Archiv "Hämoglobinopathien – eine Langzeitstudie über vier Jahrzehnte" (05.02.2010)

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ORIGINALARBEIT

Hämoglobinopathien – eine Langzeitstudie über vier Jahrzehnte

Elisabeth Kohne, Enno Kleihauer

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Hämoglobinopathien zählen zu den häu- figsten Erbkrankheiten der Weltbevölkerung mit hoher Prävalenz im Mittelmeerraum, in Afrika und in Asien.

Durch die Zuwanderung von Millionen Menschen aus den Endemiegebieten nach Mitteleuropa ist die medizi- nische Bedeutung dieser ursprünglich in Deutschland seltenen Krankheitsgruppe stark angestiegen.

Methoden: In einer Langzeitstudie (1971–2007) wurden 100 621 Hämoglobinanalysen durchgeführt und retro- spektiv ausgewertet. Klinische und hämatologische De- tails der Patienten wurden von den Einsendern mitgeteilt. Die Charakterisierung der Hämoglobindefekte erfolgte mit hämatologischen und proteinchemischen Me- thoden sowie – seit Mitte der 1980er-Jahre – in ausge- wählten Fällen auch mittels DNA-Analysen. 73 % der Untersuchungen betrafen Patienten mit Migrationshin- tergrund, 27 % deutsche Patienten.

Ergebnisse: Bei 34 228 Personen (34 %) des Kollektivs wurde eine Hämoglobinopathie nachgewiesen. In den meisten Fällen (25 798 [25,6 %]) handelte es sich um Thalassämie-Syndrome, an zweiter Stelle standen die Hb-Anomalien (8 430 [8,3%]). Mit den Ergebnissen wird erstmals ein größerer Überblick vermittelt über Vorkom- men, Spektrum und geographische Verbreitung der Hä- moglobinopathien in Deutschland.

Schlussfolgerungen: Die vorliegenden Daten zeigen, dass Hämoglobindefekte ein relevantes Problem bei der heute in Deutschland lebenden Bevölkerung darstellen.

Es handelt sich nicht um eine epidemiologische Studie, so dass die Repräsentativität der Daten schwer einzu- schätzen ist. Die bemerkenswerte genetische und klinische Variabilität erfordert spezialisierte analytische La- bormethoden, um eine korrekte Diagnose zu gewähr- leisten, die als Grundlage für optimale therapeutische Entscheidungen dient.

Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(5): 65–71 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0065

H

ämoglobinopathien zählen zu den häufigsten Erbkrankheiten der Weltbevölkerung. Etwa 4,5 % der Menschen sind Anlageträger einer Thalassä- mie oder Hb-Anomalie (1–3, e6). Die ursprünglichen Hauptverbreitungsgebiete erstrecken sich von Afrika über den Mittelmeerraum, den Nahen und Mittleren Osten bis nach Südostasien und in den indischen Sub- kontinent. Von dort ausgehend hat die globale Völker- wanderung der Neuzeit eine kontinuierliche Verbrei- tung in alle Welt bewirkt, mit rasch steigender Tendenz auch in die industrialisierten Regionen Nord- und Mit- teleuropas hinein (4, 5, 7–12, e6).

Ein Merkmal der sich verändernden, multiethnisch geprägten Bevölkerung in Deutschland ist der Anteil an 15 Millionen Einwohnern mit Migrationshinter- grund (13). Mehr als 9 Millionen der zugewanderten Einwohner stammen nach WHO-Kriterien aus Hä- moglobinopathie-Risikoländern mit einer je nach Re- gion 5- bis mehr als 30-prozentigen Prävalenz hetero- zygoter Anlageträger (1, 3). Rein rechnerisch dürften etwa 400 000 der heute in Deutschland lebenden Menschen Hämoglobinopathie-Genträger sein.

Exakte Angaben zur Epidemiologie sind bislang nicht verfügbar, weil keine systematischen Untersu- chungen zur Erfassung der Anlageträger, auch nicht der manifest erkrankten Patienten, durchgeführt wurden.

Die Erkrankungen, die infolge einer gestörten Bil- dung von Hämoglobin (Hb) entstehen, lassen sich in zwei Gruppen einteilen:

●

die Thalassämie-Syndrome

●

die Hämoglobinopathien im engeren Sinne, das heißt, Hämoglobinstrukturvarianten; eine geläu- fige Bezeichnung ist Hb-Anomalien (4, 16, 17).

In der Ärzteschaft wird die Krankheitsgruppe der Hb-Anomalien seit einigen Jahren mit zunehmender Aufmerksamkeit verfolgt und es wird erkannt, dass dieser Problematik ein fester Platz in der Patienten- versorgung gebührt. Ein zahlenmäßig belegter Über- blick bezüglich Vorkommen, Spektrum und geogra- phischer Verbreitung der Hb-Defekte ist daher auch für praktisch tätige Mediziner nützlich.

Methoden

Grundlage der vorliegenden Analyse ist die retrospek- tive Auswertung von Labordiagnosen, die in den Jah- ren von 1971 bis 2007 (jeweils einschließlich) im Hä- moglobinlabor der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Ulm erstellt wurden. Mit EDTA ver-

Klinik für Kinder und Jugendmedizin, Hämoglobinlabor Universitätsklini- kum Ulm: Prof. Dr. med. Kohne, em. Prof. Dr. med. Kleihauer

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setzte Blutproben waren von Ärzten in Kliniken und Praxen aus der gesamten Bundesrepublik an das Labor eingesandt worden. Auftraggeber waren hauptsächlich Allgemeinärzte, Pädiater, Internisten, Laborärzte, Hu- mangenetiker und Frauenärzte. Das Untersuchungs- material stammte von Patienten mit unterschiedlichen hämatologischen Befunden, die jeweils differenzialdi- agnostisch Hämoglobinkrankheiten vermuten ließen.

Die Erfassungskriterien zum Migrationshinter- grund, dem Herkunftsland beziehungsweise dem eth- nischen Ursprung sowie das Alter und Geschlecht der Patienten wurden aus den Begleitschreiben entnom- men, ebenso die hämatologischen und klinischen Ba- sisdaten. Wenn in einem Teil der Fälle die Angaben zum Herkunftsland fehlten, wurde die Zuordnung auf- grund der Patientennamen vorgenommen, soweit diese einen plausiblen Rückschluss erlaubten.

Sämtliche Untersuchungsergebnisse wurden Jahr für Jahr durch retrospektives Auswerten der archivier- ten Patientenakten sowie der sorgfältig geführten La- borbücher dokumentiert, gezählt und tabelliert. Un- vollständige Daten wurden über telefonisches Nach- fragen und Einholen von Arztbriefen nachgetragen.

