Körpergewicht (Pfund)

De nihilo nihil

Statistische Modellbildung

Kausalitätsbeziehungen

Zielgröße Blutdruck

Störgröße Körpergewicht Störgröße

Nikotinkonsum

Einflussgröße Koffeinkonsum

ursächlich assoziiert

Statistische Modellbildung

Zielgrößen bzw. abhängigen Variablen und Einflussgrößen bzw. unabhängigen Variablen,

einschließlich der Adjustierung für unkontrollierbare Störgrößen.

... beinhaltet die Analyse des

funktionellen Zusammenhangs zwischen

experimentelle Modellbildung

experimentelle Bewertung des Einflusses gegebener Einflussgrößen auf eine Zielgröße, einschließlich

Randomisierung bzw. Matching ("Kontrolle") für

bekannte Störgrößen (z.B. Temperatur und Feuchtigkeit als Determinanten der Klebkraft von Zahnprothesen)

beobachtende Modellbildung

auf Beobachtungen basierende Analyse des

Zusammenhangs zwischen einer Zielgröße und

mehreren Einfluss- und Störgrößen (z.B. Geburtsgewicht und -zeitpunkt, mütterliches Alter)

grundlegende Ansätze

Statistische Modellbildung

Y: Zielgröße

X

,...,X

: Einflussgrößen

Ε ^: Zufallsfehler

Ε + +

+ +

+

= a b

x

b

x

... b

x

Y

Lineare Modelle

Multiple lineare (und andere) Modelle erlauben die Schätzung der Regressionskoeffizienten b_i unter Berücksichtigung von

Störgrößen ("Adjustierung").

Für Ε wird im Allgemeinen eine N(0,σ²)-Verteilung mit unbekanntem σ² unterstellt.

0 E(Y)

y_präd=a+b₁x₁+...+b_kx_k

Ε

Lineare Modelle

Körpergröße (Zoll)

62 64 66 68 70 72

Körpergewicht (Pfund)

90 100 110 120 130 140 150

y: Körpergewicht (Pfund), x₁: Körpergröße (Zoll)

y_präd=-111.29+3.44⋅x₁ Miss America 1984 - 2002

1. Datenexploration: isolierte Bewertung der möglichen Relevanz jeder einzelnen Einflussgröße

2. Modellformulierung: mathematische Modellierung des vielschichtigen Zusammenhangs zwischen Einfluss-

und Zielgrößen unter Berücksichtigung der wissenschaftlichen Plausibilität

3. Modellauswahl: Parameterschätzung ("Regression"), Hypothesentests (z.B. Likelihood-Quotient, p-Wert, Bestimmtheitsmaß)

4. Modellprüfung: Vergleich der Modellvorhersagen mit den Beobachtungen ("Residuendiagnostik")

Statistische Modellbildung

Vorgehensweise

Vorhersage des Körperfettanteils

Der prozentuale Fettanteil des menschlichen Körpers lässt sich relativ genau mit Hilfe der "dual energy X-ray

absorptiometry (DXA)" ermitteln. Das Verfahren ist jedoch zeitaufwändig und teuer. Messungen von Trizeps-

Hautfaltendicke, Oberschenkel- und Oberarmumfang sind zwar weniger genau, dafür aber schneller und billiger.

Quelle: J. Neter, W. Wasserman, M.H. Kutner (1997) Applied Linear Statistical Models

Vorhersage des Körperfettanteils

Einflussgröße Hautfalte Zielgröße

Körperfettanteil

Einflussgröße Oberschenkel

Einflussgröße Oberarm

Quelle: J. Neter, W. Wasserman, M.H. Kutner (1997) Applied Linear Statistical Models

Y, X₁,...,X₃ wurden gleichzeitig an 20 Individuen gemessen.

Vorhersage des Körperfettanteils

Körperfett (%)

Y

Hautfalte (mm)

X₁

Oberschenkel (cm)

X₂

Oberarm (cm)

X₃

11.9 19.5 43.1 29.1

22.8 24.7 49.8 28.2

18.7 30.7 51.9 37.0

20.1 29.8 54.3 31.1

12.9 19.1 42.2 30.9

21.7 25.6 53.9 23.7

27.1 31.4 58.5 27.6

...

