…muss, sowohl im xml- wie auch im pdf-Format auf CD- ROM gespeichert… Es darf nur ein Bericht als pdf-Datei hochgeladen werden! Wenn…

Investigator-Initiierte Studien

Von der Idee bis zur Durchführung

Klinische Studienzentrale (CSC)

Martina Beckmann Gesundheitsmanager

Übersicht

 Erstberatung

 Einreichung, Anzeige, Registrierung

 wesentliche Änderungen

 Abschluss-/Ergebnisbericht

 Pharmakovigilanz

Definition

 von Ärzten/Wissenschaftlern initiierte klinische Prüfungen (IIT)

 Fehlen eines kommerziellen Sponsors (Pharmaindustrie)

= nicht-kommerzielle Prüfung ( = finanzieller Förderer )

 häufige Ziele:

 Prüfungen der Phase IV

→

Verbesserung bekannter Therapie- und Behandlungskonzepte

(Therapieoptimierung), Test zugelassener AM in anderer Indikation o. an neuem Patientengut

 aber auch andere Studienphasen mit nicht zugelassenen AM

Erstberatung:

 Art der Prüfung (AMG, MPG, NIS, Sonstiges), mono- oder multizentrisch, ggfs. BfS (Antragsstellung notwendig, wenn ja welche?)

 Vorerfahrungen mit Prüfungen im Prüfzentrum, des Studienteams (GCP-Kurs?)

 finanzielle Situation/Kostenkalkulation

wer ist finanzieller Förderer – Verträge im CSC und ReFo/ggf.

Stabsstelle Recht gegenlesen lassen

→

erst dann Unterschrift von Frau Rätzel !!!!

 interne Kooperationen: ReFo, EK, Stabsstelle Recht, Labor, Apotheke, Biostatistik, Datenhaltung, KRN, MRZ

 Beantragung Sponsorschaft durch die Universität

 Beantragung einer EudraCT-Nr. (https://eudract.ema.europa.eu)

 Hilfe beim Abschluss der Versicherung

 Patienteninformation (Inhalt) + Prüfplan

 Erstellung eines CRF (Papier oder elektronisch)

 geplantes SAE-Management

 Hinweis auf Monitoring

 Antragstellung EK und BfArM

 Hilfe bei der Erstellung des Modul 1 = ENRT/CT1 Annex 1 (Antragsformular der KP bei der EMA)

http://eudract.emea.europa.eu/

Meldeverfahren für die EudraCT Datenbank

Schritt 1 Beantragen eines Sicherheits-Codes

Schritt 2

Beantragen einer EudraCT- Studien-Nummer

Schritt 3

Ausfüllen des Clinical Trial Application Form

Schritt 4 Bearbeiten eines gespeicherten Clinical Trial

Application Form http://eudract.emea.europa.eu Access to EudraCT Application

Apply for Security Code Apply for EudraCT Number Click here to create a new Clinical Trial Application

Click here to load a saved Clinical Trial Application

Namens des Beantragenden eine E-Mail-Adresse zum Empfang des Codes

- Name der Organisation des Antragstellers

- Sitz/Adresse (Land, Stadt) der Organisation des Antragstellers

- ggf. durch den Sponsor vergebene Code-Nr. des Prüfplans

- Name Antragsteller - E-Mail Adresse

- Antragsteller, zum Versand der EudraCT-Nummer

Ausfüllen möglich

lokal - im xml-Format - gespeicherte Clinical Trial Application Form kann aufgerufen und geändert werden

Der Sicherheitscode wird umgehend an die angegebene E-Mail-Adresse zugestellt.

Der Code gilt für die

Beantragung einer klinischen Prüfung und ist nur 24 Stunden gültig.

Die EudraCT-Nummer wird per E-Mail zugestellt.

Dieses E-Mail ist unbedingt aufzubewahren. Es muss elektronisch und papierbasiert den Antragsunterlagen

beigelegt werden.

