Aus der
Klinik für Kardiologie und Angiologie der Medizinischen Hochschule Hannover
E INFLUSS AEROBEN T RAININGS AUF DIE
L EISTUNGSFÄHIGKEIT UND KARDIALE F UNKTION BEI
P ATIENTEN MIT T RANSPOSITION DER GROßEN G EFÄßE NACH V ORHOFUMKEHROPERATION
D ISSERTATION zur Erlangung
DES D OKTORGRADES DER M EDIZIN in der
Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Lena Mara Wilmink aus Nordhorn
Hannover 2012
Angenommen
vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am: 24.06.2013
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover
Präsident: Prof. Dr. med. Christopher Baum
Betreuer: Prof. Dr. med. Bernhard Schieffer
Referent: PD Dr. med. Gerald Küther
Korreferent: Prof. Dr. med. Uwe Tegtbur
Tag der mündlichen Prüfung: 24.06.2013
Promotionsausschussmitglieder:
Prof. Dr. med. Tobias Welte
PD Dr. med. Bernhard M. W. Schmidt
PD Dr. med. Frank Gossé
M EINER M UTTER
I. Inhaltsverzeichnis
I. Inhaltsverzeichnis ... 1
II. Abkürzungsverzeichnis ... 4
1. Einleitung ... 6
1.1. Angeborene Herzfehler ... 6
1.2. D-Transposition der großen Gefäße (DTGA) ... 6
1.3. Korrekturoperationen bei DTGA ... 9
1.4. Verlauf nach Vorhofumkehroperation ... 11
1.5. Überwachung der Herzinsuffizienz ... 12
1.5.1. Spiroergometrie ... 12
1.5.2. Kardio-MRT ... 13
1.5.3. NT-proBNP ... 13
1.5.4. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) ... 14
1.6. Strukturelle Veränderungen der Skelettmuskulatur bei chronischer Herzinsuffizienz ... 14
1.7. Einfluss körperlichen Trainings bei Herzinsuffizienz ... 15
1.8. Zielsetzung der Studie ... 16
1.9. Fragestellungen der Studie ... 17
2. Methoden ... 18
2.1. Patientenrekrutierung ... 18
2.2. Basisdaten der Primärpopulation ... 20
2.2.1. Laborparameter ... 23
2.2.2. Begleitende Fehlbildungen ... 24
2.2.3. Der Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) ... 25
2.3. Studiendesign ... 26
2.4. Studienablauf ... 26
2.5. Trainingsprogramm ... 27
2.6. Untersuchungstechnik ... 28
2.6.1. Spiroergometrie ... 28
2.6.2. Kardio-MRT ... 33
2.6.3. NT-proBNP ... 35
2.6.4. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) ... 35
2.7. Statistik ... 36
3. Ergebnisse ... 37
3.1. Partizipation und Hospitalisierungen ... 37
3.2. Trainingstreue ... 37
3.3. Kardiopulmonale Leistungsfähigkeit in der Spiroergometrie ... 37
3.4. Ventrikuläre Funktion, Volumina und Masse in der kardialen Magnetresonanztomographie ... 42
3.4.1. Veränderungen der systemventrikulären Parameter ... 42
3.4.2. Veränderungen der linksventrikulären Parameter ... 44
3.4.3. Beziehung zwischen kardialer Funktion und kardiopulmonaler Leistungsfähigkeit ... 45
3.5. Laktatspiegel ... 47
3.6. NT-proBNP-Spiegel ... 48
3.7. Subjektive Herzinsuffizienzsymptomatik ... 52
3.7.1. Borg-Skala ... 52
3.7.2. NYHA Klassifikation ... 53
3.7.3. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) ... 54
4. Diskussion ... 55
4.1. Einleitung ... 55
4.2. Spiroergometrie ... 56
4.3. Rechtsventrikuläre Funktion ... 57
4.4. Mechanismen der verbesserten Leistungsfähigkeit ... 59
4.5. Verbesserung der subjektiven Leistungsfähigkeit: NYHA, Borg, KCCQ 60 4.6. Trainingstreue ... 62
4.7. Limitationen der Studie ... 63
5. Zusammenfassung ... 64
5.1. Hintergrund ... 64
5.2. Methoden ... 64
5.3. Ergebnisse ... 64
5.4. Schlussfolgerung ... 65
6. Literaturverzeichnis ... 66
7. Abbildungsverzeichnis ... 77
8. Tabellenverzeichnis ... 78
III. Anhang ... 79
A1. ... Danksagung ... 79
A2. ... Lebenslauf ... 81 A3. ... Erklärung ... 83
II. Abkürzungsverzeichnis
ACE-Inhibitoren Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren AICD Automatischer Cardioverter Defibrillator
ANCOVA Analysis of Covariance
Ao Aorta
ASD Atrialer Septumdefekt
AT Anaerobe Schwelle
AV Atrioventrikulär
a-v-DO2 arteriovenöse Sauerstoffdifferenz
BMI Body Mass Index
BSA Body Surface Area
CFC1 Human cryptic gene
CI Chronotroper Index
DTGA D (Dextro)-Transposition der großen Gefäße
EKG Elektrokardiogramm
EMAH Erwachsene mit angeborenen Herzfehlern
eNOS endotheliale NO-Synthetase
EQO2 bzw. EQCO2 Atemäquivalent für Sauerstoff bzw. Kohlenstoffdioxid
fb Atemfrequenz (pro min)
fh Herzfrequenz (pro min)
GDF Growth differentiation factor
GOT Glutamat-Oxalacetat-Transaminase
HMV Herzminutenvolumen (l/min)
ISTA Aortenisthmusstenose
IVC Vena cava inferior
KCCQ Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire
LA Linkes Atrium
LV Linker Ventrikel
LVEDVI Linksventrikulärer enddiastolischer Volumenindex (ml/m²) LVESVI Linksventrikulärer endsystolischer Volumenindex (ml/m²) LV Masse Linksventrikuläre Masse (g)
LVSV Linksventrikuläres Schlagvolumen (ml)
min Minute
MRT Magnetresonanztomographie
NO Stickstoffmonoxid
NT-proBNP Brain Natriuretic peptide
NYHA New York Heart Association
PA Pulmonalarterie
PaO2 bzw. PaCO2 Sauerstoff bzw. Kohlenstoffdioxidpartialdruck PDA persistierender Ductus Botalli
Peak-VO2 Peak-Sauerstoffaufnahme (ml/kg/min)
Prosit240 Protein similar to human thyroid hormone receptor associ- ated protein (TRAP240)
PV Pulmonalvene
RA Rechtes Atrium
RPE-Skala Ratings-of-perceived-exertion-Skala
RV Rechter Ventrikel
RVEDVI Rechtsventrikulärer enddiastolischer Volumenindex (ml/m²)
RVESDI Rechtsventrikulärer endsystolischer Volumenindex (ml/m²)
RV Masse Rechtsventrikuläre Masse (g)
RVSV Rechtsventrikuläres Schlagvolumen (ml)
sek Sekunden
SKD Sinusknotendysfunktion
SOD Superoxiddismutase
SVC Vena cava superior
SVT Supraventrikuläre Tachykardien V’E Atemminutenvolumen (l/min) VES Ventrikuläre Extrasystolen
V’O2 bzw. V’CO2 Sauerstoffaufnahme bzw. Kohlenstoffdioxidabgabe (ml/kg/min)
V’O2/fh Sauerstoffpuls (ml/Schlag)
VSD Ventrikelseptumdefekt
V’T Atemzugvolumen (l/min)
1. Einleitung
1.1. Angeborene Herzfehler
Angeborene Herzfehler und Anomalien der herznahen Gefäße zählen zu den häu- figsten isolierten Organanomalien. Die Inzidenz angeborener Herzfehler liegt bei un- gefähr 8 - 10 pro 1000 Lebendgeburten (1, 2).
Die Einteilung der angeborenen Herzfehler erfolgt in zyanotische und azyanotische Vitien. Zyanotische Vitien sind durch einen Rechts-Links-Shunt gekennzeichnet.
Hierbei fließt desoxygeniertes Blut in den Systemkreislauf, so dass die Neugebore- nen durch Dyspnoe und Zyanose auffällig werden. Die häufigsten zyanotischen Vi- tien sind die Fallot’sche Tetralogie und die D-Transposition der großen Gefäße. Zu den azyanotischen Vitien gehören kardiale Anomalien mit primären Links-Rechts- Shunt, angeborene Klappenläsionen und Gefäßobstruktionen ohne Shunt (3).
Eine weitere Einteilung richtet sich nach dem Schweregrad des Herzfehlers. Man differenziert zwischen schweren, moderaten und leichten Vitien. Die schweren Herz- fehler erfordern eine intensive Betreuung durch Experten in Schwerpunktzentren.
Dazu zählen die zyanotischen Vitien, wie beispielsweise die D-Transposition der großen Gefäße (DTGA) und verschiedene azyanotische Vitien. Zu letzteren zählen der atrio-ventrikuläre Septumdefekt (AVSD), der große Ventrikelseptumdefekt (VSD), der persistierende Ductus Botalli (PDA), die kritische Aorten- und Pulmonalstenose (AS, PS) sowie die Aortenisthmusstenose (ISTA). Insgesamt leiden 0,25 – 0,3 % der Neugeborenen an einem schweren Herzfehler. Leichte Vitien, wie kleine Ventrikel- septumdefekte oder kleine persistierende Ductus Botalli, Vorhofseptumdefekte, milde Pulmonalstenosen oder bikuspide Aortenklappen, verlaufen in vielen Fällen klinisch inapparent (4).