Grundangaben zu Alter und Geschlecht wurden innerhalb dieser Arbeit nicht ausgewertet.

Zur Abgrenzung der Immigranten von den deutschstämmigen Patienten wurden diejenigen als Einwanderer klassifiziert, deren Herkunft einem der Länder entsprach, die in den Tabellen des Statisti- schen Bundesamtes unter dem Begriff Migrations- status aufgelistet waren (13).

Die hauptsächlichen Fragestellungen zur Blut- farbstoffuntersuchung betrafen hypochrome, mikro- zytäre Anämien nach Ausschluss eines Eisenmangels

und ursächlich unklare Hämolysen. Eine vollständi- ge Indikationsliste befindet sich in Kasten 1.

Die analytischen Methoden des Labors umfassten ein großes, im Laufe der Zeit regelmäßig erneuertes Repertoire an speziellen hämatologischen, Protein- chemischen (Elektrophoresen, Chromatographien), funktionsanalytischen (zum Beispiel O

2-Affinität) und molekulargenetischen Untersuchungsverfahren.

Ausführliche methodische Einzelheiten wurden mehrfach veröffentlicht (14–16) und werden im In- ternet (eSupplement) zur Verfügung gestellt.

Bereits ab den 1980er-Jahren waren die methodi- schen Entwicklungen des Labors abgeschlossen.

Modifikationen ergaben sich durch apparative Mo- dernisierungen und Vereinfachungen. Wesentliche Änderungen im Bezug auf Sensitivität und Spezifität konnten vermieden werden.

Die Qualitätssicherung basierte auf der langjährigen Mitarbeit in amerikanischen und englischen Hämoglo- binopathie-Zentren (1. ICSH-Expert Panel Abnormal Hemoglobins, University of Texas, Medical Branch Gulveston, Texas and Center for Disease Control, At- lanta Georgia USA [1975]. 2. Studiengruppe “Basic Laboratory Methods of Hemoglobinopathie Detecti- on”, Dept. of Cell and Mol Biology, Augusta, Georgia USA [1990]. 3. ICSH-Projekt „Estimations of fetal haemoglobin”, Royal Postgraduate Medical School London [1991]) sowie auf der Teilnahme an den deutschen Ringversuchen von Instand e.V.

Im Rahmen wissenschaftlicher Projekte wurden viele der zuvor im eigenen Labor diagnostizierten Thalassämie-Syndrome und Hb-Anomalien durch den Nachweis der jeweiligen Gendefekte zusätzlich gesichert (20, 21).

Ergebnisse

Die wichtigsten Ergebnisse der Langzeitstudie sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Insgesamt wurden 100 621 Blutproben untersucht. Etwa drei Viertel stammten von Erwachsenen, ein Viertel von Kindern aller Altersstufen.

Bei 34 228 Patienten (34,0 %) ergab die Hb-Analy- se pathologische Befunde. Erwartungsgemäß entfiel der Hauptanteil von 29,6 % auf Patienten mit Migrati- onshintergrund. Die Thalassämie-Syndrome waren mit 25,6 % die größte Gruppe, wohingegen die anomalen Hb-Varianten, allen voran die Sichelzellsyn- drome, bei 8,4 % der Patienten gefunden wurden. Der Anteil positiver Diagnosen bei den Deutschen lag bei immerhin 4,4 % des vorselektierten Kollektivs.

Eine Klarstellung und Abschätzung der Abde- ckung kann mit den vorliegenden Daten nicht geleis- tet werden. Nicht auszuschließen ist die Möglichkeit, dass sich unter den angeblich deutschstämmigen Pa- tienten vereinzelt Individuen mit Migrationshinter- grund befanden, zum Beispiel aus Familien mit lan- ge zurückliegender Einwanderung.

Die Ursprungsländer der Patienten und deren geographische Verbreitung in Deutschland werden in den eGrafiken 1 und 2 im Internet veranschaulicht.

KASTEN 1

Indikationen für Hämoglobinanalysen

●

Anämien, erythrozytäre Hypochromien und/oder Mikro- zytosen nach Ausschluss eines Eisenmangels

●

chronisch-hämolytische Anämien

●

durch Medikamente induzierte Anämien

●

Gefäßverschlusskrisen ungeklärter Ätiologie bei Patien- ten aus HbS- und/oder HbC-Verbreitungsgebieten

●

hämatologisch bedingte Zyanosen

●

Polyglobulien/Erythrozytosen ungeklärter Ätiologie

●

fetale und neonatale Anämien

●

präventive Fragestellungen – Schwangerenscreening – Partnerdiagnostik – Pränataldiagnostik – Familienuntersuchungen

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Thalassämie-Syndrome

β-Thalassämien: Zugewanderte Bevölkerung

Von den verschiedenen Thalassämieformen werden in mitteleuropäischen Breiten vorwiegend die β-Tha- lassämien beobachtet (Tabelle 1). Diese waren bei 19 637 (26,7 %) aller Fälle mit Migrationshinter- grund bei der Anämiediagnostik nachweisbar. Die Mehrzahl der Patienten stammte aus den südeuropäi- schen Mittelmeerländern und der Türkei. An erster Stelle steht die klassische heterozygote β-Thalassä- mie (= β-Thalassaemia minor) mit 18 101 Fällen (92,2 %). Auffällig war im übrigen die Heterogenität der diagnostizierten β-Thalassämien mit einem breiten Spektrum an differenten β-thalassämischen For- men. An zweiter Stelle der Häufigkeit steht mit 858 Fällen die β-Thalassaemia major, die bekanntlich zu den schwersten Manifestationsformen der Hämoglo- binopathien überhaupt gehört (4, 16, 23).

β-Thalassämien: Einheimische Bevölkerung

Bei deutschstämmigen Patienten nimmt die β-Tha- lassaemia minor zahlenmäßig den ersten Platz ein (Tabelle 2). Sie war bei 3 693 (13,7 %) aller ein - heimischen untersuchten Patienten nachweisbar. Zu- sätzlich wurden bei zwei deutschstämmigen Pa - tienten β-Thalassaemia-intermedia-Varianten gese- hen.

Bei 207 deutschen Personen mit hämatologischen Merkmalen einer Thalassaemia minor wurde ein anomales Hämoglobin vom Hb-Lepore-Typ nachgewiesen. Bei 22 Patienten fand sich eine δβ-Thalassä- mie, die zunächst durch Familienuntersuchungen, in den letzten 10 Jahren durch Genanalysen bewiesen wurde.

