Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
der Medizinischen Hochschule Hannover
Wirkung der Geschlechtshormone auf die Körperzusammensetzung von Männern
mit Cystischer Fibrose (CF)
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Malte Friemert aus Hildesheim
Weyhe, 2008
II
An dieser Stelle möchte ich
Prof. Dr. med. Stefan Kubicka Dr. med. Eckhardt Leifke Prof. Dr. med. Georg Brabant
sowie allen beteiligten Probanden, Patienten und den Mitarbeitern der Mukoviszidose Ambulanz der Medizinischen Hochschule Hannover für Ihre freundliche Unterstützung danken.
III
Abkürzungsverzeichnis
BMC Knochenmineralgehalt [bone mineral content]
BMD Knochendichte [bone mineral density]
BMI Body Mass Index CF Cystische Fibrose
CFTR Cystic Fibrosis transmembrane conductance regulator
CT Computertomographie
DEXA Dual-Energy X-Rayabsorptiometry
E2 Östradiol
FBM Fettgewebe [fat body mass]
i.v. Intravenös
KeV Kiloelektronenvolt
LBM Fettfreies Körpergewebe [lean body mass]
LH Luteinisierendes Hormon RIA Radio Immun Assay
SHBG Sexualhormonbindendes Globulin [sex hormone binding globuline]
T Testosteron
QCT Quantitative Computertomographie
IV
Abbildung 1: Manuelle Bestimmung der Körperregionen mit dem Lunar DEXA 12 Abbildung 2: Schematische Darstellung eines Radio-Immun-Assays 15 Abbildung 3:Serum Werte für Testosteron (T) und Östradiol (E2) für CF-Patienten und
Kontrollen 20
Abbildung 4: Körperzusammensetzung in Prozent unterteilt in BMC, FBM, LBM für CF- Patienten und Kontrollen. * P < 0,05, n.s. = nicht signifikant. 27 Abbildung 5: Aus der Veröffentlichung zu dieser Arbeit übernommene Grafik. Sie zeigt das
Verhältnis der Fettverteilung der Extremitäten zum Körperstamm für CF-Patienten und
Kontrollen als Boxplot. ** P < 0,01 28
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Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Ergebnisse für die Hormone Testosteron, Östradiol, LH, 25(OH) Vitamin D sowie deren Verhältnisse untereinander. Angegeben in Mittelwerten ± einer
Standardabweichung. ... 18
Tabelle 2: Körpermaße und Körperzusammensetzung komplett und nach Regionen unterteilt sowie BMD für CF-Patienten und für die Kontroll-Gruppen angegeben, und zwar in Mittelwerten ± einer Standardabweichung ... 23
Tabelle 3:Koeffizienten bei einer bivarianten Korrelation zwischen Testosteron und Östradiol (E2) mit der Körperzusammensetzung sowohl insgesamt als auch in Regionen (LBM, FBM, BMC) als auch für BMD für die CF-Patienten kontrolliert für das 25(OH)VitaminD. ... 30
Tabelle 4: Signifikanz und Regression für 25(OH)-Vitamin-D in Abhängigkeit von Testosteron, Östradiol, FBM, LBM, BMC, BMD. ... 31
Tabelle 5: Ergebnisse der multivariablen Regressionsanalyse des Effektes von Testosteron, FBM, LBM und BMC auf die Serumspiegel von Östradiol (E2) für alle untersuchten Personen (n = 68). ... 32
Tabelle 6: Studien zum LBM und FBM bei CF-Patienten ... 37
Tabelle 7: Knochendichtestudien bei CF-Patienten ... 40
Tabelle 8: Testosteronstudien zu CF-Patienten und älteren Männern ... 42
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Inhaltsverzeichnis
Danksagung ... II Abkürzungsverzeichnis ... III Abbildungsverzeichnis ... IV Tabellenverzeichnis ... V
1 Einleitung ... 1
1.1 Die Cystische Fibrose (CF) ... 1
1.2 Schwerpunkt Lungenerkrankung bei Cystischer Fibrose ... 3