Quelle: J. Neter, W. Wasserman, M.H. Kutner (1997) Applied Linear Statistical Models

Multiple Lineare Regression

paarweise Pearson-Korrelationskoeffizienten r (oben rechts) und zweiseitige p-Werte für r=0 (unten links)

Datenexploration

Y X₁ X₂ X₃

Y X₁ X₂ X₃

0.843 0.878 0.142

<0.001 0.924 0.458

<0.001 <0.001 0.085 0.549 0.042 0.723

^

Hautfaltendicke (mm)

10 15 20 25 30 35

Körperfettanteil (%)

10 15 20 25 30

y: Körperfettanteil (%) x₁: Hautfaltendicke (mm)

y_präd=-1.496+0.857⋅x₁

R²=0.711

Multiple Lineare Regression

Datenexploration

Oberschenkelumfang (cm)

40 45 50 55 60

Körperfettanteil (%)

10 15 20 25 30

y: Körperfettanteil (%) x₂: Oberschenkelumfang (cm)

y_präd=-23.634+0.857⋅x₂

R²=0.771

Multiple Lineare Regression

Datenexploration

Oberarmumfang (cm)

20 25 30 35 40

Körperfettanteil (%)

10 15 20 25 30

y: Körperfettanteil (%) x₃: Oberarmumfang (cm)

y_präd=14.687+0.199⋅x₃

R²=0.020

Multiple Lineare Regression

Datenexploration

Ε + +

+ +

= a b

x

b

x

b

x

Y

lineares Modell mit normalverteiltem Fehler Ε

Multiple Lineare Regression

Modellformulierung

"Rückwärtsselektion": schrittweise

Reduzierung der Anzahl der Einflussgrößen, ausgehend vom "vollen" Modell

"Vorwärtsselektion": schrittweise

Hinzunahme von Einflussgrößen, ausgehend von der besten Einflussgröße (z.B. der mit dem kleinsten p-Wert)

Modellauswahl

Parameterschätzung aus den Modellgleichungen mit Hilfe des Maximum-Likelihood- oder Kleinste-Quadrate-Prinzips

20 20,3

3 20,2

2 20,1

1 20

2 2,3

3 2,2

2 2,1

1 2

1 1,3

3 1,2

2 1,1

1 1

x b x

b x

b a

y

x b x

b x

b a

y

x b x

b x

b a

y

ε + +

+ +

=

ε + +

+ +

=

ε + +

+ +

= M

Multiple Lineare Regression

Modellauswahl (Rückwärtsselektion)

a (Achsenabschnitt) 117.085 99.782 b₁ (Hautfalte) 4.334 3.016 b₂ (Oberschenkel) -2.857 2.582 b₃ (Oberarm) -2.186 1.595

Term Schätzung s.e.

y_präd=117.085+4.334⋅x₁-2.857⋅x₂ -2.186⋅x₃ R²= 0.895

Multiple Lineare Regression

volles Modell

s.e.: Standardfehler

Für jeden Regressionskoeffizienten b_i wird die

Nullhypothese H_i,0: b_i=0 gegen die Alternativhypothese H_i,A: b_i≠0 getestet, z.B. mit dem Wald-Test.

) b ˆ .(

e . s

b ˆ W

i i

i

=

Da W_i∼N(0,1) unter H_i,0, verwerfe H_i,0 wenn |W_i |> z_1-α/2.

Multiple Lineare Regression

Modellauswahl (Rückwärtsselektion)

a (Achsenabschnitt) 1.173 0.258 b₁ (Hautfalte) 1.437 0.170 b₂ (Oberschenkel) -1.106 0.285 b₃ (Oberarm) -1.370 0.190

Term W p

Multiple Lineare Regression

Modellauswahl (Rückwärtsselektion)

a (Achsenabschnitt) 6.792 4.488 b₁ (Hautfalte) 1.001 0.128 b₃ (Oberarm) -0.431 0.177

Term Schätzung s.e.

y_präd=6.792+1.001⋅x₁ -0.431⋅x₃ R²= 0.887

Multiple Lineare Regression

endgültiges Modell

s.e.: Standardfehler

a (Achsenabschnitt) 1.513 0.149 b₁ (Hautfalte) 7.803 <0.001 b₃ (Oberarm) -2.442 0.026

Term W p

Multiple Lineare Regression

endgültiges Modell

Körperfettanteil (%)

10 15 20 25 30

standardisiertes Residuum

-2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

ypräd

y

i präd, i

i

s

y y

−

= − ε

Prüfung, ob der (zufällige) Fehler

Ε

Verteilung folgt

"standardisierte Residuen"

Multiple Lineare Regression

Modellprüfung

Multiple Lineare Regression

Modellprüfung

Zielgröße

Residuum

0

Zielgröße

Residuum

0

Residuum

0

Zielgröße

Zielgröße

Residuum

0 (a)

(b)

(c)

(d)

Varianzanalyse (ANOVA)

Die Einflussgrößen sind entweder qualitativ oder quantitativ diskret.

Kovarianzanalyse (ANCOVA)

Einige Einflussgrößen sind stetig, einige sind diskret (multiple Regression).