α-Thalassämien: Zugewanderte Bevölkerung

Veröffentlichungen über das Vorkommen von α-Tha- lassämien in Deutschland beschränkten sich bislang auf Berichte über Einzelpersonen und/oder Familien.

Bis Mitte der 1990er-Jahre waren im eigenen Labor 350 Patienten mit gesicherten α-Thalassämien gefunden worden (11, 16). In den letzten 10 Jahren bis Ende 2007 ist die Zahl der diagnostizierten Fälle sprunghaft auf 2 468 angestiegen, bedingt durch den vermehrten Zustrom von Menschen aus asiatischen Ländern, vor allem aus Südostasien. Die meisten α-Thalassämie-Träger hatten eine heterozygote α-Thalassämie. In 348 Fällen fanden die Autoren eine HbH-Krankheit, bei 9 Patienten ein Hb-Constant- Spring und bei 3 Neugeborenen die schwerste, letal verlaufende homozygote α^o-Thalassämie, die unter der klinischen Bezeichnung des „Hb Bart’s hydrops fetalis syndrome“ bekannt ist.

α-Thalassämien: Deutsche Bevölkerung

Das Vorkommen der α-Thalassämie bei Deutschen ist selten, aber nicht unbekannt (16). Die bisher bei den Autoren beobachtete Anzahl Patienten summiert sich auf 214 Fälle (Tabelle 1), davon 14 mit einer Hb-Krankheit.

Anomale Hämoglobine

Weltweit häufige Hb-Anomalien: Zugewanderte Bevölkerung Am häufigsten, und zwar bei insgesamt 6 225 (6,2 %) aller untersuchten Patienten fanden die Au- toren in dieser Kategorie das Sichelzell-Hämoglo- bin. Mit dem Anstieg der Einwanderung nach Deutschland in den letzten Jahrzehnten, besonders durch die Immigranten aus der Türkei, aus Afrika, Arabien und Asien, haben die Sichelzellsyndrome erheblich zugenommen.

Nahezu die Hälfte, das heißt 3 085 der HbS-Pa- tienten (Tabelle 3), war an der schwergradigen Form der Sichelzellkrankheit in ihren unterschiedlichen genetischen beziehungsweise klinischen Ausprägun- gen mit Gefäßverschlusskrisen und Hämolyse er- krankt. Die andere Hälfte entsprechend 3 140 Patien- ten formierten asymptomatische heterozygote HbS- Träger.

An zweiter Stelle der Häufigkeitsskala anomaler Hämoglobine bei den Migranten stehen mit 613 Be- obachtungen die HbE-Syndrome (Tabelle 3). Von den betroffenen Patienten hatten annähernd ein Drit- tel eine HbE-Homozygotie. Hierbei handelt es sich um eine klinisch leichte, hypochrom-mikrozytäre Anämie, die sich nach Einnahme von Medikamenten oder bei Virusinfekten hämolytisch verstärken kann.

Die heterozygote HbE-Anomalie machte sich als geringe Anämie und variable Hypochromie bemerkbar. Ein ebenso hoher Anteil betraf HbE-Kom - binationsformen insbesondere mit α- und β-Thalas-

TABELLE 1

Hämoglobinopathien in der Ulmer Langzeitstudie: Überblick

Hb, Hämoglobin; HbS, Sichelzellhämoglobin Untersuchungen

Untersuchungen insgesamt Hämoglobinopathien insgesamt

Manifestationsformen der Hämoglobinopathien Thalassämie-Syndrome

β-Thalassämien α-Thalassämien

Hämoglobin-Strukturanomalien (Hb-Anomalien)

Weltweit häufige Anomalien (HbS-Anomalien) HbE, HbC, HbD weltweit seltene Anomalien

Gesamtzahl (Anteil %)

100 621 (100) 34 228

(34,0)

25 798 (25,6) 23 330 (23,2) 2 468 (2,4) 8 430 (8,4) 6 225 (6,2) 1 465 (1,5) (0,7) 740

Zugewanderte Bevölkerung

73 615 (73,2) 29 784

(29,6)

21 891 (29,7) 19 637 (26,7) 2 254 (3,1) 7 893 (10,7) 6 225 (8,5) 1 331 (1,8) (0,5)337

Deutsche Bevölkerung

27 006 (26,8) 4 444 (4,4)

3 907 (14,5) 3 693 (13,7) (0,8)214 (2,0)537 (0)0 (0,5)134 (1,5)403

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sämien. Die Patienten stammen vor allem aus Indo- nesien, Indien, Thailand, Burma und Malaysia, aber auch aus den früheren UDSSR-Ländern wie Tadji- kistan oder Turkmenistan.

An dritter Stelle der Häufigkeit anomaler Hämo- globine steht das HbC (525 Patienten), das mit besonders hohen Heterozygoten-Frequenzen in West- afrika vorkommt. Von Westafrika aus begann die Verbreitung von HbC in alle Welt. Die homozygote HbC-Krankheit geht mit einer leichten bis mittel- schweren hämolytischen Anämie einher; bei der HbC-Heterozygotie findet man keine hämatologi- schen Veränderungen.

In Tabelle 3 werden besonders im Zusammenhang mit den HbS- und HbE-Anomalien die Kombinati- onsformen verschiedener Hämoglobinopathien, zum Beispiel HbSC, beziehungsweise mit Thalassämien, zum Beispiel HbE/α-Thalassämie, angegeben. Diese manifestieren sich als primäre, genetisch determi- nierte Mehrfacherkrankungen mit vielfältigen Er- scheinungsbildern und sind relativ häufig, weil viele der Hb-Defekte in den gleichen Populationen vorkommen und oft gemeinsam vererbt werden.

Weltweit häufige Hb-Anomalien: Deutsche Bevölkerung Von den weltweit häufigen Hb-Anomalien sind bislang in der deutschen Bevölkerung weder das HbS noch das HbC beobachtet worden, auch nicht in der Nachkommenschaft aus partnerschaftlichen Verbin- dungen von Deutschen und Migranten. Demgegen- über fanden die Autoren 84 heterozygote HbE-Trä- ger deutscher Abstammung (Tabelle 3).

Schon ab den 1970er-Jahren fielen den Autoren die ersten HbD-Anomalien bei deutschen Personen auf (11). Es handelt sich hauptsächlich um die Vari- anten HbD Punjab und HbD Ibadan.