1.3 Therapiemöglichkeiten der Cystischen Fibrose ... 3
1.4 Zielsetzung dieser Arbeit ... 5
2 Material und Methoden ... 7
2.1 Patienten ... 7
2.2 Methoden zur Knochendichtebestimmung ... 8
2.2.1 Das Lunar-DEXA-Gerät ... 10
2.2.2 Ermittlung der Körperzusammensetzung und Knochendichte ... 11
2.3 Serum-Parameter... 13
2.4 Statistische Analyse ... 16
3 Ergebnisse ... 18
3.1 Serum-Hormon-Parameter ... 18
3.2 Körperzusammensetzung, Fettverteilung und Knochendichte ... 21
3.2.1 Unterschiede im Knochenmineralgehalt (BMC) ... 21
3.2.2 Unterschiede im fettfreien Körpergewebe (LBM) ... 24
3.2.3 Unterschiede in der Fettverteilung (FBM) ... 24
3.2.4 Unterschiede in der Knochendichte (BMD) ... 25
3.2.5 Unterschiede der Körperzusammensetzung nach Normierung der Werte 25 3.3 Korrelation zwischen Serum-Hormon-Werten und Körperzusammensetzung ... 29
4 Diskussion ... 33
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5 Zusammenfassung ... 45
6 Literaturverzeichnis ... 48
7 Lebenslauf ... 53
8 Eidesstattliche Erklärung ... 55
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1 Einleitung
1.1 Die Cystische Fibrose (CF)
Die Cystische Fibrose (CF), auch Mukoviszidose genannt, ist die häufigste autosomal-rezessive Stoffwechselerkrankung der kaukasischen Bevölkerung (Elborn et al. 2000). Sie betrifft vor allem die Lunge sowie den Verdauungstrakt und nimmt einen chronischen, prognostisch ungünstigen Verlauf, der bis heute unheilbar ist. Ursache für die Fehlfunktion der exokrinen Drüsen ist ein Gendefekt, bei dem durch eine reduzierte Chlorid-Permeabilität der Zellmembran und einen verminderten Wasserausstrom ins Drüsenlumen die Viskosität der mukösen Sekrete erhöht wird und die Drüsen ein abnorm zähflüssiges Sekret produzieren.
Die Inzidenz dieser Krankheit beträgt ungefähr 1 auf 2000 Neugeborene. Das bedeutet circa 5% der Mitteleuropäer und Nordamerikaner sind heterozygote gesunde Träger des defekten Gens. Die fehlerhafte DNA-Sequenz wurde 1989 auf dem langen Arm des Chromosoms 7 im Segment 31 (7q31) lokalisiert. Bis heute sind ca. 550 Mutationen im Locus 7q31 beschrieben. Dabei ist ∆F508 mit ca. 70% die häufigste Mutation. Die betroffene DNA-Sequenz kodiert für ein membranständiges Protein, den Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). CFTR ist ein cAMP-regulierter Chlorid-Kanal in apikalen epithelialen Zellmembranen, der bei Cystischer Fibrose in Abhängigkeit von der Mutation fehlerhaft synthetisiert oder prozessiert wird.
Da bei CF alle exokrinen Drüsen des Körpers betroffen sind, leiden die Patienten an einem komplexen Syndrom verschiedener Organmanifestationen, die individuell sehr unterschiedlich ausgeprägt sein können. An erster Stelle steht die Lungenerkrankung, die bereits im Säuglingsalter auftreten kann.
Spätfolgen sind Bronchiektasen und eine Emphysem-Lunge, bei der die Gasaustauschfläche soweit reduziert sein kann, dass selbst in Ruhe eine ausreichende Oxygenierung des Blutes nicht mehr gewährleistet ist. Weitere Komplikationen der fortschreitenden Lungenerkrankung sind eine verminderte Lungenclearence mit einer bakteriellen Besiedlung und rezidivierenden Infektionen.
Pankreas, Leber und Darm sind die Organe, die im Magendarmtrakt betroffen sind. Durch die abnorm zähen Sekrete werden die Ausführungsgänge des Pankreas verstopft, so dass sie sich durch den Rückstau cystisch erweitern.