Das Clinical Trial Application Form muss vor und während des Ausfüllens regelmäßig lokal gespeichert werden. Es kann dann zur weiteren Bearbeitung wieder geladen werden.

Das Clinical Trial Application Form muss, sowohl im xml- wie auch im pdf-Format auf CD- ROM gespeichert und eingereicht werden.

 Hilfe bei der Erstellung des Modul 2 (für Einreichung der KP bei der EK)

http://www.ak-med-ethik-komm.de/formulare.html

 Vorstellung des Deutsches Registers Klinische Studien (DRKS) zur Studienregistrierung (http://www.drks.de/)

https://ekservice.de/ekservice/ApplInterface.html

 Ausgabe von Formblättern + Mustervorlagen (z. B.

Synopse, PatInfo/Einwilligung, CRF sowie CSC-Laufzettel und Studienanmeldeformulare für interne Koop-partner)

 Absprache zu geplanten Folgeberatungen

Nach Erstellung aller Dokumente und vor Einreichung bei EK + Behörde:

 Abschluss einer Sponsor-Prüfer-Vereinbarung mit Dekan (mit finalem Prüfplan)

 bei multizentrischen KP:

Prüfzentrumsverträge zwischen Universität/LKP

(hier vertreten durch Frau Rätzel) in

Zusammenarbeit mit ReFo, Stabsstelle Recht und

Prüfer sowie beteiligten Zentren

Erlangung der zustimmenden Bewertung durch die zuständige EK und die Genehmigung durch zuständige BOB (BfArM, PEI + ggfs. BfS), denn gemäß AMG § 40 (1):

[…] Die klinische Prüfung eines Arzneimittels bei Menschen darf vom Sponsor nur begonnen werden, wenn die zuständige Ethik-Kommission diese nach Maßgabe des § 42 Abs. 1 zustimmend bewertet und die zuständige Bundesoberbehörde diese nach Maßgabe des § 42 Abs. genehmigt hat.

AMG § 42 (2)

[…] Der Sponsor hat dabei alle Angaben und Unterlagen vorzulegen, die diese zur Bewertung benötigt, insbesondere die Ergebnisse der analytischen und der pharmakologisch- toxikologischen Prüfung sowie den Prüfplan und die klinischen Angaben zum Arzneimittel einschließlich der Prüferinformation.

Investigator Brochure = IB (nicht zugelassenes AM)

Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD (zur Zulassung)

Fachinformation = Summary of Product Characteristics = SmPC (zugelassenes AM)

http://www.fachinfo.de

Einzureichende Unterlagen BOB (GCP-V §7 Abs.2)

 Die dem Antrag beizufügenden Unterlagen können in deutscher oder in englischer Sprache abgefasst sein, soweit im Folgenden nichts anderes bestimmt ist.

Antrag und Unterlagen sind zusätzlich auf einem elektronischen Datenträger einzureichen.

1. Generelle Unterlagen:

Anschreiben, Bestätigungs-E-Mail zum Erhalt der EudraCT- Nr., Modul 1, Angabe der zuständigen EK, Sponsor-Prüfer- Vereinbarung

Einzureichende Unterlagen BOB (GCP-V §7 Abs.2)

2. Patientenbezogen:

Patinfo+Einwilligung+Datenschutz

3. Protokollbezogen:

Prüfplan unterschrieben von Sponsor, Prüfer, Statistiker + CRF

4. Prüfproduktbezogen:

SmPC/Fachinfo oder IB, Benennung anderer bekannter Studien mit diesem Prüfprodukt

5. Versicherung

6. Sonstige Dokumente (z. B. Erklärung zum Datenschutz)

Zusätzliche Unterlagen für EK(GCP-V § 7 Abs. 3)

(siehe auch Checkliste der Ethikkommissionen in D:

http://www.ak-med-ethik-komm.de/formulare.html)

 Modul 2 in deutsch (+ eventuell parallel Registrierung)