1.2. D-Transposition der großen Gefäße (DTGA)
Mit einer Inzidenz von 20 bis 30 auf 100. 000 Lebendgeborene tritt die Transposition der großen Gefäße mit einem Anteil von 5 - 7 % der kongenitalen Herzfehler auf (5).
Sie stellt nach der Fallot’schen Tetralogie den zweithäufigsten zyanotischen Herzfeh- ler dar. Es besteht eine männliche Dominanz, die mit ungefähr 3:1 angegeben wird
(2). Die Transposition der großen Gefäße ist für mindestens 16 % der Todesfälle aufgrund angeborener Herzfehler im ersten Lebensjahr verantwortlich. Ohne chirur- gische Intervention beträgt die Lebenserwartung 0,65 Jahre zum Zeitpunkt der Ge- burt und 3,92 Jahre bei Erreichen des ersten Lebensjahres (6).
Erstmalig wurde die Anatomie der Fehlbildung 1797 von Baillie beschrieben (7). Der Begriff der „Transposition“ geht auf Farre aus dem Jahre 1814 zurück (8). Embryolo- gisch handelt es sich um eine Entwicklungsstörung des Konotruncus. Es kommt auf- grund einer anormalen infundibulären Rotation oder eines Fehlwachstums des aor- topulmonalen Septums nicht zur Ausbildung eines spiraligen Septums, sondern zu einem geraden Verlauf und dadurch zu einer parallelen Anordnung von Aorta und Truncus pulmonalis (9, 10).
Die Ätiologie der DTGA ist bislang weitgehend ungeklärt. Bekannt ist eine erhöhte Inzidenz bei Neugeborenen diabetischer Mütter (11). Zudem wird ein Zusammen- hang mit einer elterlichen Exposition gegenüber toxischen Substanzen wie zum Bei- spiel Pestiziden sowie eine intrauterine Hormonstörung der Mutter diskutiert (12-14).
Des Weiteren sind Mutationen bekannt, die mit einem erhöhten Risiko für das Auftre- ten von DTGA einhergehen. Dazu zählen Mutationen in dem GDF1-Gen (Growth differentiation factor 1 Gen), dem PROSIT240-Gen (Protein similar to human thyroid hormone receptor associated protein240 Gen) und in dem CFC1-Gen (human cryptic gene) (15-17). In Fällen von familiärer Häufung finden sich des Öfteren Mutationen in Lateralisationsgenen, die ein Auftreten im Rahmen des Heterotaxie-Syndroms ver- muten lassen (18).
Bei der Transposition der großen Gefäße entspringt die Aorta aus dem morpholo- gisch rechten Ventrikel und der Truncus pulmonalis aus dem morphologisch linken Ventrikel, während sich die beiden Ventrikel und Vorhöfe in normaler Lage zueinan- der befinden. Das heißt, es liegt eine ventrikuloarterielle Diskordanz bei atrioventriku- lärer Konkordanz vor. Die Dextroposition (D-Transposition) bezieht sich auf die Lage der Aortenklappe, die rechts der Pulmonalklappe angeordnet ist. Durch die resultie- rende Parallelschaltung von Lungen- und Systemkreislauf kann keine Oxygenierung des sauerstoffarmen Blutes in der Lungenstrombahn erfolgen (siehe Abb. 1).
Abb. 1: Anatomische Verhältnisse bei D-Transposition der großen Gefäße (DTGA), modifiziert nach Sommer et al. (2008)(19).
Weißer Pfeil: Oxygeniertes Blut; Schwarzer Pfeil: Desoxygeniertes Blut
Abkürzungen: Rechtes Atrium (RA), Rechter Ventrikel (RV), Aorta (Ao), Pulmonalarterie (PA), Linkes Atrium (LA), Linker Ventrikel (LV)
Pränatal ist der Herzfehler nicht relevant, da der Embryo über das sauerstoffreiche Nabelvenenblut der Mutter versorgt wird, aber bereits am ersten Lebenstag zeigen die Neugeborenen eine ausgeprägte zentrale Zyanose. Sie sind nur bei einem asso- ziierten Vorhofseptumdefekt (ASD) bzw. Ventrikelseptumdefekt (VSD) oder nach künstlicher Herstellung eines Shunts (Atrioseptostomie nach Rashkind), welcher eine Vermischung des Blutes erlaubt, lebensfähig (20). Bei 50 % der DGTA-Patienten lie- gen von Geburt an zusätzliche kardiale Fehlbildungen vor, weshalb man bei dieser Patientengruppe auch von einer komplexen Transposition spricht. Zu den häufigsten Begleitanomalien zählen der VSD (37 %), die linksventrikuläre Ausflussbahnobstruk- tion (32 %), der ASD (17 %) sowie die Aortenisthmusstenose und Koronaranomalien
(6, 21). Ein offener Ductus Botalli findet sich bei allen DTGA-Patienten, er verschließt sich jedoch in den meisten Fällen innerhalb der ersten Lebenstage.
1.3. Korrekturoperationen bei DTGA
Mit Blalock und Hanlon begannen die ersten palliativen Therapieansätze; es wurde im Jahr 1950 erstmalig eine operative Entfernung eines Vorhofseptumanteils vorge- nommen. Durch die Vermischung von pulmonal- und systemvenösem Blut konnte ein Anstieg der Sauerstoffsättigung erzielt werden (22, 23). Die erste definitive Korrektu- roperation wurde im Jahr 1958 von Senning durchgeführt. Das Prinzip der Operation nach Senning besteht darin, den venösen Blutstrom auf Vorhofebene so umzuleiten, dass zwei hintereinander geschaltete Kreisläufe resultieren. Mit Hilfe eines Perikard- flicken aus dem Vorhofseptum wird ein Tunnel geformt, der sogenannte „Baffle“, der das venöse Blut der Venae cavae über die Mitralklappe in den linken Ventrikel leitet und das Blut somit in den Truncus pulmonalis fließen kann. Das mit Sauerstoff ange- reicherte Blut der Pulmonalvenen gelangt zur Trikuspidalklappe in den rechten Ventrikel und von dort über die Aorta in den Systemkreislauf (siehe Abb.2). Der rech- te Ventrikel fungiert hierbei als Systemventrikel (24). Die Vorhofumkehroperation nach Mustard aus dem Jahr 1964 stellt eine Weiterentwicklung der Senning Operati- on dar, sieht die Exzision des atrialen Septums vor und ist aufgrund der Verwendung eines Kunststoffpatches anstelle des körpereigenen Gewebes einfacher zu operieren (25).
Abb.2: Schematische Darstellung der Vorhofumkehroperation bei DTGA, modi- fiziert nach Sommer et al. (2008) (19).
Weißer Pfeil: Oxygeniertes Blut; Schwarzer Pfeil: Desoxygeniertes Blut
Abkürzungen: Pulmonalvene (PV), Vena cava superior (SVC), Vena cava inferior (IVC), Rechter Ventrikel (RV), Linker Ventrikel (LV)
Mit der Einführung beider Operationsverfahren stieg die Überlebenswahrscheinlich- keit der Patienten drastisch. Die Frühmortalität (≤ 30. postoperativer Tag) liegt bei 3,2
%. Zehn Jahre nach der atrialen Umkehroperation leben noch circa 90 %, nach 25 Jahren noch circa 78 % der Patienten (26, 27).
Heute ist das Verfahren der Wahl die arterielle Umkehroperation, die erstmals gegen Ende der 70er Jahre erfolgreich von Jatene durchgeführt wurde (28, 29). Bei diesem Verfahren werden die Aorta und der Truncus pulmonalis supravalvulär abgesetzt und mit dem Stumpf des jeweils anderen Gefäßes anastomosiert. Auf diese Weise wer- den anatomisch korrekte Verhältnisse hergestellt. Häufig findet bei diesem Verfahren das sogenannte Lecompte-Manöver Anwendung, bei dem die aszendierende Aorta
hinter die Pulmonalisbifurkation mobilisiert wird. Durch diese Maßnahme soll das Auftreten von postoperativen Stenosen verhindert werden (30).
Die Vorhofumkehroperation findet heute nur noch selten Anwendung. Sie behält ihre Indikation bei Vorliegen einer TGA und einer zusätzlichen Pulmonalstenose oder ei- ner pulmonalen Hypertonie. Des Weiteren findet sie Anwendung bei Koronararteri- enanomalien, die eine Reinsertion schwierig erscheinen lassen und bei der seltenen kompletten Transposition mit atrioventrikulärer Diskordanz und ventrikuloarterialer Konkordanz (21, 31).
1.4. Verlauf nach Vorhofumkehroperation
Im Langzeitverlauf nach atrialer Umkehroperation verschlechtert sich die Prognose der DTGA-Patienten. Zunehmend treten Hospitalisierungen und Todesfälle auf. So leben 14 Jahre nach dem Eingriff noch 80 % der Patienten, nach 25 Jahren nur noch 77 % (32). An der ungünstigen Langzeitprognose der DTGA-Patienten sind mehrere Faktoren beteiligt. Bedingt durch das Operationsverfahren tritt eine hohe Inzidenz von Sinusknotendysfunktionen auf. Zehn Jahre nach einer Vorhofumkehroperation liegt nur noch bei 35 % der Patienten ein Sinusrhythmus vor. Nach 20 Jahren hat ein Drittel der DTGA-Patienten eine Episode von atrialen Reentrytachykardien erlebt und 25 % der Patienten eine Schrittmacherimplantation benötigt (26, 32, 33).
