THEMEN DER ZEIT BERICHTE
Deidesheimer Gespräch zum Thema Alzheimer-Forschung
Unterschiedliche Denkansätze zur
Diagnostik und Therapie der Demenz
Durch die Labors der Alzheimer-Forscher weht ein frischer Wind.
Das ist zum Großteil das Verdienst der Wissenschaftler um Professor Allen Roses von der Duke Universität in Durham (USA), die erst im Herbst den verblüffenden Zusammenhang zwischen dem Choleste-
rintransporter Apolipoprotein E und dem Erkrankungsrisiko für die Demenz aufgedeckt hatten. Hinzu kommt eine Vielzahl von weite- ren Details, die international führende Forschergruppen in den letzten Monaten zusammengetragen haben.
Zu einem Zeitpunkt, an dem, wie es Dr. Robert Davis von der Fir- ma Applied Genetics (USA) in Dei- desheim nüchtern feststellte, „die Hoffnung auf ein wirklich effektives Mittel gegen den kognitiven Verfall immer noch unerfüllt ist", liefern diese Resultate einige neue Ideen, wie der Alzheimerschen Krankheit, die schätzungsweise 1 000 000 Deut- schen allmählich Gedächtnis und Persönlichkeit raubt, begegnet wer- den könnte. Gleich vorweg: Nach wie vor herrscht unter den Wissenschaft- lern große Skepsis, daß in absehbarer Zeit ein Weg gefunden werden kann, den Zerfall des Gehirns entschei- dend aufzuhalten, wenn die Sympto- me erst einmal eingesetzt haben.
Statt dessen zielen die Denkan- sätze der meisten Gruppen eher auf eine Prävention bei besonders ge- fährdeten Personen. Doch auch hier gibt es eine riesige Hürde: Noch ist kein biologischer Marker gefunden, an dem „Gefährdete" früh und zu- verlässig genug erkannt werden könnten. Professor Konrad Beyreu- ther vom Zentrum für molekulare Biologie der Universität Heidelberg bezweifelt sogar, daß „es jemals ei- nen biologischen Marker für die prä- symptomatische Phase geben wird".
Beyreuther vertritt zusammen mit Professor Colin Masters von der Universität Melbourne die Ansicht, daß der langsame Niedergang des Gehirns eine normale, unvermeidli- che Begleiterscheinung des Alterns ist. „Krankhaft" an der Alzheimer- schen Demenz sei lediglich die Schnelligkeit, mit der dieser Prozeß abläuft.
In dieses „Geschwindigkeitsmo- dell" paßt, daß die beiden „typi-
schen" Veränderungen des Alzhei- merschen Gehirns — die extrazellu- lären Amyloidplaques und die intra- zellulären Neurofibrillenbündel — gar nicht Alzheimer-typisch sind, sondern in recht hoher Dichte auch in den Gehirnen von nichtdementen Personen auftreten. Zur Zeit kon- zentriert sich ein Großteil der For- schung darauf, die Rolle dieser bei- den Veränderungen aufzuklären.
Jede Gruppe hat ein eigenes Modell
Studien zeigen, daß bereits 20 Prozent der Altersgruppe der 50- bis 60jährigen diese Proteinablagerun- gen im Gehirn tragen. Nach Beyreu- thers und Masters' Schätzung dauert es vom Beginn des Ablagerungspro- zesses bis zum Auftreten der Sympto- me etwa 30 Jahre. Gelänge es, Be- ginn und/oder Ablagerungsgeschwin- digkeit dieser Proteine nur um drei Jahre zu verzögern, würde das, wie Beyreuther vorrechnete, „ausrei- chen, die Zahl der nahezu eine Milli- on Alzheimer-Patienten um ein Drit- tel, auf 700 000, zu reduzieren".
Ganz ähnlich wie bei der koro- naren Herzkrankheit vermuten Bey- reuther und Masters auch hinter der Alzheimerschen Krankheit ein Bün- del genetischer und Umweltfaktoren, die „den Verlauf einer chronischen Reparatur-Krankheit" beschleunigen oder abbremsen. Allerdings ist bisher kein die Demenz beeinflussender Umweltfaktor identifiziert.