Weltweit seltene Hb-Anomalien

Vollständige Listen der im eigenen Labor gefunde- nen seltenen Hb-Anomalien in der deutschen und in der zugewanderten Bevölkerung sind in den eTabel- len e1 und e2 im Internet aufgeführt.

Bei den pathologischen (krankmachenden) Hb- Defekten handelte es sich in vielen Fällen um schwere hämatologische Erkrankungen, jeweils mit ausge- prägten, nicht selten transfusions- oder anderweitig therapiebedürftigen Anämien.

Auf einige Ergebnisse soll besonders hingewiesen werden: Die größte einheitliche Gruppe der seltenen Hämoglobinopathien bilden in der vorliegenden Un- tersuchungsserie die instabilen Hämoglobine, allen voran das Hämoglobin Köln beziehungsweise die Hb-Köln-Krankheit (hämolytische Heinz-Körper- Anämie). Hiervon waren 103 deutsche beziehungsweise 25 ausländische Patienten betroffen.

An zweiter Stelle der Häufigkeit klinisch relevan- ter, seltener Hb-Anomalien stehen die Formen mit Störungen der Sauerstofftransportfunktion des Blu- tes, die sich mit Erythrozytosen meist mittleren Schweregrades bemerkbar machen.

Nach wie vor an dritter Stelle stehen die patho - logischen Methämoglobine (HbM-Anomalien). Der Prototyp, das Hb Hörlein-Weber, benannt nach den Entdeckern, wurde als weltweit erste Blutfarbstoff - anomalie überhaupt bereits 1948 in Deutschland identifiziert (24).

Diskussion

In Deutschland wurden die ersten Hb-Analysen zur Entdeckung und Identifizierung anomaler Blutfarb- stoffvarianten und Thalassämie-Syndrome von dem pädiatrischen Hämatologen K. Betke und seinem Mit- arbeiter E. Kleihauer bereits 1959 in Freiburg durch - geführt. Damit wurde der Aufbau eines neuen hämato- logischen Spezialgebietes initiiert (5, 16). Über viele Jahre wurden die entsprechenden Erkrankungen als exotische Besonderheiten betrachtet (7, 11, 22).

Durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit wird erstmals ein zahlenmäßig größerer Überblick über Vor- kommen und Spektrum der Hämoglobinopathien bei der heute in der Bundesrepublik lebenden Bevölkerung vermittelt. Es muss aber betont werden, dass diese Un- tersuchungen nicht die Kriterien einer epidemiologi- schen Studie erfüllen und insofern nicht repräsentativ TABELLE 2

Hämoglobinopathien in der Ulmer Langzeitstudie: Thalassämie-Syndrome

Hb, Hämoglobin; HbF, fetales Hämoglobin Häufigkeit und Formen der

Thalassämie-Syndrome β-Thalassämien β-Thalassaemia minor β-Thalassaemia major β-Thalassaemia intermedia δβ-Thalassämien Hb-Lepore-Syndrome Hereditäre HbF-Persistenz

α-Thalassämien α-Thalassaemia minor HbH-Krankheit Hb Constant-Spring Hb Bart’s

Hydrops-fetalis-Syndrom

23 330 (100) 21 555 (92,4) (3,7)861 (0,4)96 (1,1)255 (2,2)518 (0,2)45 Gesamtzahl

(Anteil %) 2 468 (100) 2 094 (84,8) (14,7)362 (0,4)9 (0,1)3

19 637 (84,2) 18 101 (92,2) (4,4)858 (0,5)94 (1,2)233 (1,6)311 (0,2)40 Zugewanderte

Bevölkerung 2 254 (91,3) 1 894 (84,0) (15,4)348 (0,4)9 (0,1)3

3 693 (15,8) 3 454 (93,5) (0,08)3 (0,05)2 (0,6)22 (5,6)207 (0,1)5 Deutsche Bevölkerung

(8,7)214 (93,5)200 (6,5)14 (0,0)0 (0,0)0

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sind, sondern dass sie allein auf Labordiagnosen eines größeren Patientenkollektivs mit hämatologischen Er- krankungen basieren. Es ist nicht auszuschließen, dass angeblich deutschstämmige Patienten doch einen Mi- grationshintergrund aufweisen und andersherum.

Mit dem Nachweis von mehr als 30 000 betroffenen Personen, entsprechend 34 % von rund 100 000 Pro- banden, kann hinreichend belegt werden, dass Hämo- globinkrankheiten in der stark durch Zuwanderung ge- prägten deutschen Bevölkerung, ein relevantes Thema der Medizin darstellen.

Zur Frage der Häufigkeit könnte man rechnerisch zu folgenden Schätzwerten gelangen: In Deutschland le- ben heute etwa 9 Millionen Menschen, die ursprünglich aus den Hauptverbreitungsgebieten der Hämoglobino- pathien stammen, mit einer mittleren Prävalenz von 4,5 % Genträgern (1, 3, e6). Daraus ergäbe sich in der hiesigen Wohnbevölkerung ein Anteil von circa 400 000 Personen als potenzielle Hämoglobinopathie- Genträger.

Konsequenzen für die Migranten

Die Häufigkeit, Verbreitung und Vielfalt der Hämoglo- binopathien haben sich im Laufe der Zeit verändert.

Neue Entwicklungen ergaben sich in den letzten Jahren daraus, dass zusätzlich zu den frühen Migranten aus dem Mittelmeerraum viele Menschen aus afrikani- schen, arabischen und asiatischen Ländern zuwander- ten. Infolgedessen ist nicht nur die Zahl sondern auch die genetische und klinisch-hämatologische Heteroge- nität der Hämoglobindefekte enorm angestiegen. Ein bemerkenswertes Beispiel ist die starke Zunahme der HbE-Anomalien und der α-Thalassämie, beides Hb- Defekte mit großer Häufung in Südostasien und China.

Als praktische Konsequenz ergibt sich die Notwendig- keit, zuvor unbekannte diagnostische, therapeutische und präventivmedizinische Aufgaben zu bewältigen.

In jedem Fall ist eine differenzierte Aufschlüsselung der Thalassämie-Typen beziehungsweise der Hb-Vari- anten im Speziallabor als Grundlage für die Erstellung der Therapiekonzepte erforderlich. Die Betreuung be- troffener Patienten erfordert eine enge Kooperation vom Hausarzt mit einer Reihe von Spezialdisziplinen (Inter- nist, Kinder- und Jugendarzt, diagnostisch und klinisch spezialisierter Hämatologe, Molekular- und Humange- netiker, Gynäkologe, Arbeitsmediziner, psychosoziale Dienste). Leitlinien stehen sowohl für die Patienten als auch für die Erwachsenenmedizin zur Verfügung (www.

uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/025–016.htm/-017.htm).