Neben den arrhythmogenen Komplikationen stellt die unphysiologische Druckbelas- tung des rechten Ventrikels in seiner Rolle als Systemventrikel eine weitere Ursache für die progrediente systemventrikuläre Dysfunktion dar. Es resultiert eine system- ventrikuläre Hypertrophie und langfristig eine Dilatation, die zu einer Überdehnung des AV-Klappenrings und somit zu einer Trikuspidalinsuffizienz (systemische AV- Klappe) führt. Die Trikuspidalinsuffizienz bewirkt im Sinne eines circulus vitiosus eine zusätzliche Volumenbelastung des rechten Herzens und führt zu einer verminderten Auswurfleistung. Mit zunehmender rechtsventrikulärer Dysfunktion nimmt die seltene, aber schwerwiegende Komplikation der pulmonalen Hypertension zu, welche die Prognose weiterhin erheblich verschlechtert (32). Eine weitere seltene Spätfolge sind hämodynamische Komplikationen im Bereich der Baffle. 16 Jahre nach atrialer Um- kehroperation werden bei 24 % der Patienten Stenosen der Baffle beobachtet, in cir- ca 16 % liegen Undichtigkeiten, sogenannte Baffle-Leaks, vor (26).
Die zunehmende systemventrikuläre Dysfunktion, die hämodynamischen Komplikati- onen im Baffle-Bereich sowie eine chronotrope Inkompetenz führen bei DTGA- Patienten zu einer progredienten Abnahme der maximalen Leistungsfähigkeit, die die Patienten als starke Einschränkung ihrer Lebensqualität empfinden (32).
Zudem verstärkt eine periphere Dekonditionierung, Ursache eines inaktiven Lebens- stils, die verminderte Leistungsfähigkeit (34).
1.5. Überwachung der Herzinsuffizienz
1.5.1. Spiroergometrie
Die Spiroergometrie ist ein nicht-invasives, objektives Routineverfahren zur Erfas- sung der maximalen kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit (35-38). Über eine Atem- maske werden die Gaskonzentrationen der Ein- und Ausatemluft sowie das bewegte Luftvolumen Atemzug für Atemzug (breath by breath Analyse) bei einer stetig anstei- genden Belastung gemessen. Anhand der gemessenen Werte können mit Hilfe der Herzfrequenz weitere Werte berechnet werden. Ein wichtiger Parameter der Spiroer- gometrie stellt die Peak-Sauerstoffaufnahme dar. Sie dient als Maß für die aerobe Leistungsfähigkeit, bestimmt den Grad einer kardiorespiratorischen Funktionsein- schränkung und gilt als ein anerkannter prognostischer Marker bei Patienten mit ei- ner Herzinsuffizienz (39-41).
Weitere relevante Marker zur Einschätzung des kardiovaskulären Mortalitätsrisikos bei der Herzinsuffizienz sind das Atemäquivalent für Kohlenstoffdioxid (EQCO2), der chronotrope Index (CI), die Heart Rate Recovery und der Sauerstoffpuls (VO2/fh) (40, 42-44).
Zudem werden verschiedene Parameter zum Zeitpunkt der anaeroben Schwelle (AT) erfasst. Hierzu zählen Leistung (AT Watt/kg), Sauerstoffaufnahme pro kg Körperge- wicht (AT V’O2/kg) und die Atemäquivalente von Sauerstoff und Kohlenstoffdioxid (AT EQO2 und AT EQCO2). Die anaerobe Schwelle zeigt die Stufe der Belastung an, bei welcher der Sauerstoffbedarf der arbeitenden Muskulatur gerade noch durch das kardiorespiratorische System gedeckt werden kann und ist somit ein weiterer objektiver Parameter für die aerobe Leistungsfähigkeit, unabhängig von einer Ausbe- lastung des Patienten (41, 45-47).
1.5.2. Kardio-MRT
Die MRT-Untersuchung ermöglicht die dreidimensionale Darstellung des Herzens anhand von Schnittbildern und ist heute der Goldstandard zur exakten und nicht- invasiven Bestimmung der ventrikulären Volumina und Funktion (48). Dies gilt insbe- sondere auch für den rechten Ventrikel, unabhängig davon, in welcher Position die- ser im Thorax angeordnet ist. Das MRT zeichnet sich durch eine gute Reproduzier- barkeit aus und hat eine geringere Inter- und Intraobservervariabiliät als die Echo- kardiographie (49). Im Vergleich zur zweidimensionalen Echokardiographie werden weniger Fallzahlen benötigt, um signifikante Veränderungen der ventrikulären Funk- tion und Masse aufzuzeigen (50). Nachteile des MRT sind sowohl hohe Kosten als auch geringe Verfügbarkeit. Zudem können nicht alle Patienten die Untersuchungs- voraussetzungen, wie zum Beispiel den Atemstopp, erfüllen. Als Kontraindikation sind metallische Implantate zu nennen (51).
1.5.3. NT-proBNP
In den kardialen Myozyten des linken und rechten Ventrikels wird das Vorläuferhor- mon Prä-proBNP aus 134 Aminosäuren synthetisiert und proteolytisch in das proBNP und ein Signalpeptid gespalten. Eine Volumen– oder Druckbelastung des Herzens bei Dilatation oder Hypertrophie der Ventrikel sowie eine erhöhte Wandspannung der Herzkammern führen zu einer Freisetzung des Prohormons. Ei- ne Endoprotease spaltet dieses in das inaktive NT-proBNP und in das bioaktive BNP. Es stimuliert die Natriuese und Diurese, verursacht eine Vasodilatation und führt zur Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems. Außerdem werden BNP anti- proliferative Effekte zugesprochen (52).
Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ist BNP ein etablierter sensitiver Mar- ker für den Schweregrad einer linksventrikulären Dysfunktion (53). Auch bei Patien- ten mit einem rechten Systemventrikel nach Vorhofumkehroperation findet sich eine Korrelation zwischen der BNP-Plasmakonzentration und der rechtsventrikulären Herzinsuffizienz (54, 55).
1.5.4. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)
Der Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (siehe A2) ist ein hoch reliabler und valider Selbstbeurteilungsfragebogen zur Erfassung der krankheitsspezifischen Le- bensqualität bei chronisch herzinsuffizienten Patienten (56). Der Fragebogen besteht aus 23 Punkten, die folgenden sechs Kategorien zugeordnet werden:
- körperliche Einschränkung - Symptome
- Symptomstabilität - soziale Einschränkung - Selbstwirksamkeit - Lebensqualität.
1.6. Strukturelle Veränderungen der Skelettmuskulatur bei chronischer Herzinsuffizienz
Patienten mit chronischer Linksherzinsuffizienz weisen ein breites Spektrum an strukturellen und funktionellen Skelettmuskelveränderungen auf, deren Ätiologie wei- terhin unklar ist (57). Im Vergleich zu Gesunden zeigen Muskelbiopsien des M. quad- riceps femoris oder des M. gastrocnemius bei chronisch herzinsuffizienten Patienten eine generelle Muskelfaseratrophie und eine Verschiebung des Verhältnisses der Muskelfasertypen zugunsten der sich schnell kontrahierenden Muskelfasern Typ 2b (58-60). In Biopsien des M. vastus lateralis wurden mit zunehmendem Schweregrad der Herzinsuffizienz vermehrt apoptotische Nuklei der Myozyten gefunden. Möglich- erweise führt die Apoptose zu einer vermehrten Muskelatrophie und einer verminder- ten Muskelkontraktilität (61). Eine verminderte Mitochondriendichte und Oberflä- chendichte der mitchondrialen Cristae implizieren eine reduzierte oxidative Kapazität der Skelettmuskelzellen (62). Insbesondere wurde eine verminderte Aktivität der Succinatdehydrogenase, Citratsynthetase und der ß-Hydroxyacyl-Dehydrogenase nachgewiesen, bei gleichzeitig vermehrter Konzentration der glykolytischen Enzyme.
Die metabolischen Veränderungen resultieren in einer frühen Azidose der Myozyten bei Muskelarbeit und führen folglich zu einer verminderten Leistungsfähigkeit der Pa- tienten (63).
Des Weiteren spielen eine reduzierte Kapillardichte sowie eine Endotheldysfunktion mit konsekutiver Minderdurchblutung der Muskulatur eine Rolle in der Pathophysio- logie der chronischen Herzinsuffizienz (62, 64, 65). Unter einer endothelialen Dys- funktion versteht man eine ausbleibende Vasodilatation nach Stimulation mit Agonis- ten der endothelialen NO-Synthetase (eNOS), wie zum Beispiel Acetylcholin. Als Ur- sache nimmt man eine bei Herzinsuffizienz vermehrte Bildung von freien Radikalen an, die über eine Stickstoffmonoxid-Inaktivierung zu einer pathologischen Vasokon- striktion führt (66, 67).