 Erläuterung der Bedeutung der klinischen Prüfung,

 Erklärung zur Einbeziehung möglicherweise vom Sponsor oder Prüfer abhängiger Personen,

 Angaben zur Finanzierung der klinischen Prüfung (Vertrag mit finanziellem Förderer)

 Lebensläufe (wichtig nur Dienstanschrift) und andere geeignete

Qualifikationsnachweise des Prüfer + Stellvertreters sowie Qualifikation der Prüfgruppe (GCP-Grundkurs 2 Tage/Prüfarztkurs oder Studienleiterkurse sowie Refresher-Kurse alle 2 Jahre)

 Angaben zu möglichen wirtschaftlichen und anderen Interessen der Prüfer im Zusammenhang mit den Prüfpräparaten (FD)

Anzeige der Teilnahme an einer Klinischen Prüfung bei der Landesoberbehörde nach Genehmigung durch EK und BOB

Bei Landesverwaltungsamt Sachsen-Anhalt in Halle

http://www.sachsen-anhalt.de/index.php?id=43429

Mittels ZLG-Formular: https://www.zlg.de/arzneimittel/dokumente.html

„Formblatt zur Anzeige einer klinischen Prüfung gemäß § 67 Abs. 1 und 3 AMG und § 12 Abs. 1-3 GCP-V bei der zuständigen Landesbehörde“

 Nur diese Anzeige, keine weiteren Prüfungsunterlagen !!!!!!

 Kann durch Prüfer oder Sponsor erfolgen

 Anzeigepflicht für beteiligte deutsche Prüfzentren bei der zuständigen Landesbehörde Ihres Bundeslandes; für internationale multizentrische

Prüfungen bei der zuständigen Bundesoberbehörde (competent authority) des Landes

Die Registrierung einer klinischen Prüfung erfolgt nach der Erlangung aller Genehmigungen aber vor Einschluss des ersten Patienten.

 Registrierung in Primären Register soll verhindern, dass negative Studienergebnisse nicht publiziert werden

 Primäre Register sind von der WHO anerkannt und entsprechen bestimmten Qualitätskriterien.

Es gibt vier von der WHO anerkannte primäre Studienregister:

• Clinicaltrials.gov

• Current Controlled Trial

• Deutsches Register Klinische Studien (seit Oktober 2008)

• EU Clinical Trials Register (seit März 2011)

Mit einer Registrierung im DRKS sind damit die Anforderungen des ICMJE als Voraussetzung für eine Veröffentlichung erfüllt.

Damit eine Klinische Prüfung in allen internationalen und nationalen Registern wieder gefunden wird, etablierte die WHO eine

„Universal Trial Number (UTN)“

 UTN gilt weltweit als Identifikationsnummer

 Ist keine Registrierungsnummer, weshalb sie als Sekundär-ID bei Registrierung der Klinischen Prüfung zu übermitteln ist

 wird spätestens vor Registrierung durch DRKS angefordert !!

 wird vom Sponsor oder Prüfer auf Homepage der WHO bezogen http://www.who.int/trialsearch/utn.aspx

 wird an alle Stellen, mit denen Daten ausgetauscht werden übermittelt

GCP-V §10 (1) Nachträgliche Änderungen

 Antrag auf Genehmigung einer nachträglichen Änderung mit Formblatt des Annex 2 der ENTR/CT1 („Amendment form“)

Betreffen die Änderungen das ursprüngliche Antragsformular (Modul 1 = Annex 1), ist auch die geänderte xml-Datei (elektronisch und Papierversion) einzureichen.

Jede Änderung des Prüfplans muss vom Prüfer/LKP unterschrieben werden.