Somit gelangen die wichtigen Verdauungsenzyme nicht ins Darmlumen, was eine Maldigestion und Malabsorption zur Folge hat. Es kommt zum Untergang
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des exokrinen Pankreasgewebes und teilweise auch des endokrin aktiven Gewebes mit der Folge eines Insulinpflichtigen Diabetes mellitus. Etwa 10 % der CF-Neugeborenen leiden unter einem Mekoniumileus. Durch den hochviskösen Schleim und die mangelnde Fermentation der Nahrung kann es auch in späteren Lebensjahren zu einem distalen intestinalen Obstruktionssyndrom (DIOS) bzw. Mekoniumileus-Äquivalent kommen. In der Leber kommt es bei ca. 10% der Patienten zu einer biliären Zirrhose durch den Rückstau eingedickter Galle.
Männliche CF-Patienten sind meistens infertil, wogegen CF-Patientinnen nur unter einer verminderten Fertilität leiden. Auch hier ist die Ursache das hochvisköse Sekret in den Geschlechtsorganen. Darüber hinaus leiden CF- Patienten überdurchschnittlich oft an Nasenpolypen.
Wie erwähnt, können alle hier beschriebenen Krankheitssymptome in unterschiedlicher Ausprägung und Kombination vorkommen, so dass eine ganze Reihe von Differentialdiagnosen zu berücksichtigen ist, bevor die Diagnose endgültig gestellt werden kann. Um die Cystische Fibrose möglichst früh zu erkennen, wird ein Neugeborenen-Screening durchgeführt, bei dem postnatal ein Albumintest des Mekoniums abläuft. Ist das Albumin erhöht (bis zu 40% der Mekonium-Trockenmasse; normal nur 1% Albumin in der Trockenmasse), besteht der Verdacht der CF-Erkrankung, da es durch den bestehenden Trypsin- und Lipasemangel nicht resorbiert werden kann. Bei der Trypsin-Bestimmung im Blut soll eine Erhöhung des Enzyms, hervorgerufen durch eine Entzündung des Pankreas, diagnostiziert werden. Trypsin ist nur für kurze Zeit im Serum erhöht, im Duodenalsaft fehlt es völlig, da eine Verstopfung der exokrinen Pankreasausführungsgänge vorliegt. Ergibt sich bei diesen Tests oder anhand des klinischen Bildes der Verdacht einer CF-Erkrankung, wird ein sogenannter Schweißtest nach Gibson-Cooke durchgeführt. Bei CF-Patienten findet sich eine abnorm hohe Konzentration von Chlorid-Ionen im Schweiß, was mit einem einfachen Test gemessen werden kann. Hierfür wird die Schweißproduktion am Unterarm des Probanden durch Pilocarpin, ein Parasympathomimetikum und durch Elektrostimulation angeregt. Der sezernierte Schweiß wird von einem Filterpapier aufgenommen, in dem die Elektrolyte Natrium und Chlorid bestimmt werden. Der Schweißtest ist pathologisch, wenn eine Chlorid-Konzentration von mehr als 60 mmol/l Schweiß zu ermitteln ist (Schweiß-Chlorid-Konzentration bei gesunden Probanden: 15- 30 mmol/l). Bei zweimaligem positiven Testergebnis gilt die Diagnose als gesichert. Eine endgültige und eindeutige Diagnose lässt sich nach heutigem
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Stand der Technik mit Hilfe der DNA-Analyse erbringen, was in den meisten Fällen auch erfolgt.
1.2 Schwerpunkt Lungenerkrankung bei Cystischer Fibrose
Wie erwähnt, ist die Hauptursache der Morbidität und Mortalität bei CF die Ausprägung der Lungenerkrankung und der so immer größer werdenden Probleme, denn bei allen Patienten sind die Atemwege in das progressive Krankheitsgeschehen involviert. Durch den hochviskösen Schleim werden zunehmend die Bronchioli verstopft, wodurch es zur Bildung von Atelektasen und zu rezidivierenden bakteriellen Infektionen kommt. In den ersten Lebenstagen ist das Lungengewebe der CF-Patienten von dem Gesunder durch Kontrollen noch nicht zu unterscheiden, was sich aber im Verlauf zumindest histologisch ändert, denn durch den viskösen Schleim werden die Azini und Ausführungsgänge der submukösen Drüsen leicht erweitert. Mit der Zeit wird das Lungengewebe weiter geschädigt und es kommt durch chronische Bronchitiden zu einer Hypertrophie der submukösen Drüsen und weiter distal zu einer Metaplasie der Becherzellen. Aufgrund des ständig in der Lunge vorhandenen Schleims und einer deutlich herabgesetzten mukoziliären Clearence entsteht in verschiedenen Lungenarealen eine bakterielle Besiedlung mit zumeist charakteristischen Keimen. Im Kindesalter beginnen die Infektionen häufig mit Staphylococcus aureus und Haemophilus influenza. Später folgt fast immer eine Infektion mit Pseudomonas aruginosa, einem typischen Oppurtunisten, der mit den heutzutage zur Verfügung stehenden Mitteln kaum noch zu bekämpfen ist.