1.7. Einfluss körperlichen Trainings bei Herzinsuffizienz
Bei der Herzinsuffizienztherapie erworbener kardialer Erkrankungen stellt das Kreisl- auftraining bereits eine etablierte Methode zur Verbesserung der Herzinsuffizienz- symptomatik dar. Bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz resultierte regelmäßiges körperliches Training in einer Zunahme der subjektiven und objektiven Leistungsfä- higkeit und der Ventrikelfunktion. In Muskelbiopsien konnte eine Verbesserung des oxidativen Metabolismus der Skelettmuskulatur und der peripheren flussabhängigen Vasodilatation vermutlich durch eine Korrektur der Endotheldysfunktion gezeigt wer- den. Zudem führt Training zu einer verminderten Aktivität der bei chronischer Herzin- suffizienz überaktiven Ergorezeptoren der Myozyten und resultiert so in einem ver- minderten Sympathiko- und erhöhten Parasympathikotonus (68-71).
Das körperliche Training gilt in diesem Patientenkollektiv bereits als sichere Thera- pieoption. Die Annahme eines negativen Einflusses auf einen insuffizienten linken Ventrikel konnte durch kontrollierte Studien widerlegt werden (68, 72, 73).
Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz aufgrund eines angeborenen Herzfehlers sind Studien zum Nutzen des körperlichen Trainings und zur Sicherheit rar. Es exis- tiert eine Trainingsstudie, die bei neun Patienten mit Fallot’scher Tetralogie nach ei- nem dreimonatigen Trainingsprogramm eine signifikante Zunahme der Peak–
Sauerstoffaufnahme (Peak-VO2) im Vergleich zur nicht-trainierenden Gruppe zeigt (74). In einer weiteren prospektiven Studie von Dua et al. (2010) wurde bei 50 Pati- enten mit verschiedenen angeborenen Herzfehlern nach einem zehnwöchigen Trai- ningsprogramm eine Verbesserung der Trainingstoleranz sowie der subjektiven Le- bensqualität beobachtet (75). In beiden Studien gab es keine trainingsassoziierten
Komplikationen. In einer neueren Studie mit 46 Patienten mit einem rechten System- ventrikel hatten die Patienten nach zehn Wochen Training eine verbesserte Sauer- stoffaufnahme, aber keine Verlängerung der Belastungsdauer. Zudem konnte keine Veränderung in der NYHA-Klassifikation erreicht werden. Eine kardiale Magnetreso- nanztomographie wurde nicht durchgeführt (76). Aufgrund der kurzen Trainingspro- grammdauer, der geringen Teilnehmerzahl und heterogener Patientenkollektive der vorliegenden Studien bleibt die Datenlage weiterhin unzureichend (77).
1.8. Zielsetzung der Studie
Die meisten Patienten mit einer auf Vorhofebene korrigierten D-Transposition der großen Gefäße haben heute das Erwachsenenalter erreicht. Trotz der erfolgreichen operativen Behandlung kommt es bei vielen Patienten im Langzeitverlauf zu Kompli- kationen, die zu einer erheblichen Morbidität und zu einer Verminderung der Leis- tungsfähigkeit führen. Eine Bewertung der subjektiven Einschätzung der Leistungs- fähigkeit hat sich bei den DTGA-Patienten in der Vergangenheit als schwierig erwie- sen, da oft im Laufe ihres Lebens eine Adaptation an die verminderte Leistungsfä- higkeit stattgefunden hat. Erschwerend kommt hinzu, dass sportliche Aktivitäten von den Patienten, die sonst an allen Lebensbereichen aktiv teilnehmen, vermieden wer- den (78-80).
Die vorliegende Studie soll prüfen, ob körperliches Training bei Patienten mit einem rechten Systemventrikel eine neue Therapieoption darstellt.
Es ist das primäre Ziel dieser Studie, den Einfluss körperlichen Trainings auf die kar- diopulmonale Leistungsfähigkeit zu erfassen. In der vorliegenden Untersuchung wur- de als primärer Endpunkt die spiroergometrisch ermittelte Peak-Sauerstoffaufnahme definiert.
Ein zweiter Schwerpunkt liegt auf der Evaluation der Sicherheit. Bislang liegen keine Daten vor, die den Einfluss regelmäßiger körperlicher Belastungen auf den rechten Systemventrikel untersuchen. Als Goldstandard zur Beurteilung der Ventrikelfunktion ist hierzu eine kardiale MRT-Untersuchung notwendig (81). Es ist bekannt, dass der rechte Ventrikel auf die chronische Druckbelastung mit Hypertrophie und Dilatation reagiert, so dass in der vorliegenden Studie untersucht werden soll, ob durch Trai- ning eine weitere Verschlechterung der rechtsventrikulären Funktion droht, oder ob
eine verbesserte Leistungsfähigkeit ohne Verschlechterung der kardialen Funktion erreicht werden kann.
1.9. Fragestellungen der Studie
1. Primärer Endpunkt: Führt ein leichtes aerobes Kreislauftraining zu einer Verbesse- rung der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit (Peak-Sauerstoffaufnahme) im Vergleich zu einer randomisierten Kontrollgruppe?
2. Welchen Einfluss hat das Training auf weitere spiroergometrische Parameter der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit wie Belastungsdauer, maximale Leistung, Sauerstoffpuls, Atemäquivalente für Sauerstoff und Kohlenstoffdioxid, systolische Blutdruckwerte, Herzfrequenz und den chronotropen Index?
3. Wird die Herzinsuffizienzsymptomatik durch das Training beeinflusst?
4. Gibt es einen Einfluss des Trainings auf den NT-proBNP-Spiegel als Surrogat- Marker der systemischen Ventrikelfunktion?
5. Hat das Training einen Effekt auf die subjektiv empfundene Lebensqualität (Kan- sas City Cardiomyopathie Questionnaire)?
6. Hat das Training einen Einfluss auf den oxidativen Metabolismus des Skelettmus- kels (Serumlaktatlevel)?
7. Wird durch das Training der subpulmonale morphologisch linke Ventrikel beein- flusst?
8. Beurteilung der Sicherheit des Trainings im Hinblick auf die systemventrikuläre Funktion und das Auftreten von Rhythmusstörungen.
2. Methoden
2.1. Patientenrekrutierung
Bei der DTGA–Studie handelt es sich um eine monozentrische, randomisierte und kontrollierte Studie. 115 Patienten mit einer D-Transposition der großen Gefäße, die sich im Kindesalter einer atrialen Umkehroperation nach Mustard unterzogen haben, wurden aus der EMAH-Datenbank (Erwachsene mit angeborenen Herzfehlern) der Medizinischen Hochschule Hannover identifiziert (siehe Abb. 3). Davon entsprachen 81 Patienten den Einschlusskriterien. Eine Auflistung der Ein- und Ausschlusskrite- rien findet sich in Abb. 4. 48 Patienten im Alter von 22 bis 38 Jahren zeigten sich mit der Studienteilnahme einverstanden. Nach schriftlicher Einwilligung wurden 24 Pati- enten in die Trainingsgruppe und 24 Patienten in die Kontrollgruppe randomisiert.
Das Protokoll der DTGA-Studie wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover genehmigt und ist bei ClinicalTrial.gov unter der Nummer NCT00837603 registriert.
Abb. 3: Patientenverteilung
Abkürzung: Erwachsene mit angeborenen Herzfehlern (EMAH) Patienten mit vorheriger Mustard- Operation aus EMAH-Datenbank:
N= 115
nach Einschlusskriterien geeignet:
N= 81
Randomisierung 1:1 N= 48
Trainingsgruppe:
N= 24
Kontrollgruppe N= 24
Studienabschluss N= 19
Studienabschluss N= 21 Studienabbruch
Nach Einschluss N= 3 Nach Phase I N= 2
Studienabbruch Nach Einschluss N= 3
Einschlusskriterien:
- stabile kardiale Situation (NYHA I/II)
- Fähigkeit, den Trainingsplan zuverlässig befolgen zu können - keine Teilnahme an einem anderen Trainingsprogramm - schriftliche Einwilligung
Ausschlusskriterien:
- stabile Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III/IV
- Änderung der Medikation (ACE Inhibitoren, Angiotensin-2-Rezeptor Antagonisten und ß-Blocker) in den letzten sechs Monaten
- zunehmende Herzinsuffizienzsymptomatik
- schwerwiegende Herzrhythmusstörungen wie nicht-kontrollierbares Vorhofflimmern bzw. höhergradige ventrikuläre Arrhythmien in der Vorgeschichte
- vorliegende Schwangerschaft - Klaustrophobie
- mentale Retardierung
- implantierter Automatischer Cardioverter Defibrillator (AICD) oder Herzschrittmacher
- schwere Leber- oder Niereninsuffizienz
Abb. 4: Ein- und Ausschlusskriterien der Studie
2.2. Basisdaten der Primärpopulation
Das Patientenkollektiv besteht aus 48 Erwachsenen, davon 17 Frauen und 31 Män- ner, mit einem durchschnittlichen Alter von 29,3 ± 3,5 Jahren.
Bei allen Studienpatienten wurde eine Vorhofumkehroperation in einem Alter von durchschnittlich 11 ± 9 Monaten (N=42) vorgenommen. Die Operation erfolgte im Mittel vor 28 ± 3,0 Jahren.
31 Patienten befanden sich zum Zeitpunkt der Einschlussuntersuchung im NYHA- Stadium 1, 17 Patienten im Stadium 2 und keiner im Stadium 3 oder 4.