Änderungen einer von der zuständigen BOB genehmigten oder von der zuständigen EK zustimmend bewerteten klinischen Prüfung, die geeignet sind:

 sich auf die Sicherheit der betroffenen Personen auszuwirken

 die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die Prüfung gestützt wird, oder die wissenschaftliche Aussagekraft der Studienergebnisse zu beeinflussen,

 die Art der Leitung oder Durchführung der klinischen Prüfung wesentlich zu verändern,

 die Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate zu beeinträchtigen oder

 bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die aus gentechnisch veränderten Organismen bestehen oder diese enthalten, die Risikobewertung für die Gesundheit nicht betroffener Personen und die Umwelt zu verändern

GCP-V § 11: Maßnahmen zum Schutz vor unmittelbarer Gefahr

Unbeschadet des § 10 treffen der Sponsor und der Prüfer unverzüglich alle gebotenen Maßnahmen zum Schutz der betroffenen Personen vor unmittelbarer Gefahr, wenn neue Umstände die Sicherheit der betroffenen Personen beeinträchtigen können.

GCP-V § 13 (8): Dokumentation und Mitteilungspflichten des Sponsors

Der Sponsor unterrichtet die zuständige Behörde […] innerhalb von 90 Tagen über die Beendigung der klinischen Prüfung (mit ENTR/CT1, Annex 3).

Wurde die klinische Prüfung […] abgebrochen oder unterbrochen, erfolgt die Unterrichtung innerhalb von 15 Tagen.

Abschlussbericht/Ergebnisbericht (nach Vorlage ICH E3)

„Note for Guidance on structure and Content of Clinical Study reports“

1. Zusammenfassung bei zugelassenen AM 2. Ausführlicher Bericht bei Zulassungsstudien (SOP mit deutschen Vorlagen im CSC)

 Innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung der KP

 Bekanntmachung zur Veröffentlichung der Ergebnisse klinischer

Prüfungen in elektronischer Form nach §42b + §145 des AMG durch das BMG im August 2011

 Zum Zwecke der Veröffentlichung in einer Datenbank = Transparenz

 Gemeinsame Bekanntmachung des BfArM und PEI im Bundesanzeiger des BMG zu den Technischen Rahmenbedingungen von Juni 2012

 Einreichungsportal (web-Portal):

http://www.pharmnet-bund.de/dynamic/de/ergebnisberichte/index.htm (ein Benutzerhandbuch mit ausführlicher Ausfüllanleitung ist elektronisch hinterlegt!!)

Es darf nur ein Bericht als pdf-Datei hochgeladen werden!

Wenn der Sponsor seiner Verpflichtung nach §42b (2) AMG nachkommt, ist eine andere Form der Einreichung bei der Behörde nach GCP-V §13 (9) in der Regel nicht nötig!!

Arzneimittelsicherheit = Pharmakovigilanz

⇒ griech. Pharmacon = Heilmittel, Gift, Zaubermittel

⇒ lat. Vigilantia = „Wachheit“, „Schlauheit“

Bedeutet die laufende und systematische Überwachung der Sicherheit eines Fertigarzneimittels für Mensch oder Tier mit dem Ziel, dessen unerwünschte Wirkungen zu entdecken, zu beurteilen und zu verstehen, um entsprechende Maßnahmen zur Risikominimierung ergreifen zu können.

 RL 2001/83/EG → Änderungsrichtlinie 2010/84/EG

 RL 2001/20/EG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln; vom 04.04.2001

 Eudralex VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union – Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal

Products for Human Use –

 Aktuelle Fassung des AMG vom 26.10.2012

 ICH-GCP E6 „Leitlinie zur guten klinischen Praxis“ von 1997

 GCP-Verordnung

Neu GVP = Good Pharmacovigilance Practice = Guideline von August 2013

Neu GVP = Good Pharmacovigilance Practice (Guideline von August 2013)

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation /document_listing/document_listing_000345.jsp

Diverse Module ( I – XV) und Anhänge (Annex I-V) dazu, z.B.:

Modul VI: Management and reporting of adverse reactions to medicinal products

Modul VIII: PASS + Addendum I = non-interventional PASS

RL 2010/84/EG = Änderungsrichtlinie zur RL 2001/83/EG

RL zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel hinsichtlich Pharmakovigilanz

RL 2001/20/EG

 Artikel 2: Begriffe

m) unerwünschtes Ereignis n) Nebenwirkung

o) Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis p) unerwartete Nebenwirkung

 Artikel 16: Berichte über Unerwünschte Ereignisse

 Artikel 17: Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen

AMG 2012:

§ 3 Begriffe (13) Nebenwirkungen Abschnitt 10: Pharmakovigilanz

Bezieht sich im Großen und Ganzen auf den Inhaber der Zulassung!

§ 63 AMG Meldeverpflichtungen für zugelassene Arzneimittel

ICH-GCP E6:

4. Prüfer → 4.11 Meldung von unerwünschten Ereignissen 5. Sponsor → 5.16 Informationen zur Sicherheit

→ 5.17 Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 6.8 Bewertung der Sicherheit

ICH Guideline E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedicted Reporting

GCP-V:

§3 Begriffsbestimmungen

(6) Unerwünschtes Ereignis (7) Nebenwirkung

(8) Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (9) Unerwartete Nebenwirkung

§12 Anzeige-, Dokumentations- und Mitteilungspflichten des Prüfers

§13 Dokumentations- und Mitteilungspflichten des Sponsors

Begriffe

UE/AE Unerwünschtes Ereignis / Adverse Event

SUE/SAE Schwerwiegendes UE / Serious AE

UAW/ADR Unerwünschte Arzneimittelwirkung / Adverse Drug Reaction

SAR

Schwerwiegende Arzneimittelwirkung/

Serious Adverse Reaction

SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction

Unerwünschtes Ereignis (UE) = Adverse Event (AE)

GCP-V § 3 (6)

Jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wurde, und das nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht

⇒ keine Kausalität

 ggf. anormale Laborbefunde

 neu aufgetretene/verstärkte Begleiterkrankungen (z. B. Erkältung, Durchfall, Migräne, Zahn-OP, Blasenentzündung)

 ggf. ausgeprägte Schwankungen in der Intensität von bekannten Begleiterkrankungen

 neue oder geänderte Begleitmedikation kann auf AEs hinweisen

Dokumentation von AEs:

z. B. im CRF + Line-Listing durch Prüfer



je Patient mit fortlaufender Nummer

 Beginn / Ende / Andauernd (ongoing)

 Seriousness ⇒ SAE

 Intensität (Schweregrad)

 Therapie erforderlich?

 Vorgehen bzgl. der Prüfmedikation

Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis (SUE) = Serious Adverse Event (SAE)

GCP-V §3 (8)

Erfüllt ein AE eine der folgenden Bedingungen:

 tödlich oder lebensbedrohend

 erfordert oder verlängert eine stationäre Behandlung (nicht ein vorher geplanter Krankenhausaufenthalt)

 führt zu einer bleibenden- oder schwerwiegenden Behinderung

 führt zur Invalidität

 führt zu kongenitaler Anomalie oder einem Geburtsfehler

Bewertung der Schweregrade /Intensity (= Severity)

 Mild

 Moderate

 Severe (schwer)

Seriousness ≠ Severity

 Seriousness bewertet ob ein AE schwerwiegend ist

 Severity bewertet die Intensität eines AEs

Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) = Adverse Drug Reaction (ADR)

AMG § 4 (13), S.1

„Nebenwirkungen sind bei Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Menschen bestimmt sind, schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das Arzneimittel.“

GCP-V §3 (7)

„Nebenwirkung ist jede nachteilige Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von der Dosierung.“

 Die Kausalität und der ursächliche Zusammenhang muss gegeben sein ⇒

Zweitbewerter (= Second Assessment)

In der Regel der LKP, sollte dieser aber der Melder des SAEs sein benötigt man wenigstens einen Stellvertreter (besser zwei oder mehr), damit fristgerechte Meldung von SAEs gewährleistet ist.