Weiterhin kommt es immer mehr zu einer Überblähung und Fibrosierung der Lunge und dadurch zu einer ständig fortschreitenden Verminderung der Gasaustauschfläche mit der Folge, dass irgendwann die Sauerstoffsättigung des Blutes auch nicht einmal mehr in Ruhe gewährleistet ist. Zudem besteht die Gefahr, dass durch einen starken Hustenstoß das vorgeschädigte Lungengewebe einreißt, so dass ein lebensbedrohlicher Pneumothorax auftreten kann.
1.3 Therapiemöglichkeiten der Cystischen Fibrose
Eine kausale Behandlung der Cystischen Fibrose ist nicht möglich, deshalb richtet sich das Hauptaugenmerk der Therapie auf die Bekämpfung der Symptome, und zwar entsprechend der individuellen Ausprägung bei den
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Patienten. Vor allem versucht man, die Ansammlung des hochviskösen Sekrets in den Atemwegen zu verhindern. Dies geschieht mit verschiedenen Methoden.
Zum einen versucht man, über die physikalische Therapie wie die Thorax- Klopfdrainage oder mit einer speziellen autogenen Drainage, die Atemwege vom Schleim zu befreien. Zum anderen versucht man die Mukolyse zu verbessern. Hierbei wird mit Medikamenten der hochvisköse Schleim verflüssigt, um ihn leichter abhusten zu können. Für diesen Weg stehen verschiedene Pharmaka zur Verfügung (z.B. mit Kochsalz und Amilorid zu inhalieren, um so den Schleim in den Lungen zu lösen, ß2-Mimetika und Theophyllin, um die Bronchien zu erweitern und die Mukozilliäre Clearence zu verbessern, und eine neuere Therapie mit DNAse. Hier wird inhaliert, um den hochviskösen Schleim zu verflüssigen). Darüber hinaus versucht man, mit Hilfe antibiotischer i.v. Therapie die Bronchialinfekte und die chronische bakterielle Lungenbesiedlung zu bekämpfen. Dies führt allerdings zu dem zunehmendem Problem der resistenter werdenden Keime. Hier steht Pseudomanas aruginosa an erster Stelle, ein Phänomen, unter dem immer mehr Patienten leiden.
Trotzdem verbessert sich durch die Antibiotische Therapie die Gesamtsituation der Patienten, denn je seltener sie an Infektionen erkranken und je länger eine chronische Besiedlung mit Bakterien verhindert werden kann, desto länger wird die Lunge der CF-Patienten nicht zusätzlich belastet. Bei zunehmender respiratorischer Insuffizienz bleibt nur noch eine O2-Langzeittherapie bzw. als letzte Möglichkeit eine Lungen- bzw. eine Herz- Lungentransplantation.
Der ebenfalls bei fast allen Patienten mit CF auftretenden Pankreasinsuffizienz begegnet man mit der Substitution der fehlenden Enzyme in Form von magensaftresistenten Enzym-Kapseln. Hinzu kommt die Notwendigkeit der Gabe von hochkalorischen Mahlzeiten, da die Nahrungsmittel im Darm nur mangelhaft resorbiert werden können. Durch diese mangelhafte Resorption der Nahrung kommt es immer wieder zu intestinaler Obstruktion bis hin zum Ileus.
Dieser muss dann häufig mit hyperosmolaren Einläufen sowie anderen Darmreinigungsmitteln behandelt werden.
Durch den medizinischen Fortschritt und der zunehmenden Transplatationsrate konnte die mittlere Überlebenszeit der CF-Patienten in den letzten Jahren auf eine Lebenserwartung von 28 Jahren gesteigert werden, was vor allem der frühzeitigen Betreuung durch spezialisierte Behandlungsstellen zu verdanken ist (Elborn 1991;Corey 1988 ;Robert Aris et al 1998.;Landon 2005). Auf Grund
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dieser Zunahme der Lebenserwartung sind allerdings immer neue Therapieansätze und eine weitere Verbesserung der bestehenden Therapie und Betreuungsmöglichkeiten notwendig.