Eine approximative Kalkulation ergibt folgende Größenordnung dauerhaft therapiebedürftiger Hämo- globinkranker: Addiert man allein die in der vorliegenden Langzeitstudie in den letzten beiden Jahrzehn- ten diagnostizierten Fälle von β-Thalassaemia major, dominanten thalassämischen Hämoglobinopathien, schwer verlaufenden α-Thalassämieformen, Sichel- zellsyndromen sowie HbC- und HbE-Krankheiten, ergibt sich die Zahl von mehr als 3 000 dokumentierten Patienten mit dem Bedarf einer lebenslangen, intensi- ven ärztlichen Betreuung.

TABELLE 3

Hämoglobinopathien der Ulmer Langzeitstudie: Hb-Anomalien

HbS, Sichelzellhämoglobin, Thal., Thalassämien; Hb, Hämoglobin Häufigkeit und Formen der

Hb-Anomalien

weltweit häufige Hb-Anomalien HbS insgesamt

HbAS

Sichelzellkrankheit HbSS, HbSC, HbSO, HbSE, HbS-Lepore, HbS/β-Thal., HbS/α-Thal., HbS/HbH HbE HbEE, HbAE, HbE/β-Thal., HbE/α-Thal., HbE/HbH HbC HbCC, HbAC, HbC/β-Thal., HbC/α-Thal.

HbD Punjab, Iran, Ibadan, Ouled Rabah, Los Angeles, Camperdown, Neath

weltweit seltene Hb-Anomalien instabile Hämoglobine HbM-Varianten

Hb Varianten mit Erythrozytosen (↑ O2-Affinität)

Hb-Varianten mit falsch hohem HbA1c (Hb Okayama etc.) sonstige Varianten

6 225 (73,8) 3 140 (37,2) 3 085 (36,6) (8,3)697

(6,2)525

(2,9)243

(2,3)194 (0,6)54 (0,5)47 (0,4)35 (4,9)410

6 225 (78,9) 3 140 (39,8) 3 085 (39,1) (7,8)613

(6,7)525

(2,4)193

(0,6)51 (0,1)11 (0,06)5 (0,01)1 (3,7)269

(0)0 (0)0

(0)0 (15,6)84

(0)0

(9,3)50

(26,6)143 (8,0)43 (7,8)42 (6,3)34 (26,3)141

KASTEN 2

Hämoglobinopathie-Vorsorge in der Frauenheilkunde

Probanden

●

alle Schwangeren aus Risikopopulationen, im positiven Fall auch der Partner

●

alle Partner mit genetisch belasteter Familienanamnese Maßnahmen

●

Blutbild mit Eisenstatus

●

Hämoglobinanalyse, im positiven Fall:

– DNA-Analyse beider Partner → genetische Beratung – Pränataldiagnostik mittels fetaler DNA-Analyse aus

Chorionzotten

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Konsequenzen für die

deutschstämmige Bevölkerung

Mit dem Beleg einiger tausend Thalassämien und einiger hundert anomaler Hämoglobine konnte bestä- tigt werden, dass Blutfarbstoffdefekte wie in allen nicht endemisch betroffenen Populationen regelmä- ßig nachgewiesen werden. Es gilt jedoch weiterhin, dass sie in diesen Populationen selten vorkommen.

Für Einwanderer und Deutsche sollte die Diagnos- tik generell und hinsichtlich des Prozedere in jedem Fall auf klaren Indikationen und Fragestellungen aufgebaut sein.

Nicht sinnvoll und wirtschaftlich bedenklich ist die zunehmend praktizierte ungezielte Blutfarbstoff- analyse oder sogar DNA-Analyse bei jedem Patien- ten zur Anämieabklärung, gleichsam als Schrot- schuss-Automatismus. Die Bewertung von Blutbild und Eisenhaushalt bei den hypochromen Anämien und die Basis-Hämolyse-Diagnostik bei hämolyti- schen Anämien stehen vor einer Hb-Analyse. Als einfache Regel für deutsche Patienten ist festzuhal- ten, dass nur bei jeder anderweitig nicht klärbaren hämolytischen Anämie an ein instabiles Hb, zum Beispiel Hb Köln gedacht werden sollte. Bei jeder eindeutig „hämatologisch“ bedingten Erythrozytose nach Ausschluss der Polycythaemia vera sollte ein pathologisches Hämoglobin mit erhöhter Sauerstof- faffinität in Betracht gezogen werden und bei nicht durch einen Eisenmangel bedingten hypochromen Anämien ein Thalassämie-Syndrom.

Resümee

Zweifelsohne haben die wissenschaftlichen und vor allem auch die praktisch-medizinischen Kenntnisse über die Hämoglobinopathien auch in Deutschland zugenommen. Wünschenswerte Verbesserungen gibt es jedoch auf vielen Gebieten. Im Bereich der Diag- nostik wären das etwa eine stärkere Orientierung an den empfohlenen Richtlinien zur hämatologischen und molekulargenetischen Untersuchung (14, 15, 17–19) der Erkrankten und der heterozygoten Ano- malieträger. Auch wären Optimierungen in der genetischen Beratung der Betroffenen erstrebenswert.

Besonders in der Geburtshilfe ist die große Zahl der asymptomatischen Trägerinnen eine besondere He- rausforderung (Richtlinien siehe Kasten 2). Für therapeutische Entscheidungen wird auf die oben ange- gebenen Leitlinien und einige neuere Publikationen verwiesen (12, 22, 25).

Ziel dieser Arbeit ist eine Steigerung der Kennt- nisse vor allem für die praktische Medizin. Sie ist auch ein Angebot zur Orientierung hinsichtlich der zahlreichen und verschiedenartigen im deutschen Vielvölkerstaat „eingebürgerten“ Hämoglobindefek- te und zur Bewältigung der Probleme mit den da- durch bedingten Erkrankungen.

Die Autoren widmen diese Arbeit Herrn Prof. Dr. med. Dr. hc. K. Betke zum 95. Geburtstag.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 8. 12. 2008, revidierte Fassung angenommen: 14. 8. 2009

LITERATUR

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7. Flatz G, Wilke K, Syagailo YV: beta-Thalassemia in the German population: Mediterranean, Asian and novel mutations. Human Mutation, Mutation in Brief 228, 1999.

