutzbarkeit nicht oder nur schwer zugänglich waren, wie z.B.
Bakterien, Cyanobakterien, Fadenpilze, Algen und Meerestiere. Viele Mikroorganismen (MO), Pilze, Pflanzen und Tiere sind durch die Produktion von
Giftstoffen primär giftig. Andere Lebewesen erlangen durch die Aufnahme toxischer Substanzen aus der unbelebten oder belebten Umwelt sekundäre Toxizität.
In biogenen Giften kommen alle aus organischen Verbindungen bekannten chemischen Elemente vor (C, H, N, S, Se, O, P, Cl, Br, I). Außerdem sind eine Vielzahl organischer Verbindungstypen und bekannter funktioneller Gruppen vertreten. Durch das mögliche Zusammenspiel dieser vielen verschiedenen Komponenten weisen biogene Gifte eine enorme Mannigfaltigkeit auf und sind nicht in chemisch klar definierte strukturelle Gruppen einteilbar. Die meisten der biogenen Gifte sind polyfunktionelle Verbindungen. Zu den biogenen Giften gehören u.a.
Aldehyde (z.B. Citral), Carbonsäuren (z.B. Oxalsäure), Alkohole (z.B. Sabinol), aromatische Verbindungen wie Chinone (z.B. p-Benzochinon), polyzyklische Kohlenwasserstoffe und deren Derivate (z.B. Steroide), heterozyklische Verbin- dungen (z.B. Alkaloide), Peptide (z.B. Amanitine) sowie Glykoside sehr vieler dieser Verbindungen; wobei es sich hier nur um eine sehr geringe Auswahl handelt.
Die Aufklärung der Zusammenhänge zwischen Struktur und Wirkung steht trotz der Vielzahl an bisher charakterisierten organischen Substanzen, die sowohl synthetischen als auch biogenen Ursprungs sind und deren pharmakologische Wirkung wir kennen, noch ziemlich am Anfang. In einigen Fällen ist zwar bekannt, welche Molekülgruppen bei einem Stoff bekannter Wirkung für den pharmakologischen Effekt unabdingbar sind, es ist aber kaum möglich, aus der Struktur neu aufgefundener Naturstoffe eine mögliche Wirkung abzuleiten.
Ausblick
Die vorliegende Arbeit kann leider nur einen kleinen Eindruck über das Phänomen der bakteriellen Endotoxine und deren Wirkung auf den Menschen vermitteln.
Die ubiquitär vorkommenden Lipopolysaccharide gram-negativer Bakterien dienen zum einen der Überlebensfähigkeit der MO, auf der anderen Seite haben sie unter bestimmten Konstellationen dramatische pathophysiologische Auswirkungen auf den menschlichen Organismus, die bis zum Tod führen können. Auch heute ist man noch lange nicht in der Lage, die komplexen Abläufe im Rahmen einer Endotoxinämie genau zu verstehen, denn dazu beeinflussen Endotoxine zu viele verschiedene Signaltransduktionswege im zellulären Geschehen. Die Aufklärung der molekularen Zusammenhänge, insbesondere der Signalweiterleitung in der eukaryotischen Zelle würde letztlich dazu führen, die pathophysiologischen Effekte der Endotoxine und deren Ursachen näher einzugrenzen. Da die gram-negative Sepsis auch heute noch eine erstaunlich hohe Mortalitätsrate von bis zu 60% aufweist, ist dies das vordergründige Ziel der Endotoxinforschung. Es existiert bereits eine Reihe von sinnvollen, für die Zukunft erfolgversprechenden therapeutischen Ansätzen, die als Einzelkomponenten bisher aber nicht zum gewünschten Ziel geführt haben. Das ist in sofern nicht verwunderlich, da es gilt, ein sehr stark verflochtenes molekulares Netzwerk aus dem Ungleichgewicht herauszuführen. Die Eindämmung der überschießenden Immunreaktion, die durch Endotoxine induziert wird und die letztendlich den eigentlichen Auslöser des septischen Schocks darstellt, steht besonders im Vordergrund.
Die Aufklärung der pathophysiologischen Abläufe, die zur Entstehung eines Endotoxinschocks führen und die Weiterentwicklung und Vervollkommnung der bereits existierenden therapeutischen Ansätze erfordert auch in den nächsten Jahren noch intensive experimentelle und klinische Arbeit.