Achtung!

Keine gesetzliche Vorgabe zur Definition von Kausalität!

Kausalitätsbewertung der WHO (www.who-umc.org)

 certain (sicher)

 probable/likely (wahrscheinlich)

 possible (möglich)

 unlikely (unwahrscheinlich)

 conditional/unclassified (bedingt bewertbar)

 unassesable/unclassifiable (nicht bewertbar)

 Kausilitätsbewertung wird durch den Prüfarzt und Zweitbewerter vorgenommen.

 Wird Kausalität nicht gleich bewertet, sind beide Einschätzungen zu berichten.



Bewertung, ob SAR erwartet (expected = SESAR) oder

unerwartet (unexpected = SUSAR)) ist!



Wird durch den Sponsor (oder den von ihm damit beauftragte Personen) vorgenommen, mit Hilfe der

relevanten Referenzdokumente:

1. Nicht zugelassenes AM: Investigator Brochure (IB)

2. Zugelassenes AM: Fachinformation = SmPC (Summary of Product Characteristics)



SAR ist unerwartet und schwerwiegend, wenn die Natur, der Schweregrad und die Folgen so nicht im Referenzdokument beschrieben sind!

Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR)



Schwerwiegend



Unerwartet



Kausalzusammenhang

Definition beachten!

Ca. 80% der an das BfArM gemeldeten „SUSARs“

entsprechen nicht der Definition!

Meldewege und –pflichten

[Hinweis: Bitte auch Vereinbarungen in Verträgen mit finanziellem Förderer beachten!!

Gibt es firmeneigene Meldeformulare?]

Prüfer (§12 GCP-V) = SAE

…. hat den Sponsor unverzüglich nach Kenntnisnahme über das Auftreten eines SAEs (Datum der Kenntnisnahme unbedingt melden, um Fristen eindeutig dokumentieren zu können), ausgenommen Ereignisse über die laut Prüfplan oder Prüferinformation nicht unverzüglich berichtet werden muss, zu unterrichten und ihm anschließend einen ausführlichen schriftlichen Bericht zu übermitteln.

Personenbezogene Daten sind vor ihrer Übermittlung unter Verwendung des Identifizierungscodes zu verblinden.

Sponsor (§13 GCP-V) = SUSAR

…hat bei jedem ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung (SUSAR), die zu einem Todesfall geführt hat oder lebensbedrohlich ist, unverzüglich, spätestens aber innerhalb von sieben Tagen nach Bekanntwerden [...] und innerhalb von höchstens acht weiteren Tagen die weiteren relevanten Informationen zu übermitteln.

….hat über jeden ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall eines SUSAR unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige Ethik-Kommission (nicht SAEs), die zuständige nationale Bundesoberbehörde, die Behörde [...] in deren Hoheitsgebiet (andere teilnehmende Länder) die klinische Prüfung auch durchgeführt wird, sowie die an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer zu unterrichten.

Die Meldung eines Verdachtsfall SUSARs an die Behörden muss immer entblindet erfolgen!!

Der Sponsor unterrichtet weiterhin unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige Bundesoberbehörde, die zuständige Ethik- Kommission und die zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten [...] in deren Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird, über jeden Sachverhalt, der eine erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko-Bewertung des Prüfpräparates erfordert.

GCP-V §13 (4)

Das gilt besonders für:

1. Einzelfallberichte von erwarteten schwerwiegenden Neben- wirkungen mit einem unerwarteten Ausgang,

2. eine Erhöhung der Häufigkeit erwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen, die als klinisch relevant bewertet wird,

3. Verdachtsfälle schwerwiegender unerwarteter Neben- wirkungen, die sich ereigneten, nachdem die betroffene Person die klinische Prüfung bereits beendet hat,

4. Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiendurchführung oder der Entwicklung des Prüfpräparates, die möglicherweise die Sicherheit der betroffenen Personen gefährden.