KERNAUSSAGEN

●

Die Häufigkeit von Hämoglobinopathien hat in Deutsch- land stark zugenommen und steigt tendenziell weiter an. Etwa 4,8 % aller heute in Deutschland lebenden Menschen sind Hämoglobinopathie-Genträger.

●

Am weitesten verbreitet sind Thalassämie-Syndrome, allen voran die β-Thalassämien. Durch vermehrte Zu- wanderung aus asiatischen Ländern ist in den letzten Jahren auch die Zahl an α-Thalassämien erheblich angestiegen. Im Rahmen der Diagnostik angeborener Anämien kann bei bis zu 29,7 % der Immigranten mit einer Thalassämie gerechnet werden.

●

Zahlenmäßig an zweiter Stelle der Häufigkeit stehen die Hämoglobin-Strukturanomalien (Kurzbezeichnung Hb- Anomalien), unter denen vor allem die Sichelzellkrank- heiten und die HbC- und HbE- Anomalien bedeutsam sind.

●

Der Anteil der schwer an einer Hämoglobinopathie erkrankten, dauerhaft behandlungsbedürftigen Immigran- ten dürfte inzwischen mehr als 3 000 betragen.

●

Auch bei deutschstämmigen Patienten werden regel- mäßig Hämoglobindefekte nachgewiesen. Es gilt aber unverändert, dass dieser Befund sehr selten ist.

●

Typisches Merkmal der multiethnisch zusammenge- setzten deutschen Bevölkerung ist eine außerordentlich große Vielfalt der Hämoglobinopathien, mit einem breiten Spektrum variabler Krankheiten und Gendefekte.

Als Basis für optimale therapeutische Entscheidungen ist eine besonders qualifizierte Diagnostik erforderlich.

(7)

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Elisabeth Kohne Hämoglobinlabor Universitätsklinikum Ulm Klinik für Kinder und Jugendmedizin Eythstraße 24

89075 Ulm

E-Mail: elisabeth.kohne@uniklinik-ulm.de

SUMMARY

Hemoglobinopathies in Germany—A Longitudinal Study Over Four Decades

Background: Hemoglobinopathies are among the more common hereditary diseases worldwide, with high prevalence in the Mediterra- nean basin, Africa, and Asia. Although they are rare in the indige- nous central European population, they have become much more common in Germany recently through the immigration of millions of people from endemic regions.

Methods: In a long-term study (1971–2007), 100 621 hemoglobin analyses were performed and retrospectively evaluated. Basic clinical and hematological information were provided by the participat - ing physicians. The hemoglobin defects were characterized with hematological and biochemical methods, as well as by DNA analysis in selected cases (from the mid-1980’s onward). 73% of the analyses were performed in patients with an immigration background, 27%

in patients of German ethnic origin.

Results: 34 228 persons, or 34% of those studied, were found to have a hemoglobinopathy. Most cases involved thalassemia syn - dromes (25 798 cases, 25.6%); the second most common type was a structural abnormality of hemoglobin (8 430 cases, 8.4%). This study provides the first broad overview of the occurrence, spectrum, and geographical distribution of hemoglobinopathies in Germany.

Conclusions: These data show that hemoglobinopathies are a rele- vant health problem in the population of Germany today. This is not an epidemiological study, and thus it is unknown to what extent these data are representative. Because hemoglobin defects are of widely diverse genetic and clinical types, specialized laboratory analysis is needed to diagnose them correctly and provide a basis for proper therapeutic decisions.

Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(5): 65–71 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0065

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit0510

The English version of this article is available online:

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eSupplement, eTabellen und eGrafiken unter:

www.aerzteblatt.de/artikel10m0065

(8)

ORIGINALARBEIT

Hämoglobinopathien – eine Langzeitstudie über vier Jahrzehnte

Analytische Methoden

Methodischer Hinweis zu der Identifizierung von Hb-Anomalien mittels Elektrophorese- und HPLC- Methoden: Ein nachgewiesenes anomales Hämoglo- bin wird in jedem Fall durch Kombination verschiedener Trennverfahren auf seine Identität hin geprüft. Die Untersuchungen werden darüber hinaus durch weitere Testverfahren (siehe chemische Methoden, zytologische Tests) ergänzt.

4. Chemische Methoden

●

Um HbS von anderen Varianten mit gleicher elektrophoretischer Wanderung zu unterscheiden, wurde der sogenannte Löslichkeitstest eingesetzt (e8).

●

Die Quantitative HbF-Bestimmung erfolgte mittels klassischer Alkalidenaturierung (e9).

●

Spezielle Denaturierungstests für die einfache Er- kennung von instabilen Hämoglobinen waren die Hitzedenaturierung bei 69,5 ^oC und der Isopropa- nol-Test (e10).

5. Zytologische Tests

●

Die Darstellung von HbF-Zellen auf dem Objekt- träger erfolgte mit der Säureelutionsmethode (e11).

●

Intraerythrozytäre Innenkörper (Heinz-Körper) wurden durch Inkubation von 0,1 mL Blut mit Brillantkresylblaulösung und anschließender An- fertigung von Ausstrichen wie bei der Retikulozy- tenzählung nachgewiesen (e12).

●

Für den Sicheltest wurden Erythrozyten nach Sau- erstoffentzug mikroskopisch untersucht (e13).

6. Funktionelle Untersuchung

Die Funktion normaler und pathologischer Hämoglobi- ne wurde folgendermaßen untersucht:

●

Methämoglobinbestimmung und MetHb-Spektral - analysen (e14)

●

Bestimmung der Sauerstoffaffinität des Blutes mittels automatischer Aufzeichnung von Sauer- stoffbindungskurven (16)

7. Identifizierung seltener Varianten

Die Strukturdefekte der seltenen Hb-Anomalien wurden in den ersten Jahrzehnten der Laborarbeiten mit Metho- den der Protein-Chemie untersucht. Seit Mitte der 1980er-Jahre werden bei Bedarf zusätzlich oder aus- schließlich molekularbiologische Analysen durchgeführt.

D

ie zum Teil historischen Methoden (14–17, 19, e17, e23) beziehen sich auf die gesamte Lang- zeitstudie (1971–2007). Sie entsprechen teilweise nicht den aktuellen Untersuchungsverfahren des Labors der Autoren (siehe auch diesbezügliche Angaben im Bei- trag).

1. Hämatologische Basisuntersuchung

In jedem Fall waren die Daten des vollständigen Blut- bildes von den Einsendern mitgeteilt worden oder wurden im Labor der Autoren mittels automatischer Häma- tologie-Analyser gemessen.