Noch ist auch nicht bewiesen, ob die Proteinablagerungen überhaupt die Ursache des Nervenzellsterbens in den Gehirnen von Alzheimer-Pa-
tienten sind. Und solange die Ursa- chen nicht bekannt sind, bietet die Alzheimer-Forschung Platz für zahl- lose Hypothesen und Spekulationen.
„Ich warne Sie", eröffnete Beyreu- ther denn auch die Tagung in Dei- desheim, „jede der hier vertretenen Gruppen hat ihr eigenes Modell."
Das jüngste stammt von Roses' Gruppe. Roses schilderte, welche Rolle Apolipoprotein E (ApoE), das schon seit Jahren als Risikofaktor der Atherosklerose bekannt ist, bei der Entstehung der „Alzheimerschen Krankheiten" (Roses) spielt. Keine der drei Varianten (Allele) des ApoE-Gens — E2, E3, E4, die sich nur in zwei der 299 Aminosäuren un- terscheiden — ist „hinreichend oder notwendig, um die Demenz auszulö- sen", betont Roses. Das ApoE4-Allel hat jedoch einen deutlichen Einfluß auf das Risiko: Im Vergleich zu einer Allelfrequenz von knapp 15 Prozent im Bevölkerungsdurchschnitt ist das ApoE4-Allel sowohl bei familiären als auch der wesentlich größeren Gruppe der sporadischen Alzheimer- Patienten mit spätem Krankheitsbe- ginn mit 58 bzw. 40 Prozent signifi- kant überrepräsentiert.
Welches Risiko mit dem Besitz des ApoE4-Allels einhergeht, ist bis- lang allerdings nur für familiäre Alz- heimer-Fälle im Detail ausgewertet.
Hier läßt sich, wie Roses in Deides- heim berichtete, „ein dosisabhängiger Effekt" ableiten: Mitglieder solcher Familien tragen, wenn sie den Geno- typ E3/E3 besitzen, ein knapp 20pro- zentiges Risiko, mit 80 an der Alz- heimer-Demenz erkrankt zu sein.
Austausch eines E3- gegen ein E4-Al- lel (E3/E4) erhöht das Risiko bereits auf 60 Prozent. Mit zwei E4-Allelen A-1548 (74) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 21, 27. Mai 1994
THEMEN DER ZEIT
(E4/E4) haben sie ein etwa 90pro- zentiges Risiko, mit 80 an der Alz- heimerschen Demenz erkrankt zu sein. Parallel dazu geht eine steigen- de E4-Dosis auch mit sinkendem Durchschnittsalter einher, bei dem die Symptome einsetzen: Ohne ein ApoE4-Allel beträgt es 85 Jahre, mit einem 77 und mit zweien 68 Jahre.
Bemerkenswerterweise hat auch das sehr seltene ApoE2-Allel Einfluß auf das Demenz-Risiko. Laut Roses' Analysen senkt der Besitz dieses „gu- ten ApoE-Allels das Risiko und hebt das Erkrankungsalter". Dabei ist ein ApoE2-Allel sogar in der Lage, den negativen Einfluß eines „schlechten"
ApoE4-Allels zu kompensieren.
Wechselwirkung zwischen Proteinen
Während diese epidemiologi- schen Daten mittlerweile von einer Vielzahl von Gruppen bestätigt wur- den, gibt es noch keine Erklärung für die Rolle, die Apolipoprotein E in der Alzheimerschen Krankheit spielt. Von Roses vorgestellte Expe- rimente zeigen jedoch, daß Apoli- poprotein E tatsächlich mit den bei- den wichtigsten Auffälligkeiten des Alzheimer-Gehirns in Wechselwir- kung treten kann. So ist ApoE ein Bestandteil der Amyloidplaques. Da- bei sind die Plaques in den Gehirnen für ApoE4-homozygote Alzheimer- Patienten häufiger und ausgedehnter als die der ApoE3-Homozygoten.
Dieser Befund wird durch In-vitro- Untersuchungen gestützt, die zeigen, daß ApoE4-Protein schneller mit dem Hauptbestandteil der Amyloid- plaques, dem Amyloidpeptid, einen Komplex eingeht als die Variante ApoE3.