Der Sponsor hat alle ihm von den Prüfern

mitgeteilten unerwünschten Ereignisse (SAEs)

ausführlich zu dokumentieren (SAE-Line-

Listing). Diese Aufzeichnungen werden der

zuständigen Bundesoberbehörde [...] in deren

Hoheitsgebiet die klinische Prüfung

durchgeführt wird, auf Anforderung übermittelt.

Development Safety Update Report (DSUR)

ICH guideline E2F: “Note for guidance on development safety update reports“

Achtung! Früher Annual Safety Report (ASR)

 Zusätzlich zu den Einzelfallmeldungen muss der Sponsor jährlich oder auf Verlangen einen Sicherheitsbericht über die klinische Prüfung erstellen (AE- und SAE-Line-Listings können hier abgehängt werden)

 Frist beginnt mit Datum der Genehmigung durch BOB = „Date of Birth“

 DSUR wird Substanzbezogen und nicht für einzelne Studie erstellt - aber häufig nur eine Studie mit dieser Substanz in der Sponsorverantwortung!!

Spezialfall „Schwangerschaft“

(Ist in der aktuellen gesetzlichen Regelung nicht ausreichend bedacht)

 Meldung orientiert sich an Eudralex: Volume 9A (5.4)

 Meldung über das Auftreten und den Ausgang der Schwangerschaft

 Schwangerschaften gemäß AVB für klinische Prüfungen nicht mit versichert

 Meldung auch, wenn Partnerin von Prüfungsteilnehmer schwanger wird

 Meldung muss unverzüglich vom Prüfer an den Sponsor gehen

 Meldewege und -formulare gemäß Beschreibung im Prüfplan

 Führt meist zum Abbruch der Studie für Studienteilnehmerin

Data Monitoring Committee = DMC

EMA: CHMP Guideline on Data Monitoring Committee, 2005

FDA: Guidance for Clinical Trial Sponsors - Establishment and Operation of Clinical Trial Data Monitoring Committees, 2006

DSMB = Data Safety Monitoring Board

WHO: Operational Guideline for the Establishment and Functioning of Data and Safety Monitoring Committees

= unabhängiges Kommittee das vom Sponsor

(in Zusammenarbeit mit dem LKP) eingesetzt werden kann!

Wann sollte ein DMC eingerichtet werden?

 Betrachtung der Indikation

 Studienendpunkte

 Studienpopulation

 bisher bekannte Charakteristik Prüfprodukt (z.B.

Langzeitstudien)

 viele bekannte Nebenwirkungen

 Kinder, geistig Behinderte

Besetzung:

 erfahrener klinischer Mediziner zur betreffenden Indikation, ausreichend biostatistische Erfahrung

 Erfahrung bei ethischen Fragestellungen

 wenigstens der Vorsitzende sollte schon in einem DMC gearbeitet haben!

Aufgaben eines DMC – Beratung des Sponsors

Beobachtung des Fortgangs, Bewertung der Sicherheitsdaten (Zwischenanalysen), Anpassung der Risiko-Nutzen-Bewertung

Empfehlungen für den Sponsor zu Fortgang, Unterbrechung, Abbruch / Beendigung (auch im positiven Sinne möglich) oder Änderung

 Vorgehen des DMC sollte im Prüfplan oder Manual genau beschrieben werden

 Verantwortlichkeiten, Meldewege

 Fristen für Meetings

 Art (offen oder geschlossen)

 Regelung der Entblindung ist wichtig

Vielen Dank für

Ihre Aufmerksamkeit

Quellen

1. alle relevanten Gesetze und Verordnungen

2. Internet-Seiten des BfArM, DRKS, EMA, ZLG,

3. Webinar

„Änderung des AMG – Auswirkungen auf Klinische Prüfungen“

durch ZKS Köln am 17. Oktober 2012, Vortrag Dr. Andreas Stöhr