Medikamentös waren sieben Patienten mit ß-Adrenozeptorantagonisten eingestellt, 16 Patienten wurden mit ACE-Hemmern therapiert. Kein Patient nahm antiarrhythmi- sche Medikamente oder Herzglykoside wie Digitalis ein, zudem war kein Patient anti- koaguliert.
Im Ruhe-Elektrokardiogramm lag der QRS-Komplex mit einer durchschnittlichen Dauer von 109 ± 19,1 msek grenzwertig über dem Normbereich (60-100 msek); so- mit konnten schwerwiegende intraventrikuläre Leitungsstörungen (≥ 110 msek) aus- geschlossen werden.
Zwischen der Kontroll- und Trainingsgruppe gab es keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Alter, Geschlecht, Operationsalter, medikamentöser Therapie und be- kannten Arrythmien (siehe Tab. 1).
Tab. 1: Patientencharakteristika
Variable Gesamt
(N=48) Kontrollgruppe Trainingsgruppe P-Wert Alter
(Jahre) 29,3 ± 3,4 28,6 ± 3,1 29,9 ± 3,1 0,24 Operationsalter
(Monate) 11 ± 8,7 9,7 ± 5,8 12,8 ± 11,7 0,23
Jahre post Operation
(Jahre) 28,2 ± 3,0 27,3 ± 3,1 29,0 ± 2,7 0,07
Reoperation (N) 8 6 2 0,12
Geschlecht
(weiblich/männlich) 17/31 6/18 11/13 0,23
BSA (m2) 1,9 ± 0,2 1,9 ± 0,2 2,0 ± 0,2 0,49
BMI (kg/m2) 25 ± 4,4 25,4 ± 3,8 25,4 ± 5,0 0,49
NYHA (I/II) 31/17 18/6 13/11 0,23
Einfache Transposition (N) 30 15 15 1,00
SVT (N) 17 6 11 0,22
SKD (N) 27 13 14 0,77
β- Blocker (N) 7 3 4 1,00
ACE-Hemmer (N) 16 8 8 1,00
QRS (msek) 109 ± 19 108 ± 23 110 ± 16 0,64
QTc (msek) 435 ± 28,6 431 ± 31,8 436 ± 21,9 0,84
Dargestellt als Mittelwert ± Standardabweichung.
Abkürzungen: Body Surface Area (BSA), Body Mass Index (BMI), supraventrikuläre Ta- chykardien (SVT), Sinusknotendysfunktion (SKD), Angiotensin-Converting-Enzyme- Inhibitoren (ACE-Hemmer)
2.2.1. Laborparameter
Folgende Laborwerte wurden bei den Patienten zu Studienbeginn (Baseline) als auch im weiteren Verlauf bestimmt:
NT-pro BNP (ng/l), Thrombozyten (Tsd/µl), Hämoglobin (g/dl), Harnstoff (mmol/l), GOT (U/l) und Kreatinin (µmol/l). Sie führten in keinem Fall zu einem Studienaus- schluss eines Patienten.
Zwischen der Kontroll- und Trainingsgruppe gab es mit Ausnahme des Serum- Kreatinins keine signifikanten Unterschiede (siehe Tab. 2). Dieser Unterschied kann jedoch vernachlässigt werden, da kein Patient des Gesamtkollektivs eine einge- schränkte Nierenfunktion aufwies.
Tab. 2: Laborwerte (Baseline)
Laborparameter Gesamt
(N=48) Kontrollgruppe Trainingsgruppe P-Wert NT-pro BNP (ng/l) 196±147 169±117 222±175 0,22 Hämoglobin (g/dl) 15,4±1,3 15,3±1,4 15,6±1,1 0,19
GOT (U/l) 34±17 32±18 36±18 0,65
Harnstoff (mmol/l) 5,4±1,2 5,1±1,1 5,9±0,9 0,10
Kreatinin (µmol/l) 78±13 73±12 84±14 0,04
Dargestellt als Mittelwert ± Standardabweichung.
Abkürzungen: Brain natriuretic peptide (NT-proBNP), Glutatmat-Oxalacetat-Transaminase (GOT)
2.2.2. Begleitende Fehlbildungen
Insgesamt wiesen 38 Patienten (79,2 %) neben der DTGA weitere kardiale Fehlbil- dungen auf. Bei 15 Patienten waren azyanotische Shuntvitien vorhanden, darunter sechsmal ein Vorhofseptumdefekt (ASD), fünfmal ein persistierender Ductus Botalli (PDA) und viermal ein Ventrikelseptumdefekt (VSD). Zehn Patienten hatten eine Aor- tenisthmusstenose (ISTA) (siehe Abb. 5).
0 2 4 6 8 10
Patienten- anzahl
ASD PDA ISTA VSD
Abb. 5: begleitende Fehlbildungen
2.2.3. Der Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)
Zum Zeitpunkt des Studienbeginns gab es keine signifikanten Unterschiede in der krankheitsbezogenen Lebensqualität zwischen der Trainings- und Kontrollgruppe (siehe Tab. 3).
Tab. 3: KCCQ
Kategorie Gesamt
(N=48) Kontrollgruppe Trainingsgruppe P-Wert Körperliche
Einschränkung 87,8±12,8 87,3±15,1 87,8±10,7 0,89 Symptome 93,3±13,9 92,2±17,9 93,6±11,3 0,76 Symptomstabilität 61,7±24,1 64,8±28,4 65,6±21,7 0,91 Soziale Einschränkung 89,8±14,7 91,8±17,1 86,9±14,8 0,31 Selbstwirksamkeit 73,4±25,1 79,1±24,7 75,1±24,6 0,58 Lebensqualität 85,7±19,2 83,3±22,8 83,0±18,3 0,95 Funktioneller Status 89,7±13,2 88,9±16,1 89,4±10,2 0,91
klinische
Zusammenfassung 90,6±12,5 90,4±15,1 91,0±9,9 0,88 Dargestellt als Mittelwert ± Standardabweichung.
2.3. Studiendesign
Der Aufbau der Studie ist in Abb. 6 dargestellt.
Abb. 6: Studiendesign
2.4. Studienablauf
Die Studieneinschluss- sowie die Ausschlussuntersuchung bestanden aus einer Ba- sisuntersuchung, die eine körperliche Untersuchung, die Entnahme von Blutproben inklusive NT-proBNP Bestimmung, ein 12-Kanal EKG, eine transthorakale Herzechokardiographie sowie die Befragung zur krankheitsbezogenen Lebensquali- tät mit Hilfe des Kansas City Cardiomyopathie Questionnaire beinhaltete. Zur Basis- untersuchung gehörte zudem die Durchführung eines Langzeit-EKGs über 24 Stun- den, um relevante Rhythmusstörungen auszuschließen. Des Weiteren bekamen alle Patienten zu beiden Zeitpunkten ein Kardio-MRT, um die ventrikuläre Funktion und Volumina zu erfassen. Am Ende eines Untersuchungstermins absolvierten die Pati-
Kontrollgruppe Trainingsgruppe
Einschlussuntersuchung: Basisuntersuchung, MRT, Spiroergometrie
Kontrolltermine nach 6 und 12 Wochen wöchentliche Telefonanrufe
Abschlussuntersuchung nach 6 Monaten: Basisuntersuchung, MRT, Spiroergometrie 1. Aufklärung
2. Randomisierung
enten den Belastungstest auf einem Fahrradspiroergometer in sitzender Position. Für die Patienten der Trainingsgruppe fanden sechs und zwölf Wochen nach Studienbe- ginn weitere Kontrolltermine statt. Im Rahmen der Kontrollen wurden erneute Basis- untersuchungen durchgeführt, die dem Ausschluss eines negativen Trainingseinflus- ses auf die systemventrikuläre Funktion dienten. Um einen möglichen proarryth- mogenen Effekt des Trainings zu überprüfen, wurde ein weiteres 24h-Langzeit-EKG aufgezeichnet. Die Spiroergometrie evaluierte einen möglichen Einfluss des Trai- nings auf die Peak-Sauerstoffaufnahme, so dass gegebenenfalls die Zielherzfre- quenz des Trainings angepasst werden konnte.
2.5. Trainingsprogramm
In Anlehnung an die Empfehlungen der European Society of Cardiology (82) wurde für die Trainingsgruppe ein strukturiertes Trainingsprogramm erstellt. Da der Einfluss von körperlichem Training auf die systemventrikuläre Funktion unklar ist, wurde ein leichtes Kreislauftraining gewählt. Zu Beginn sollte dreimal pro Woche für zehn Minu- ten trainiert werden, gegen Ende des Programms wurden die Trainingseinheiten auf fünfmal pro Woche für 30 Minuten erhöht (siehe Abb. 7). Dabei sollte bei der zu 50 % der Peak-Sauerstoffaufnahme korrespondierenden Herzfrequenz trainiert werden.
Um fälschlich erhöhte Werte auszuschließen, wurde Peak-VO2 aus dem Mittelwert der letzten sechs aufgezeichneten Atemzüge der Spiroergometrie bestimmt. So konnte ein Einfluss von unterschiedlichen Tidalvolumina auf Peak-VO2 bei Maximal- belastung vermieden werden. An den Kontrollterminen nach sechs und zwölf Wo- chen wurde die Zielherzfrequenz an den gegebenenfalls veränderten Peak-VO2- Wert angepasst. Die Trainingseinheiten wurden zu Hause auf einem Fahrradergome- ter (Ergoline 150 oder Ergoline Optibike) mit Unterstützung einer Pulsuhr (Polar USA Inc. New York, New York) absolviert. Die Patienten wurden angehalten, ihr Training mit Datum, Trainingsnummer, Trainingsdauer und Herzfrequenz zu dokumentieren.