Blutausstrichuntersuchungen und die Retikulozyten- zählung wurden bei vielen Patienten als ergänzende Maßnahme durchgeführt und später zur Beurteilung einer Erkrankung mit herangezogen.

Zur hämatologischen Basisdiagnostik gehörten weiterhin die Parameter des Eisenstatus (Eisen, Transfer- rin, Ferritin) und die Hämolyseparameter (Bilirubin, LDH, Haptoglobin). Entsprechende Angaben wurden im Begleitschreiben zur Verfügung gestellt.

2. Elektrophorese

Mittels der Hämoglobinelektrophorese werden normale Hämoglobinfraktionen nachgewiesen und quantifiziert sowie anomale Hämoglobine detektiert. Folgende Elektrophorese-Techniken (jeweils bei pH 8,6 und 6,2) wurden in der vorliegenden Studie eingesetzt:

●

Stärkeblockelektrophorese (e1)

●

Mikrozonenelektrophorese auf Cellulose-Acetat- Folien, auf Agarosefolien oder auf Citratagar (e2,

●

e3)Bei einem Teil der Untersuchungen wurde die iso- elektrische Fokussierung in Polyacrylamidgelen verwendet, um Varianten zu trennen, die mit übli- chen Elektrophorese-Techniken nicht gut nachweisbar sind (e4).

3. Chromatografie

Die chromatografischen Methoden der Anfangsjahre der Studie basierten auf DEAE-Sephadex-Säulen (e5). Sie wurden abgelöst durch die heute verbreitet angewende- ten HPLC-Techniken, die sowohl zur Quantifizierung normaler und pathologischer Hämoglobine als auch zum Nachweis beziehungsweise zur Unterscheidung anomaler Hämoglobinvarianten eingesetzt wurden (e6, e7).

(9)

Protein-chemische Strukturanalysen (e7)

Diese Untersuchungen umfassten für die jeweiligen Anomalien folgende Einzelverfahren (e7):

●

Trennung und Quantifizierung der normalen und anomalen Fraktionen

●

wenn notwendig (bei mangelhafter Trennung der anomalen von den normalen Polypeptidketten) präparative Isolierung anomaler Hämoglobine mittels verschiedener Chromatographie-Techni- ken (e7)

●

Trennung der Polypeptidketten (e15)

●

Peptid-Mapping tryptischer, aminoäthylierter Peptide mittels Fingerprint-Technik (e16)

●

Aminosäuren-Sequenzierung mit der automati- schen Edman-Degradations-Methode (e7).

Molekulagenetische Untersuchungen

Diese Analysen wurden auf der Basis bestimmter Krite- rien durchgeführt:

●

Kriterien im Rahmen der Thalassämie-Dia - gnostik:

genetische Typisierung der β-Thalassämia major, molekulare Diagnose der β-Thalassämia intermedia;

im Rahmen genetischer Fragestellungen: Famili- enangehörige, Partner bei genetischem Risiko, Pränataldiagnostik, Kombinationsformen von verschiedenen Thalassämien untereinander und von Thalassämien mit Hämoglobinopathien

●

Kriterien im Rahmen der Diagnostik von Hb- Anomalien:

Identitätsbestimmung bei Neuentdeckungen ab- normer Hämoglobine und bei seltenen Anoma- lien; zur Klärung von Hb-Varianten bei fehlender elektrophoretischer oder chromatografischer Trennung (zum Beispiel bei einer Erythrozytose mit erhöhter Sauerstoffaffinität des Blutes oder bei Heinz-Körper-Anämien); Kombinationsfor-

men verschiedener Hämoglobinopathien untereinander oder von anomalen Hämoglobinen mit Thalassämie-Syndromen;

im Rahmen genetischer Fragestellungen: Familien - angehörige, Partner bei genetischem Risiko, Präna- taldiagnostik.

Für die DNA-Analysen wurden Polymeraseketten - reaktion(PCR)-amplifizierte vollständige Sequenzie- rungen durchgeführt, jeweils der β-Ketten-Gene bei β-Anomalien beziehungsweise der α-Ketten-Gene bei α-Anomalien. Die PCR-Produkte wurden im Vergleich zu normalen Kontrollproben als Einzelstrang-DNA untersucht und die Anomalie wurde durch den Vergleich der Nukleinsäure-Sequenz der veränderten DNA mit derjenigen der normalen DNA ermittelt (e15).

8. Labordiagnostik der α-Thalassämien

Folgende Methoden wurden zur labordiagnostischen Untersuchung der α-Thalassämien angewendet:

●

Nachweis von HbH-Zellen durch Inkubation von 0,1 mL EDTA-Blut bei 37 ^oC mit Brillantkresyl- blau-Lösung und Anfertigung von Ausstrichprä- paraten

●

Nachweis von HbH mittels Elektrophorese- und/

oder HPLC-Techniken

●

DNA-Analysen:

– Screening-Test zum Nachweis der 6 häufigsten α-thalassämischen Deletionen mit dem PCR- basierten sogenannten Singletube multiplex Screen (e23)

– Nachweis sämtlicher α-thalassämischer Deletio- nen mit der MLPA- und MAPH-Technik (e24) – Nachweis der nicht deletional bedingten α-tha-

lassämischen Mutationen der α1- und α2-Gene nach spezifizierter PCR-Amplifizierung und Sequenzierung der Einzelstrang-amplifizierten DNA-Produkte mittels Einzelstrangsequenzie- rung (e1).

(10)

Hb, Hämoglobin; fetales Hämoglobin Bezeichnung der

Hb-Anomalie Hb Saitama Hb Limassol Hb Share-Zedeck Hb Yokohama Hb Syracuse Hb Strasborg Hb Atlanta Hb Utrecht

Hb Osu-Christiansborg Hb Seattle

Hb Buenos Aires HbE Saskatoon HbF Catalonia HbK Woolwich Hb Agenogi Hb Alesa Hb Camden Hb Lufkin Hb Mainz Hb Radcliffe Hb Regina Hb Riverdale Bronx Hb Titusville Hb Rothschild Hb Mozhaisk Hb Higaschitochigi Hb Beth Israel Hb Vila Real Hb Hanamaki Hb Leiden