Roses bevorzugt jedoch eine an- dere Hypothese. Er spekuliert, daß ApoE mit dem zweiten Proteintyp, der für das Nervenzellsterben in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten verantwortlich gemacht wird, in eine entscheidende Wechselwirkung tre- ten kann. Seine Gruppe hat nämlich festgestellt, daß ApoE2 und ApoE3 sich sehr schnell an den Hauptbe- standteil der Neurofibrillenbündel binden können, das tau-Protein, wäh- rend ApoE4 diese Bindungsfähigkeit
BERICHTE
nicht besitzt. Möglicherweise, so spe- kuliert Roses, schützt die Bindung von ApoE3 und E2 an tau das Prote- in davor, in den Neuronen zu den ty- pischen Bündeln zu verklumpen.
Welche Bedeutung tau für die Alzheimersche Krankheit haben könnte, schilderte Dr. Michael Goe- dert vom Medical Research Council (Cambridge, England) in Deides- heim. Goedert gehört zu den For- schern, die nicht die Amyloidpla- ques, sondern die Neurofibrillenbün- del für die Ursache der chronischen Nervendegeneration halten. Diese Ansammlungen von Proteinfasern im Kernbereich der Neuronen tauchen in fast allen degenerierenden Ner- venzellen im Verlauf der Alzheimer- Krankheit auf. Dabei sammeln sie sich im Hippocampus gerade in sol- chen Neuronen an, die Bedeutung für das Gedächtnis haben.
Hauptbestandteil dieser intra- zellulär gelegenen Proteinansamm- lungen sind die „paired helical fila- ments" (PHF), regelmäßig verdrillte Protein-Doppelfasern, die aus tau bestehen. In gesunden Neuronen ist tau ausschließlich in den Axonen zu finden. Dort ist es am Aufbau und an der Stabilisierung der Mikrotubuli beteiligt, indem es zwei Mikrotubu- lus-Stränge wie eine Sprosse verbin- det. Auf diese Weise gleichen die langgestreckten Proteinaggregate ei- nem Schienensystem, auf dem wichti- ge Zellbestandteile durch die extrem lange Axonröhre transportiert wer- den.
Zu den Auffälligkeiten von Alz- heimer-Gehirnen gehört, daß tau sich auch im Kernbereich vieler Neu- ronen anhäuft. Hinzu kommt jedoch, daß das Protein stärker und, wie jüngste Experimente Goederts zei- gen, auch an anderen Positionen durch die Anheftung von Phosphat- gruppen modifiziert ist als in den Ge- hirnen Gesunder. Diese Hyperphos- phorylierung betrifft alle sechs unter- schiedlich großen Isoformen des tau- Proteins, die im Erwachsenengehirn hergestellt werden. Fötale Gehirn- zellen besitzen die kürzeste tau-Vari- ante. Interessanterweise wird tau in den Gehirnen von Alzheimer-Patien- ten auch an Positionen phos- phoryliert, die ansonsten nur wäh- rend der Fötalentwicklung benutzt
werden. Durch die Hyperphosphory- lierung verliert tau die für seine Funktion entscheidende Fähigkeit, an Mikrotubuli zu binden. Diese Be- hinderung der Mikrotubuli-Funktion könnte, wie Goedert vermutet, eine zentrale Rolle in der Nervendegene- ration spielen, weil die Versorgung der Nervenausläufer erschwert wird.
Typische Symptome bei Down-Patienten
Gleichzeitig ist tau erst nach Hy- perphosphorylierung in der Lage, sich zu PHF-typischen Filamenten zusammenzulagern. Goedert gelang es, mit rekombinantem tau-Protein diese Zusammenlagerung in vitro nachzuvollziehen. Das gibt seiner Gruppe nun die Möglichkeit, Stoffe zu testen, die diese Aggregation blockieren.