1.4 Zielsetzung dieser Arbeit
Aufgrund des medizinischen Fortschritts ist die mittlere Überlebenszeit der CF- Patienten heute bis ins Erwachsenenalter zu steigern. Dies führt jedoch weiterhin dazu, dass die Mortalität der Menschen mit CF durch die Lungenerkrankung bestimmt wird. Weitere zahlreiche Komponenten dieser Multiorgankrankheit erweisen sich allerdings gerade für die Langzeitüberlebenden und besondere für Kandidaten einer Lungen- bzw. Herz- Lungentransplantation als zunehmend bedeutsam.
Die Osteoporose, ein niedriger BMI und Hypogonadismus sind für Patienten im Endstadium von Lungenerkrankungen und CF-Patienten unter Glukocorticoid- Therapie mehrfach beschrieben worden (Aris et al. 1996; Kraemer 1978; Shane et al. 2000). Für junge Männer und Patienten mit nur einer geringen Krankheitsaktivität sind hingegen nur sehr wenige Daten vorhanden.
Relative Inaktivität, mögliche längere Glukocorticoid-Therapien, Pankreasinsuffizienz mit Malabsorption, Hypogonadismus, verspätete Pubertät, oder ein erhöhter Grundenergieumsatz sind allerdings nur sehr variabel mit dem Verlust an Knochenmasse vergesellschaftet. Trotzdem ist das Körpergewicht für CF-Patienten ein prognostisch ebenso wichtiger Faktor wie eine ausreichende Knochen- und Muskelmasse vor allem für das Leben und Überleben nach der Transplantation (Corey 1998; Aris et al. 1996; Kraemer 1978).
Im Gegensatz zu den endokrinen Serumparametern reagiert der Knochen nur sehr langsam auf Veränderungen. Eine Osteoporose sowie die Wirkung von osteoprotektiven Maßnahmen brauchen Zeit, um sich zu entwickeln. So muss eine Veränderung der Körperzusammensetzung bereits früher im Krankheitsverlauf auftreten. Diese frühen Veränderungen könnten mit einer Verschiebung der Sexualhormon-Serumparameter vergesellschaftet sein, welche, wie wir wissen, sowohl für die Knochendichte, als auch für den Aufbau der Muskelmasse verantwortlich sind (Behre 1993; Meikle 1999). Klinische Zeichen einer reduzierten gonadalen Funktion wie die verspätet einsetzende Pubertät, eine Osteopenie und von Wachstumsstörungen im Sinne eines Kleinwuchses werden häufiger bei Kindern mit CF beobachtet (Landon 2005;
Henderson 1994; Reiter, Stern, Root 1982). Auch die Knochendichte ist bei
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Patienten mit CF mehrfach untersucht worden (Grey et al. 1993; Bachrach 1994; Bates 2002). Es gibt aber nur sehr wenige und sich in ihren Daten häufig widersprechende Studien über Sexualhormone bei jungen männlichen Patienten mit CF. Etliche Faktoren hinsichtlich des Zusammenhangs der Sexualhormone und ihre Beziehung zum Körpergewicht sowie zur Körperzusammensetzung wurden bislang nicht systematisch analysiert. Der Verlust an Knochenmasse beschleunigt sich unvermeidlicherweise durch die Verschlechterung des Lungenzustands und der notwendigen Glukokortikoid- Therapie kontinuierlich. Zusätzlich können medikamentöse Therapien benötigt werden, wie sie nach einer Herz-/Lungentransplantation erforderlich sind (Conway 2000). Dieser Krankheitsprozess erreicht das Stadium der Osteoporose umso schneller, je niedriger die Ausgangslage der Knochenmasse ist. Aus diesem Grund ist es nötig, dass die Diagnostik auch dieser Krankheitskomponente verbessert wird und eine Therapie so früh wie möglich gestartet werden kann. Spätestens, wenn eine Transplantation unausweichlich ist, erweist sich die ausreichende Knochenmasse als lebensnotwendig.