Hb South Florida Hb Villaverde Hb Cagliari Hb Louisville Hb Mito Hb Hoshida

Erscheinungsbild

hämolytische Anämie normal

normal

schwere hämolytische Anämie Erythrozytose

normal

milde hämolytische Anämie milde hypochrom-hämolytische Anämie

normal

chronisch-hämolytische Anämie hämolytische Anämie normal

Zufallsbefund hämatologisch normal milde Anämie hämolytische Anämie normal

normal

schwere hämolytische Anämie Erythrozytose

milde Erythrozytose hämolytische Anämie normal

milde Anämie hämolytische Anämie Zyanose, Methämoglobinämie Zyanose, hämatologisch normal milde Erythrozytose

milde Erythrozytose hämolytische Anämie, Schübe durch Medikamente oder Virus - infektion, siehe oben HbE normal

schwere Erythrozytose hämolytische hypochrome Anämie milde hämolytische Anämie milde Erythrozytose normal

Anzahl Patienten

1 1 1 1 1 1 1 1

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 6 1 2

1 1 1 1 1 1 eTABELLE 1

Seltene anomaleHämoglobine: deutsche Bevölkerung Bezeichnung der

Hb-Anomalie Hb Köln HbE

HbD Ibadan, Iran, Los Angeles, Neath HbM Milwaukee, Iwate, Saskatoon, Boston Hb Okayama

HbJ Meerut, Iran, Chicago, Camagüey, Baltimore, Auckland, Paris, Cambridge, Amiens, Wenchang Wuming, Bangkok

Hb Hammersmith HbA2 Anomalien Hb Andrew Minneapolis Hb York

Hb Cheverly Hb Camperdown Hb Little Rock Hb Presbyterian Hb Vanderbilt Hb Johnstown

HbI Interlaken, Philadelphia Hb Freiburg

Hb Ohio

HbN Baltimore, Seattle, Timone

Hb Nottingham Hb Saint Mandé Hb Shepherds Bush Hb Zürich

Hb San Diego Hb Hasharon

Hb Malmö Hb Tübingen

Hb Athens GA Hb Nagoya Hb Palmerstone North Hb Savannah Hb Pyrgos Hb Olympia

chronisch-hämolytische Anämie milde hypochrome Anämie;

Hämolyse durch Medikamente, Virusinfekte, oxidative Schäden normal

Zyanose, Methämoglobinämie, Erythrozytose

falsch hohes HbA1c, hämat. und klinisch gesund

normal

schwere hämolytische Anämie normal

Erythrozytose Erythrozytose

chronisch-hämolytische Anämie normal

Erythrozytose normal

schwere Erythrozytose milde Erythrozytose normal

Zyanose, hämolytische Anämie Erythrozytose

normal

schwere hämolytische Anämie Zyanose

hämolytische Anämie episodische Medikamenten- induzierte hämolytische Anämie Erythrozytose

unter Schadstoffeinfluss hämolyti- sche Anämie

Erythrozytose

episodische hämolytische Anämie, Zyanose, Methämoglobinämie normal bis leichte Erythrozytose chronisch-hämolytische Anämie Erythrozytose

hämolytische Anämie milde Eryhrozytose Erythrozytose

103 84

50 45 39 22

1 17 17 10 9 8 7 7 6 6 5 5 5 4

3 3 3 3

3 2

2 2

4 2 1 1 2 1

Fortsetzung eTabelle 1

(11)

eTABELLE 2

Seltene anomale Hämoglobine: zugewanderte Bevölkerung Bezeichnung der

Hb-Anomalie

HbD Punjab, Iran, Ibadan, Quled Rabah, Los Angeles, Camperdown, Neath HbA2 Anomalien

HbO Arab, Padova, Indonesia HbG Copenhagen, Coushatta, Ferrara, Honolulu, San José, Szuhu, Taipei, Philadelphia/

HbC, Philadelphia, Accra, Hb Köln

HbJ Auckland, Baltimore, Cal- abria, Camagüey, Habana, Iran, Paris, Sardegna HbI Interlaken, Philadelphia HbM Iwate, Milwaukee, Saska- toon

Hb Setif HbQ Iran Hb Hasharon

Hb Moabit Hb Quin Hai HbN Baltimore Hb Sallanches Hb Freiburg Hb Stanleyville II Hb Hamadan HbK Woolwich HbP Nilotic Hb Alberta Hb Agenogi Hb Bethesda Hb Hofu Hb Korfu Hb Ohio Hb Okayama Hb Providence Hb Pyrgos Hb St. Louis HbO Padova Hb Andrew Minneapolis Hb Mizushi

Hb Hope Hb Stanleyville I Hb Osu Christiansborg Hb Beckman Hb La Lamentin

Erscheinungsbild normal

normal milde Anämie normal

normal

kongenitale Methämoglobinämie

leichte Hämolyse normal

hämolytische Anämie durch Medikamente, oxidative Schäden hämolytische Anämie

normal normal nicht bekannt Hämolyse, Zyanose falsch hohes HbA1c

normal normal normal Erythrozytose Anämie Eythrozytose leichte Anämie normal Erythrozytose falsch hohes HbA1c

Erythrozytose Erythrozytose Hämolyse, Zyanose normal

Erythrozytose normal

normal bis leichte Anämie normal

normal

chronisch-hämolytische Anämie Mikrozytose

normal

183

67 69 40

25 18

11 6

7 4 3

3 3 3 3 2 3 2 2 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1

Hb, Hämoglobin Bezeichnung der

Hb-Anomalie Hb Westmead Hb Bunbury Hb Fontainebleau Hb Bicêtre Hb Camden Hb Chesapeake Hb Ernz Hb Handsworth Hb Paksé Hb Agrinio Hb Saint Etienne Hb Siriaj Hb Evanstone Hb Pitie-Salpietre Hb Bronovo Hb West One Hb Khartoum Hb Knossos Hb Buenos Aires Hb Waimonolo

leichte Anämie Erythrozytose normal

Erythrozytose normal normal leichte Anämie

leichte Anämie, Mikrozytose hämolytische Anämie normal

milde Anämie, Mikrozytose Erythrozytose

milde mikrozytäre Anämie normal

normal

milde Anämie, Mikrozytose normal

normal

1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Fortsetzung eTabelle 2

(12)

eGRAFIK 1 Ursprungsländer und prozentuale Häufig- keitsverteilung der im Hämoglobinlabor in Ulm untersuchten Patienten mit Hämoglobi- nopathien

ORIGINALARBEIT

Hämoglobinopathien – eine Langzeitstudie über vier Jahrzehnte

eGRAFIK 2

Geografische Verteilung der Wohnorte von Patienten mit Hämoglobinopathien in Deutschland im Rahmen der Ulmer Langzeitstudie

(13)

ORIGINALARBEIT

Hämoglobinopathien – eine Langzeitstudie über vier Jahrzehnte

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