Um die Trainingstreue zu verbessern, wurden die trainierenden Patienten einmal wö- chentlich angerufen. Die Trainingstreue wurde als Prozentsatz der Solltrainingsein- heiten berechnet. Die Kontrollgruppe wurde bei der Einschlussuntersuchung aufge- fordert, ihren gewohnten Aktivitätslevel beizubehalten.
Abb. 7: Trainingsprotokoll
2.6. Untersuchungstechnik
2.6.1. Spiroergometrie
Die Belastung erfolgte auf einem Fahrradergometer der Firma Schiller. An jedem Ar- beitstag wurden vor Beginn der ersten Belastung manuell eine Volumeneichung des Spiroergometers und eine Eichung der expiratorischen Gaskonzentrationen durchge- führt. Zudem erfolgte ein Abgleich mit der Umgebungsluft bezüglich der Raumtempe- ratur, der relativen Luftfeuchte und des Barometerdrucks.
Für die Spiroergometrie wurde eine Gesichtsmaske angepasst, auf Mund und Nase des Patienten gesetzt und anschließend ein Volumensensor der Firma Schiller (Trip- le V Volumen Sensor) zur Messung des Atemminutenvolumens (V’E) und Atemzug- volumens (V’T) an die Maske angebracht. Es erfolgte der Anschluss eines dünnen Schlauches, welcher einen Teil der Expirationsluft zur Gasanalyse in das Atemgas- messgerät weiterleitete. Die Messung und Aufzeichnung der Atemgase (Sauerstoff- aufnahme, V’O2 und Kohlenstoffdioxidabgabe, V’CO2) erfolgte durch eine breath by breath (Atemzug für Atemzug) Analyse mit Hilfe des Systems Power-Cube LF8.5F der Firma Ganshorn. Das Programm ermittelt Sollwerte für Last, Atemvolumina, Atemgase, Herzfrequenz und Sauerstoffpuls anhand von Nomogrammen nach Was- sermann. Die Sauerstoffsättigung wurde kontinuierlich überwacht und mittels eines Pulsoxymeters der Firma Ganshorn transkutan am Ohrläppchen gemessen. Wäh-
Phase I: 1. – 6. Woche
● 3 Wochen: 3 x 10 min/Woche
● 3 Wochen: 3 x 15 min/Woche Phase II: 7. – 12. Woche
● Woche 7 - 9: 5 x 15 min/Woche
● Woche 10 - 12: 5 x 20 min/Woche Phase III: 13. – 24. Woche
● 5 x 30 min/Woche
rend der gesamten Belastung erfolgte mit Hilfe von Saugelektroden eine fortlaufende 12-Kanal-EKG-Aufzeichung, die am Computermonitor überwacht wurde und nach- träglich mit einem Papiervorschub von 12,5 mm/s ausgeschrieben wurde. Das EKG wurde kontinuierlich am Computermonitor überwacht. Der Blutdruck wurde automa- tisch alle zwei Minuten nicht-invasiv nach Riva Rocci gemessen.
2.6.1.1. Untersuchungsablauf und Abbruchkriterien
Vor dem Beginn der Spiroergometrie wurden Körpergewicht, Größe, Alter und Ge- schlecht des Patienten in den Computer eingegeben, um die individuellen Normwerte des Patienten zu errechnen.
Zunächst wurde Kapillarblut aus dem Ohrläppchen gewonnen, um den Ruhe- Laktatwert zu bestimmen. Die Belastungsphase startete bei 25 Watt, und es erfolgte eine automatische zweiminütliche Steigerung um jeweils 25 Watt. Die Patienten soll- ten dabei eine Drehzahl von 60 bis 70 Umdrehungen pro Minute einhalten. Am Ende jeder Leistungsstufe wurde Kapillarblut zur Laktatbestimmung abgenommen. Die Be- lastung wurde symptomlimitiert durch den Patienten abgebrochen oder durch den Arzt bei Erreichen eines definierten Abbruchkriteriums(siehe Abb. 8). Zur Erfassung der subjektiven Beanspruchung und Ausbelastung wurde unmittelbar nach Belas- tungsabbruch der zuletzt empfundene Erschöpfungsgrad mit Hilfe der klassischen Borg-Skala, auch RPE-Skala (Ratings-of-perceived-exertion) genannt, ermittelt (83).
Während der sechsminütigen Erholungsphase trat der Patient mit einer Belastung von 25 Watt weiter, bis ursprüngliche Herzfrequenz- und Blutdruckwerte erreicht wurden. Zwei und fünf Minuten nach Ende der Belastung wurden die beiden letzten Laktatabnahmen durchgeführt.
Absolute Indikationen:
- ST-Strecken-Senkung ≥ 3 mm - ST-Strecken-Hebung ≥ 1 mm
- Blutdruckabfall >10 mmHg (Vergleich zum Ausgangs-Blutdruck) mit Zeichen einer myokardialen Ischämie (Angina pectoris, ST-Senkung)
- Mäßig-schwere Angina-pectoris-Symptomatik - Schwere Dyspnoe
- Klinische Zeichen einer Minderperfusion (Zyanose)
- Anhaltende (Dauer >30 Sekunden) ventrikuläre Tachykardie - Erschöpfung des Patienten
- Technische Probleme (defekte EKG-Registrierung, Monitor-Ausfall)
Relative Indikationen:
- Hypertensive Fehlregulation (RRsyst 230–260 mmHg, RRdiast ≥ 115 mmHg)*
- Blutdruckabfall > 10 mmHg (Vergleich zum Ausgangs-Blutdruck) ohne Zeichen einer myokardialen Ischämie (keine Angina pectoris, keine ST-Senkung)
- Polymorphe Extrasystolie, Paare (2 konsekutive VES), Salven (≥ 3 konsekutive VES)
- Supraventrikuläre Tachykardien - Bradyarrhythmien
- Leitungsstörungen
- Auftreten von Leitungsstörungen (höhergradiger AV-Block, Schenkelblock) - Verstärkte Angina-pectoris-Symptomatik
* nicht allgemeine Kriterien, aber nach einzelnen Empfehlungen
Abb. 8: Abbruchkriterien von Belastungs-Untersuchungen nach Trappe (84) Abkürzungen: Elektrokardiogramm (EKG), Sekunden (sek), ventrikuläre Extrasystolen (VES)
2.6.1.2. Parameter und Auswertung
Zu den originären Werten der Spiroergometrie gehören folgende Parameter:
Belastungsdauer in Minuten, maximal erreichte Leistung in Watt (Watt, max.), maxi- male Herzfrequenz in Schlag/min (fh, max.), Ruheherzfrequenz in Schlag/min (fh, max.), maximale Atemfrequenz in Atemzügen/min (fb, max.), Atemminutenvolumen (V’E) in l/min, Sauerstoff- und Kohlenstoffdioxidpartialdrücke (PaO2/PaCO2) und systolischer Blutdruck in mm/Hg (RRsyst.).
Alle weiteren spiroergometrischen Werte werden aus diesen Parametern abgeleitet.
Die maximale Sauerstoffaufnahme in ml/kg/min ist erreicht, wenn sich eine Plateau- bildung der gemessenen Sauerstoffaufnahme trotz weiter ansteigender Belastung einstellt. Bei einem Symptom-limitierten Abbruch der Belastung vor Erreichen des Plateaus wird der höchste VO2-Wert als Peak-Sauerstoffaufnahme (Peak-VO2) be- zeichnet. In unserer Studie wurde zur Bestimmung der Peak-VO2 eine Mittelung der letzten sechs Atemzüge durchgeführt, um einen möglichen respiratorischen Einfluss zu verhindern. Mathematisch stellt die maximale Sauerstoffaufnahme das Produkt aus dem maximalen Herzminutenvolumen (HMV, max.) und der maximalen arterio- venösen Sauerstoffdifferenz (a-v-DO2, max.) dar:
PeakVO2 = HMV (max) x avDO2 (max)
Die Steigung der Kurve, welche die Beziehung zwischen Ventilation und Kohlenstoff- dioxidproduktion bzw. Sauerstoffaufnahme darstellt, entspricht dem Atemäquivalent für Sauerstoff (EQO2) bzw. Kohlenstoffdioxid (EQCO2). Es beschreibt die Menge an Luftvolumen in Litern, die man atmen muss, um einen Liter Sauerstoff aufzunehmen oder um einen Liter Kohlenstoffdioxid abzugeben. Je größer der Wert des Atemäqui- valentes auf einer Belastungsstufe, desto größer das Atemminutenvolumen bei gleichzeitig geringer Sauerstoffaufnahme bzw. Kohlenstoffdioxidabgabe. Das impli- ziert eine geringe Atemeffizienz und somit eine schlechte kardiopulmonale Leistungs- fähigkeit (41). Besonders EQCO2 spielt eine wichtige Rolle als prognostischer Mar- ker der Herzinsuffizienz (40).