Auch die ApoE2- und E3-Pro- teine könnten, so spekuliert Roses, natürliche Hemmer dieses Prozesses sein. ApoE wird zwar nicht von Neu- ronen selbst hergestellt, wird aber of- fenbar von den Nervenzellen aufge- nommen. Möglicherweise verlang- samt eine ApoE-Bindung an tau, falls sie auch in der Nervenzelle stattfin- det, die Phosphorylierung und die PHF-Bildung. Roses weist vor allem auf die therapeutischen Konsequen- zen dieser Hypothese hin: Falls ApoE4 ein Risikofaktor sein sollte, weil es nicht an tau bindet und des- halb seine Verklumpung beschleu- nigt, könnte ein Medikament, das den Effekt der ApoE-Bindung nach- ahmt, den Ausbruch der Symptome um die entscheidenden Jahre hinaus- zögern.
Diese Idee, den Prozeß der Pro- teinablagerung zu verzögern, verfol- gen auch die Forscher, die sich auf die Amyloidplaques konzentrieren. Sie halten nicht tau und die Neurofibril- lenbündel, sondern das Amyloidpep- tid — ein 39 bis 43 Aminosäuren lan- ges Peptid, das der Hauptbestandteil der Amyloidplaques ist — für die Ur- sache der Demenz. Bislang ist aller- dings sehr umstritten, ob das Amy- loidpeptid tatsächlich neurotoxische Wirkung besitzt, wie einige Zellkul- turexperimente nahelegen. Die deut- lichsten Hinweise, daß eine „Über-
Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 21, 27. Mai 1994 (75) A-1549
THEMEN DER ZEIT
dosis" des Amyloidpeptids für das Voranschreiten der Nervendegene- ration verantwortlich sein könnte, stammen aus zwei Beobachtungen:
Zum einen treten viele Alzheimer-ty- pische Symptome, einschließlich der neuropathologischen Veränderun- gen, bei Down-Syndrom-Patienten schon um 50 Jahre früher auf als bei Alzheimer-Patienten. Das ist deshalb bemerkenswert, weil Betroffene mit dem überzähligen Chromosom 21, das die Ursache des Down-Syndroms darstellt, auch eine dritte Kopie des Gens für das „amyloid precursor Pro- tein" (APP) erhalten. APP ist jedoch der Vorläufer des Amyloidpeptids.
In den Gehirnen von Down-Syn- drom-Patienten werden vier- bis fünffache Mengen dieses Vorläufers hergestellt.
Lösliches APP auch im Liquor
Die Rolle des APP ist noch nicht klar. Es ist ein Membranprotein mit noch nicht genau identifizierten, aber offenbar vielfältigen Funktionen.
APP ist hauptsächlich in den Synap- sen lokalisiert und könnte für Zell- Zell-Kontakte und die Vermittlung neuroprotektiver Signale verantwort- lich sein.
Auf eine wichtige Rolle des APP-Gens weist noch eine weitere Beobachtung hin. Bei einigen Famili- en, in denen eine extreme Frühform der Alzheimer-Demenz vererbt wird, konnten mutierte Formen des APP- Gens gefunden werden. Obwohl die- se Mutationen extrem selten sind und in der Epidemiologie der Alz- heimerschen Krankheit nur am Ran- de eine Rolle spielen, gelten sie den- noch als ein wichtiges Indiz, daß die aus APP-Spaltstücken entstehenden Amyloidplaques Ursache der Ner- vendegeneration sein könnten.
Welche Rolle solche Mutationen in der Entstehung des Amyloidpep- tids spielen, hat Professor Christian Haass von der Harvard Medical School in Boston untersucht, indem er Zellkulturzellen ein — in einer schwedischen Familie gefundenes — mutiertes APP-Gen übertragen hat.
Die Mitglieder dieser Familie er- kranken, wenn sie das mutierte APP-
BERICHTE
Gen tragen, bereits mit durchschnitt- lich 50 Jahren an der Demenz. Haass gelang der Nachweis, daß die Mutati- on des APP zur Freisetzung drei- bis sechsfacher Mengen an Amyloidpep- tid führt. Verantwortlich für diese gesteigerte Freisetzung sind offenbar Umstellungen im Abbau des APP.
Der extrazelluläre Teil des mem- branständigen Proteins kann an einer spezifischen Position abgespalten werden und als lösliches APP freige- setzt werden. Lösliches APP ist auch im Plasma und in hohen Konzentratio- nen auch im Liquor Nichtdementer nachweisbar. Da bei dieser Freiset- zung das APP im Bereich des Amy- loidabschnitts gespalten wird, kann dieser Weg nicht zur Entstehung des Amyloidpeptids führen.