Weitere (Normale) Lineare Modelle

Y: Zielgröße

X

,...,X

: Einflussgrößen

Ε : N(0, σ

) mit unbekanntem σ

Ε + +

+ +

+

= a b

x

b

x

... b

x

Y

Lineare Modelle

k k

2 2

1

1

x b x ... b x

b a

) Y

E( = + + + +

) ( E x

b ...

x b x

b a

E(Y) = +

+

+ +

+ Ε

Y: Zielgrößen

X

,...,X

: Einflussgrößen G: Link-Funktion

k k

2 2

1

1

x b x ... b x

b a

(Y)]

E

G[ = + + + +

Verallgemeinerte Lineare Modelle

für eine dichotome Zielgröße Y gilt:

E(Y) = 0 ⋅ P(Y=0)+1 ⋅ P(Y=1) = P(Y=1) = π

π

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

logit(π)

-6 -4 -2 0 2 4 6

k k 2

2 1

1

x b x ... b x

b a

)

logit( π = + + + +

Verallgemeinertes Lineares Modell mit "logit" als Link-Funktion

Logistische Regression

) )

logit(

π

−

= π

π ln(1

Logistische Regression

Sei X₁ eine dichotome Einflussgröße (z.B. 1:"exponiert", 0:"nicht exponiert")

) b exp(

OR =

k k 2

2 1

e) a b 1 b x ... b x

logit(π = + ⋅ + + +

k k 2

2 1

n) a b 0 b x ... b x

logit(π = + ⋅ + + +

1 ) ln(

1 ) ln(

) logit(

- ) ( it log b

n n e

e n

e

1 − π

− π π

−

= π π

π

=

) OR 1 ln(

1 / ln

n n e

e  =









π

− π π

−

= π

adjustierte Odds-Ratio

Die Evans-County-Herzstudie

Im Jahre 1960 wurde die gesamte über 40 Jahre alte Bevölkerung von Evans County, Georgia, einer kompletten kardiovaskulären Untersuchung unterzogen. Anschließend wurden 609 weiße Männer

über einen Zeitraum von 9 Jahren nachverfolgt und ihr Zustand in Bezug auf koronare Herzkrankheiten (KHK) ermittelt.

Hames C (1971) Arch Intern Med 128: 883-886.

Y: KHK-Status (dichotom) 0:"nein", 1:"ja"

x₁: Katecholaminspiegel (CAT; dichotom) 0:"niedrig", 1:"hoch"

x₂: Alter (Jahre)

x₃: Cholesterin (CHL; mg/dL) x₄: Raucherstatus (dichotom)

0:"niemals", 1:"jemals"

x₅: Bluthochdruck (dichotom) 0:"nein", 1:"ja"

x₆: EKG-Abnormalitäten (dichotom) 0:"nein", 1:"ja"

Quelle: Kleinbaum DG (1994) Logistic Regression - A Self-Learning Text.

Springer, New York

Die Evans-County-Herzstudie

CAT (%) 95 (18%) 27 (38%) <0.001

Alter 53 ± 9 57 ± 10 0.002

CHL 210 ± 39 222 ±39 0.021

Raucher (%) 333 (62%) 54 (76%) 0.025

Bluthochdruck (%) 212 (39%) 43 (60%) <0.001

EKG (%) 137 (26%) 29 (41%) 0.010

Einflussgröße nein (n=538) ja (n=71) p KHK

Datenexploration

Logistische Regression

Absolutzahlen und prozentuale Anteile, oder

Mittelwert ± s.e., mit p-Werten aus χ²-Test bzw. t-Test

unadjustierte Odds-Ratios Die Evans-County-Herzstudie

44

niedrig 443

27

hoch 95

KHK ∅ KHK

17

nein 205

54

ja 333

KHK ∅ KHK

28

nein 326

43

ja 212

KHK ∅ KHK

42

nein 401

29

ja 137

KHK ∅ KHK

CAT Raucher

Bluthochdruck EKG-Abnormalitäten OR=27⋅443/95⋅44=2.86 OR=54⋅205/333⋅17=1.96

OR=43⋅326/212⋅28=2.36 OR=29⋅401/137⋅42=2.02

6 6 2

2 1

1

x b x ... b x

b a

)

logit( π = + + + +

logistisches Modell,

π =E(Y): 9-Jahres-Inzidenzanteil (oder "9-Jahres-Risiko") für KHK

Modellformulierung

Logistische Regression

a (Achsenabschnitt) b₁ (CAT)

b₂ (Alter) b₃ (CHL)

b₄ (Raucher)

b₅ (Bluthochdruck) b₆ (EKG)

Term Schätzung s.e.