Der chronotrope Index beschreibt die gemessene Heart Rate Reserve in Abhängig- keit von der altersentsprechenden Heart Rate Reserve. Er wird wie folgt berechnet:
) ( 220
) ( (max)
Ruhe fh Alter
Ruhe fh CI fh
−
−
= −
Einen Anteil ≤ 80 % bezeichnet man als chronotrope Inkompetenz und lässt sich auf eine unzureichende Herzfrequenzerhöhung während körperlicher Arbeit oder auf ei- ne erhöhte Ruhefrequenz zurückführen (85).
Die Heart Rate Recovery ist die Differenz aus der Herzfrequenz zum Zeitpunkt der maximalen Belastung und der Herzfrequenz zu definierten Zeitpunkten nach Beendi- gung der Belastung:
Heart Rate Recovery 1,2,3,5 min = fh (max) – fh (nach 1,2,3,5 min)
Der Sauerstoffpuls (V’O2/fh) in ml/Schlag beschreibt diejenige O2-Menge in ml, die während eines Herzschlages vom Blut in der Lunge aufgenommen wird und ent- spricht dem Produkt aus arteriovenöser Sauerstoffdifferenz und Schlagvolumen.
Des Weiteren werden verschiedene Parameter zum Zeitpunkt der anaeroben Schwelle (AT) erfasst. Hierzu zählen Leistung (AT Watt/kg), Sauerstoffaufnahme pro kg Körpergewicht (AT V’O2/kg) und die Atemäquivalente von Sauerstoff und Kohlen- stoffdioxid (AT EQO2 und AT EQCO2). Die ventilatorisch bestimmte anaerobe Schwelle definiert die Sauerstoffaufnahme am Übergang von der rein aeroben Stoff- wechselleistung zur zusätzlichen anaeroben Energiegewinnung mit vermehrter Laktatproduktion. Dabei handelt es sich vielmehr um einen Übergangsbereich als um einen Schwellenwert. Die ventilatorische anaerobe Schwelle wurde in der vorliegen- den Studie durch einen EQO2-Anstieg bei gleichzeitig konstant bleibenden EQCO2 bestimmt.
Die subjektive Erschöpfung wurde mit Hilfe der klassischen Borg-Skala erfasst, wo- bei die Angabe der Stufe sechs keine Anstrengung bedeutet und Stufe 20 für maxi- male Anstrengung steht.
Die Auswertung der spiroergometrischen Daten erfolgte durch zwei verschiedene Untersucher mit übereinstimmenden Ergebnissen.
2.6.2. Kardio-MRT
Die Kardio-MRT-Untersuchung wurde mit einem 1,5-Tesla-Gerät der Firma Siemens (Siemens AG, Erlangen, Germany) durchgeführt. Die Untersuchung erfolgte in Rü- ckenlage unter Einsatz einer Phased-array-Oberflächenspule. Zur funktionellen Herzbildgebung (Cine Sequenzen) wurden EKG-getriggerte Steady State Free Pre- cession Gradientenechosequenzen (SSFP), (40° Flip angle, 224 x 224 Matrix, 7 mm Schichtdicke) verwendet. Die Sequenzakquirierung erfolgte in Endexspiration.
2.6.2.1. Untersuchungsprotokoll
Zu Beginn wurde ein Übersichts-Scan in transversaler, sagittaler und koronarer Schnittführung erstellt zur Erfassung der thorakalen Anatomie und zur Bestimmung der Herzachse. Der transversale Datensatz dient zur Planung der anatomischen Herzachse. Es wurde dann ein Vierkammerblick sowie ein linksventrikulärer und rechtsventrikulärer Langachsenschnitt erstellt. Diese dienen zur genauen Planung des Kurzachsenstapels. Der Kurzachsenstapel besteht aus Schnitten quer zur hori- zontalen langen Achse senkrecht zum interventrikulären Septum und wurde von ei- ner Schicht jenseits der Herzspitze bis zu einer Schicht jenseits der Basis (atri- oventrikuläre Klappenebene) auf den Zwei- und Vier-Kammer-Blicken geplant (siehe Abb. 9). Anhand dieser Querschnitte wurden die Herzvolumina sowie die Myokard- masse bestimmt. Es erfolgte zudem eine Darstellung des links- und rechtsventrikulä- ren Ausflusstrakts.
Abb. 9: Senkrecht zur Horizontalen Langen Achse geplanter Kurzachsenstapel
2.6.2.2. Auswertung und Parameter
Die Auswertung erfolgte Software-gestützt unter Verwendung von Q MASS MR 7.1 der Firma Medical Imaging Systems (Leiden, The Netherlands). Sie wurde von zwei voneinander unabhängigen und hinsichtlich aller klinischen Patientendaten geblinde- ten Untersuchern durchgeführt.
Die Bilddatenanalyse erfolgte nach der Scheibchensummationsmethode von Simp- son. Dabei wurden die endokardialen und epikardialen Grenzen des Myokards in den enddiastolischen und endsystolischen Schnittbildern des Kurzachsenstapels manuell markiert. Die Endsystole bzw. Enddiastole wurden als die Phasen mit dem kleinsten bzw. größten Volumen definiert. Das ausgeprägte Trabekelwerk des rechten Ventri- kels wurde äquivalent zu den linksventrikulären Papillarmuskeln mit einem Werkzeug markiert und damit zur Berechnung der rechtsventrikulären Masse einbezogen. Das interventrikuläre Septum wurde definitionsgemäß dem linken Ventrikel zugefügt.
Durch die Summe der endokardialen Querschnittsflächen ergibt sich das enddiastoli- sche bzw. endsystolische Volumen beider Ventrikel (LVEDV und RVEDV bzw.
LVESV und RVESV in ml). Das Schlagvolumen der Ventrikel erhält man aus der Dif- ferenz von enddiastolischem und endsystolischem Volumen (LVSV bzw. RVSV in ml). Die Ejektionsfraktion wurde wie folgt berechnet:
Rechter Ventrikel Rechter Vorhof
Linker Ventrikel
Linker Vorhof
100 EDV x
ESV EF EDV −
=
Die Myokardmasse (LV bzw. RV Masse in g) ergibt sich aus dem am Ende der Dias- tole epikardial bestimmten Volumen minus dem in derselben Schicht endokardial be- stimmten Volumen multipliziert mit 1,05 g/cm3 (angenommen für die spezifische Muskelmasse). Die Volumina und die Masse wurden durch die Körperoberfläche nach DuBois dividiert.
Die Sicherung der Bildaufnahmen erfolgte im Picture Archiving and Communication System (PACS).
2.6.3. NT-proBNP
Für die NT-proBNP-Analyse wurde den Patienten vor dem spiroergometrischen Leis- tungstest venöses Blut abgenommen. Die Bestimmung erfolgte mit einem Elektro- chemiluminescence Immunoassay (ECLIA; Roche Diagnostics, Mannheim, Germa- ny). NT-proBNP-Werte bis 84 ng/l wurden als normal definiert.
2.6.4. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)
Die KCCQ-Kategorie „Symptomstabilität“ erfasst einen Zeitraum von zwei Wochen.
Mit „Lebensqualität“ ist die „psychische“ Lebensqualität gemeint, die Parameter wie Lebensfreude und Zufriedenheit erfasst. Die Kategorien „körperliche Einschränkung“
und „Symptome“ werden zu der Summenskala „funktioneller Status“ zusammenge- fasst, welche die rein körperliche Verfassung der Patienten repräsentiert. Die Sum- menskala „klinische Zusammenfassung“ ergibt sich aus allen Kategorien mit Aus- nahme der „Symptomstabilität“ und der „Selbstwirksamkeit“. Die Berechnung der Scores für die Skalen erfolgt mit Hilfe des SPSS-Programms. Die Punkteskala reicht von null bis 100 Punkten, wobei 100 Punkte eine gute Lebensqualität der letzten zwei Wochen anzeigen und null Punkte für eine schlechte Lebensqualität in diesem Zeitraum stehen (56).
2.7. Statistik
Vor Studienbeginn erfolgte eine Power-Kalkulation zur Ermittlung der notwendigen Gruppengrößen. Um eine mittlere Differenz von 5 ml/kg/min Peak-VO2 zwischen den zwei Gruppen mit einer geschätzten Standardabweichung von ± 6 ml/kg/min und ei- ner Teststärke (Power) von 80 % mit einem α-Fehler (Signifikanzniveau) von ≤ 5 % aufzuzeigen, wurde eine Gruppengröße von 24 Patienten pro Gruppe berechnet.
Die Daten wurden nach der Intention-to-treat-Analyse ausgewertet, welche alle rand- omisierten Patienten unabhängig von der Gruppenzugehörigkeit und unabhängig vom Studienverlauf berücksichtigt.Um die Mittelwertunterschiede zwischen der Ein- schluss- und Ausschlussuntersuchung in der Trainingsgruppe mit den Unterschieden der Kontrollgruppe zu vergleichen, wurde eine Kovarianzanalyse (ANCOVA-Modell) mit den Baseline-Daten als Kovariable gewählt. Zudem wurde ein 95-prozentiges Konfidenzintervall errechnet. Der T-Test für unabhängige Stichproben wurde ver- wendet, um Gruppenunterschiede zwischen der Trainings- und Kontrollgruppe zum Einschlusszeitpunkt darzustellen. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardabwei- chung dargestellt. Kategorische Variablen wurden nach dem Fisher-Exact-Test beur- teilt. Zur Darstellung von Korrelationen zwischen den Variablen wurde der Korrelati- onstest nach Pearson verwendet. Der Korrelationskoeffizient (r) bezieht sich auf ein zweiseitiges Signifikanzniveau von p ≤ 0,05. Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mit Hilfe des Programms SAS 9,2 (SAS Institut Inc. Cary NC).