Das Amyloidpeptid wird, wie Haass' Experimente zeigen, nur dann freigesetzt, wenn der extrazelluläre APP-Anteil nicht abgespalten wird und das intakte APP von den Zellen reinternalisiert wird. Im Inneren von Zellorganellen wird das APP dann an anderen Schnittstellen gespalten — wobei zu den entstehenden, alternati- ven Produkten eben auch das Amy- loidpeptid gehört. Dieser Prozeß setzt auch in den Neuronen Gesunder ständig Amyloidpeptid frei.
Dr. Roger Nitsch vom Massachu- setts Institute of Technology (MIT) im amerikanischen Cambridge konnte nachweisen, daß sich die Freisetzung von löslichem APP und damit auch die Freisetzung von Amyloidpeptid stark beeinflussen läßt. In Zellkul- turexperimenten bewirkte die Akti- vierung muskarinerger, serotoniner- ger sowie von Bradykinin- und Vaso- pressin-Rezeptoren mit geeigneten Agonisten innerhalb von Minuten ei- ne sechs- bis zwölffache Steigerung der Freisetzung löslichen APP und brachte eine deutliche Reduktion der Amyloidpeptid-Freisetzung.
Nitsch konnte darüber hinaus an Hippocampusschnitten von Ratten nachweisen, daß auch elektrische Sti- mulation zur vermehrten Freisetzung der löslichen APP-Form führt. Das zeigt, daß das APP-Processing im Gehirn auch von der neuronalen Ak- tivität abhängt. Aus diesen Experi- menten leitet Nitsch den therapeuti- schen Ansatz ab, mit geeigneten Agonisten die Sekretion des Amy-
loidpeptids pharmakologisch zu mo- dulieren. Eine erste, derzeit an Alz- heimer-Patienten durchgeführte Pi- lotstudie soll klären, ob solch eine Therapie Chancen besitzt, den Ver- lauf der Krankheit noch aufhalten zu können, wenn die Symptome einmal ausgebrochen sind.
Startsignal
für Verklumpung
Eine andere Strategie schlägt Professor Peter Lansbury, ebenfalls vom MIT, vor. Seine Experimente le- gen nahe, daß der entscheidende Schritt in der Bildung der Plaques ei- ne eindimensionale Kristallisation des Amyloidpeptids sein könnte. Die Geschwindigkeit dieses Prozesses ist nicht nur von der Konzentration des Amyloidpeptids abhängig, sondern kann vor allem durch die Anwesen- heit von „Kristallisationskeimen" ex- trem beschleunigt werden. Hier sieht Lansbury eine mögliche Bedeutung der längeren Amyloidpeptid-Varian- ten: Sie könnten, obwohl sie nur ei- nen geringen Anteil haben, als eine Art Kristallisationskeim für die kür- zeren Fragmente wirken und so für eine starke Beschleunigung des Ab- lagerungsprozesses verantwortlich sein. Möglicherweise könne sich die Ablagerung der Amyloidplaques also dadurch verzögern lassen, daß ein Kristallisations-Blocker das Wachsen der Keime verhindert.
Von Peter Riederer von der Uni- versität Würzburg vorgestellte Studi- en zeigen jedoch, daß die Situation vermutlich noch komplizierter ist.
Auch chemisch aggressive Radikale
— möglicherweise unter Mitwirkung des Amyloidpeptids erzeugt — könn- ten ein Startsignal für die Amyloid- Verklumpung sein und eine Rolle in der Nervendegeneration spielen. Ei- ne entsprechende Studie läuft, wie Beyreuther berichtete, seit Herbst letzten Jahres an knapp zwei Dut- zend amerikanischen Kliniken: Dort wird untersucht, ob antioxidativ wir- kende Stoffe, wie Vitamin E, Caro- tin, aber auch der Monoaminooxida- sehemmer Deprenyl, einen positiven Effekt auf den Verlauf der Alzhei- merschen Krankheit haben.
Klaus Koch
A-1550 (76) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 21, 27. Mai 1994