-6.772 0.598 0.032 0.009 0.834 0.439 0.369

1.140 0.352 0.015 0.003 0.305 0.291 0.294 volles Modell

Logistische Regression

adjustierte

vs

b₁ (CAT)

b₄ (Raucher)

b₅ (Bluthochdruck) b₆ (EKG)

Term Schätzung

0.598 0.834 0.439 0.369

Odds-Ratio

adjustiert unadjustiert 1.82

2.30 1.55 1.49

2.86 1.96 2.36 2.02 Die Evans-County-Herzstudie

a (Achsenabschnitt) b₁ (CAT)

b₂ (Alter) b₃ (CHL)

b₄ (Raucher)

b₅ (Bluthochdruck) b₆ (EKG)

Term W p

-5.940 1.698 2.123 2.680 2.734 1.509 1.258

<0.001 0.089 0.034 0.007 0.006 0.131 0.208

Logistische Regression

Modellauswahl (Rückwärtsselektion)

a (Achsenabschnitt) b₂ (Alter)

b₃ (CHL)

b₄ (Raucher)

Term Schätzung s.e.

-7.027 0.051 0.007 0.851

1.107 0.014 0.003 0.301

logit(π) = -7.027+0.051⋅x₂+0.007⋅x₃+0.851⋅x₄

OR_Raucher unadjustiert: 1.96, adjustiert: 2.34

endgültiges Modell

Logistische Regression

x

-10 -5 0 5 10

logit-1 (x)

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Logistische Funktion (logit

)

) x exp(

1 x 1

−

= + ) ( logit^-1

) x b ...

x b x

b exp(-a

1

1

k k 2

2 1

1 − − −

−

= + π

Wie groß ist das 9-Jahres-KHK-Risiko eines 45-jährigen Rauchers mit einem Cholesterinspiegel von 260 mg/dL?

x

=45, x

=260, x

=1

) 1 851 .

0 260

007 .

0 45

051 .

0 027

. 7 exp(

1

1

⋅

−

⋅

−

⋅

−

= + π

113 .

) 0 061 .

2 exp(

1

1 =

= +

Die Evans-County-Herzstudie

Screening-Test

Der Vergleich des individuellen Risikos π mit einem festen Schwellenwert ρ liefert einen

Screening-Test für die Erkrankung.

π

> ρ ≤ρ

test positiv

test negativ

Logistische Regression

1-Sensitivität

0 1

1

Spezifität

0.61

0.32

ρ: 0.11

Sensitivität: 0.68 Spezifität: 0.61

Youden-Index: 0.29 Basisrisiko:

71/(71+538)=0.12 PPW: 0.19

NPW: 0.93 AUC: 0.68

Logistische Regression

Screening-Test (ROC-Kurve)

Der Triple-Test wird zwischen der 16. und 18. SSW durchgeführt. Er misst drei Substanzen, oder Marker, die vom Föten und der Plazenta in den mütterlichen Blutkreislauf abgegeben werden: AFP, humanes

Choriongonadotropin und unkonjugiertes Estriol. [...]

Es wurde eine Methode entwickelt, um die Resultate der drei Tests mit dem mütterlichen Alter zu kombinieren und so

Frauen mit einem erhöhten Risiko für ein Kind mit Down-Syndrom zu identifizieren. Seitdem hat eine Reihe von Studien ergeben, dass mit dem Triple-Test ca. 60% bis 70% der Fälle von Down-Syndrom

entdeckt werden können. Da es sich hierbei um einen Screening-Test handelt, identifiziert der Triple-Test lediglich Schwangerschaften mit einem erhöhten Risiko für Down-Syndrom. Ein positives Testergebnis bedeutet also nicht notwendigerweise, dass das Kind betroffen ist, sondern indiziert lediglich weitere Tests.

"Triple-Test" für Down-Syndrom

American Society of Clinical Pathology (www.ascp.org)

Zusammenfassung

- Statistische Modellbildung ist die Analyse des funktionellen Zusammenhangs zwischen Ziel- und Einflussgrößen.

- Die experimentelle Modellbildung basiert auf prospektiven Studien, die Einflussgrößen kontrollieren. Die beobachtende Modellbildung verwendet unkontrollierte Beobachtungsdaten.

- Statistische Modellbildung vollzieht sich in mehreren Schritten und umfasst Datenexploration, Modellformulierung,

Modellauswahl und Modellprüfung.

- Die am häufigsten verwandte Klasse statistischer Modelle sind verallgemeinerte lineare Modelle, zu denen neben der

(multiplen) linearen Regression auch die Varianzanalyse und die logistische Regression gehören.

- Multiple Modelle "adjustieren" die Effekte von Einflussgrößen für den durch Störgrößen verursachten Bias.