3. Ergebnisse
3.1. Partizipation und Hospitalisierungen
Von den 48 in die Studie eingeschlossenen Patienten beendeten 40 Patienten (83,3
%) diese erfolgreich. Von den acht Studienabbrechern befanden sich fünf Patienten (20,8 %) in der Trainingsgruppe und drei (12,3 %) in der Kontrollgruppe. Fünf Män- ner verließen die Studie aus beruflichen Gründen, ein weiterer Mann und drei Frauen gaben persönliche Gründe an (siehe Abb. 4).
Bei drei Patienten (Trainingsgruppe N=2) traten während des Studienzeitlaufs supra- ventrikuläre Tachykardien auf, die im stationären Rahmen durch Kardioversion be- endet wurden. Die Arrythmien standen in keinem Zusammenhang mit dem Kreislauf- training oder mit einer kardialen Dekompensation.
3.2. Trainingstreue
Die tatsächlich absolvierten Trainingseinheiten wurden als Prozentsatz zu den Soll- trainingseinheiten angegeben. Im Mittel erreichten die Patienten 67,7 ± 20,5 % der gewünschten Trainingseinheiten.
3.3. Kardiopulmonale Leistungsfähigkeit in der Spiroergo- metrie
Bei der Einschlussuntersuchung lagen keine signifikanten Unterschiede zwischen der Trainings- und Kontrollgruppe hinsichtlich der kardiopulmonalen Leistungsfähig- keit vor.
Das Trainingsprogramm der Studie führte zu einer Verbesserung der kardiopulmona- len Funktion der Patienten:
Die Peak-Sauerstoffaufnahme stieg um durchschnittlich 1,8 ± 2,3 ml/kg pro Minute, während sie in der Kontrollgruppe um 1,9 ± 4,2 ml/kg pro Minute fiel (Abb. 10). Ne- ben der verbesserten Peak-Sauerstoffaufnahme (p= 0,001) konnte auch eine verlän-
gerte Belastungsdauer (p= 0,002) und eine erhöhte Leistung (p=0,004) erreicht wer- den (siehe Abb. 11 und Abb. 12).
Zudem stieg die Sauerstoffaufnahme (p=0,001) und die Leistung (p=0,003) zum Zeitpunkt der anaeroben Schwelle an. Diese Ergebnisse lassen sich sowohl auf die erhöhte Leistungsbreite der trainierenden Patienten als auch auf die eingeschränkte kardiopulmonale Funktion der Kontrollgruppe zurückführen (siehe Tab. 4).
Hinsichtlich des Atemäquivalentes für Kohlenstoffdioxid oder Sauerstoff gab es we- der in der Trainingsgruppe noch in der Kontrollgruppe signifikante Unterschiede.
Auch Veränderungen des Sauerstoffpulses, der Heart Rate Recovery, Heart Rate Reserve, maximalen Herzfrequenz und des maximalen Blutdrucks waren vergleich- bar in beiden Gruppen.
Abb. 10: Einfluss des Trainings auf die Peak-Sauerstoffaufnahme (Peak-VO2) Dargestellt sind die Peak-VO2 Werte der Kontroll- und Trainingsgruppe jeweils zum Studien- beginn (Baseline) und Studienabschluss (Follow-up). Durch das Training resultierte eine sig- nifikant verbesserte Peak-VO2 Zunahme (3,8 ml/kg/min). Kontrollgruppe nach 6 Monaten:
- 1,9 ± 4,2 ml/kg/min; Trainingsgruppe nach 6 Monaten:+ 1,8 ± 2,3 ml/kg/min.
Abb. 11: Einfluss des Trainings auf die Belastungstestdauer (min)
Dargestellt sind die Werte der Kontroll- und Trainingsgruppe jeweils zum Studienbeginn (Ba- seline) und Studienabschluss (Follow-up). Das Training führte zu einer signifikant verlänger- ten Belastungstestdauer (1,3 min). Kontrollgruppe nach 6 Monaten: - 0,3 ± 1,2 min; Trai- ningsgruppe nach 6 Monaten:+ 1,1 ± 1,5min.
Abb. 12: Einfluss des Trainings auf die maximale Leistung (Watt)
Dargestellt sind die Werte der Kontroll- und Trainingsgruppe jeweils zum Studienbeginn (Ba- seline) und Studienabschluss (Follow-up). Durch das Training resultierte eine Zunahme der maximalen Leistung (17,7 Watt). Kontrollgruppe nach 6 Monaten: - 4,1 ± 15,9 Watt; Trai- ningsgruppe nach 6 Monaten: + 13,5 ± 20,8 Watt
Tab. 4: Einfluss des Trainings auf die kardiorespiratorische Funktion
Belastungstest Baseline Follow -up Trainingseffekt
(95% KI) P-Wert Kontrolle Training Kontrolle Training
Peak-VO2
(ml/kg/min) 25,5
±4,7 23,5
±5,3 24,0
±5,0 25,9
±6,1 3,8
(5,71 bis 1,8) 0,001
Testdauer
(min) 10,5
±2,3 10,3
±3,3 10,3
±2,1 11,4
±3,6 1,3
(2,1 bis 0,5) 0,002
Maximale Leistung (Watt)
144,8
±26,6
140,6
±46,4
140,6
±26,4
154,2
±46,4
17,7
(28,5 bis 6,9) 0,002 AT VO2/ kg
(ml/kg/min) 17,4
±3,7 15,3
±5,5 15,5
±3,7 16,2
±5,3 2,8
(4,2 bis 1,4) 0,001
AT Watt 96,8
±22,9 88,5
±32,1 86,4
±23,4 93,8
±33,2 14,6
(23,6 bis 5,6) 0,003
Trainingseffekt: Vergleich des mittleren Unterschieds eines definierten Parameters zwischen Trai- nings- und Kontrollgruppe dargestellt als Mittelwert ± Standardabweichung und 95 % Konfidenzinter- vall; korrespondierender P-Wert ist nach ANCOVA berechnet.
Abkürzungen: Peak-Sauerstoffaufnahme (Peak-VO2), Anaerobe Schwelle (AT), 95% Konfidenzinter- vall (KI)
3.4. Ventrikuläre Funktion, Volumina und Masse in der kar- dialen Magnetresonanztomographie
3.4.1. Veränderungen der systemventrikulären Parameter
Bei der Einschlussuntersuchung gab es zwischen der Trainings- und Kontrollgruppe keine Unterschiede hinsichtlich rechtsventrikulärer Funktionsparameter und Volumi- na.
Auch nach 24 Wochen traten keine signifikanten Veränderungen auf. Insbesondere nahm das enddiastolische Volumen des rechten Systemventrikels in der Trainings- gruppe nicht signifikant zu (siehe Abb. 13 und Tab. 5).
Abb. 13: Einfluss des Trainings auf den rechtsventrikulären enddiastolischen Volumenindex (RVEDVI)
Dargestellt sind die Werte der Kontroll- und Trainingsgruppe jeweils zum Studienbeginn (Ba- seline) und Studienabschluss (Follow-up). Das Training führte zu keinen signifikanten Ver- änderungen des RVEDVI.
Tab. 5: Einfluss des Trainings auf rechtsventrikuläre Parameter im Kardio-MRT
Kardio-MRT Baseline Follow -
up Delta (Δ) Trainingseffekt
(95% KI) P-Wert
Kontrolle Training Kontrolle Training Kontrolle Training
RVEF (%) 51,1
±8,8
49,6
±9,3
52,3
±7,5
51,3
±8,8
1,2
±5,0
2,4
±4,4
1,1
(-3,9 bis 1,6) 0,65
RVEDVI
(ml/m²) 76,8
±21,1 79,5
±19,7 78,1
±21,7 80,1
±19,3 1,2
±6,0 1,5
±6,2 0,3
(-3,8 bis 3,3) 0,72
RVESVI
(ml/m²) 38,1
±15,7 40,0
±13,9 38,1
±15,3 39,1
±9,0 0,4
±4,2 -1,3
±4,6
-0,9
(-1,7 bis 3,4) 0,65
SV (ml/m²) 38,3
±9,4
39,3
±9,3
40,0
±9,3
41,5
±9,0
1,6
±5,4
2,8
±5,2
1,5
(- 4,2 bis 1,9) 0,30
RV Masse (g/m²)
77,0
±20,4
76,7
±17,8
74,9
±18,7
76,0
±16,3
-2,1
±11,0
-0,7
±9,4
-2,7
(-8,7 bis 3,2) 0,33
Delta (Δ): Unterschiede innerhalb einer Gruppe zwischen Studieneinschluss (Baseline) und Studien- ausschluss (Follow-up).
Trainingseffekt: Vergleich des mittleren Unterschieds eines definierten Parameters zwischen Trai- nings- und Kontrollgruppe dargestellt als Mittelwert ± Standardabweichung und 95 % Konfidenzinter- vall; korrespondierender P-Wert ist nach ANCOVA berechnet.
Abkürzungen: rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion (RVEF), enddiastolischer bzw. endsystolischer Vo- lumenindex (RVEDVI bzw. RVESVI), rechtsventrikuläres Schlagvolumen (RVSV), rechtsventrikuläre Masse (RV Masse)