Um diesen Zustand zu erreichen, müssen potentielle Co-Faktoren, Indikatoren für eine reduzierte Knochenmasse oder einem frühen Verlust an Knochenmasse für Patienten mit CF gefunden werden, bevor die Lungenerkrankung ihr Endstadium erreicht hat und eine Lungentransplantation notwendig ist.
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2 Material und Methoden
2.1 Patienten
Bei den für diese Studie untersuchten 40 an CF erkrankten Patienten handelt es sich um volljährige, männliche Patienten der Mukuviszidose Ambulanz der Medizinischen Hochschule Hannover. Alterskorrelierte gesunde Freiwillige wurden aus dem medizinischen Personal sowie den Medizinstudenten der Medizinischen Hochschule Hannover als Kontrollgruppe rekrutiert. Zum Zeitpunkt der Untersuchung hatte keiner der Patienten eine bestehende oder in der Vergangenheit durchgeführte Systemische Langzeit-Glucocorticoid- Behandlung von mehr als 2 Monaten. Lediglich zwei unserer Probanden benutzten das inhalative Corticoid Budesonid. Während der durchgeführten Untersuchungen zeigten sich bei keinem der CF-Patienten Hinweise für eine kritische Erkrankung oder für ein Endstadium der Lungenerkrankung. Ebenfalls war noch keiner zur Durchführung einer Herz-/Lungentransplantation vorgesehen oder auf die Transplantationsliste gesetzt worden.
Die Diagnose der CF wurde, soweit sie aus den Unterlagen und den Erinnerungen der Patienten festzustellen war, mehrfach durch einen Pathologischen Schweißtest festgestellt. Zusätzlich wurde bei 39 von 40 Patienten im weiteren Verlauf eine Genanalyse durchgeführt, welche bei allen den genetischen Nachweis der Erkrankung brachte. Ein Patient hatte bis zu diesem Zeitpunkt keine genetische Analyse erhalten. Das Gesamtergebnis der Analyse zeigte bei 29 von 39 Patienten eine homozygote ∆F508 Mutation des CF-Transmembran-Conductance-Regulator (CFTR), welche mit 72% der erwarteten statistischen Verteilung von 70% entsprach. Die übrigen zehn Patienten zeigten verschiedene heterozygote (∆F508 und eine andere CF- assoziierte Mutation) und eine homozygote nicht ∆F508 CF-Mutation.
Alle Patienten bekamen regelmäßige i.v. antibiotische Behandlungen zur Prophylaxe von Pseudomonas Infektionen der Lunge. Die Lungenfunktionsdiagnostik zeigte bei fast allen CF-Patienten eine deutliche Einschränkung der mittleren forcierten Einsekundenkapazität im Bereich von 50±19% (Gesamtumfang 29 bis 100%) der durchschnittlichen Einsekundenkapazität. Unter inhalativer β2 Medikation zeigten alle Patienten eine im Vergleich zu Gesunden normale Einsekundenkapazität.
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Insgesamt zeigten alle CF-Patienten zu diesem Zeitpunkt einen moderaten Krankheitsverlauf ohne größere Komplikationen. Eine exokrine Pankreasinsuffizienz zeigte sich bei allen CF-Patienten mit den typischen Folgeerscheinungen wie einer pathologisch erhöhten Fettausscheidung über den Stuhl, einer reduzierten Elastase im Stuhl und einer deutlich reduzierten Chymotrypsin-Aktivität. Zur Normalisierung dieser Symptome und zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Nährstoffaufnahme bekamen alle CF- Patienten Pankreasenzyme zur oralen Substitution nach Bedarf sowie zur Vitaminsubstitution 500IU Vitamin D täglich. Weiterhin zeigten sich bei 12 der 40 Patienten (30%) ebenfalls Zeichen der endokrinen Pankreasinsuffizienz im Sinne eines Diabetes Mellitus. Diese Patienten zeigten einen ausgeglichenen metabolischen Stoffwechsel in den letzten 2-3 Monaten mit mittleren HbA1c- Werten von 6,2±0,86% im Vergleich zu allen CF-Patienten mit 5,5±0,75%.
Alle CF-Patienten zeigten ein unauffälliges männliches Erscheinungsbild. Daten über den Verlauf der pubertären Entwicklung lagen nicht vor und ließen sich in den Befragungen der Patienten auch nicht rekonstruieren.
Sowohl die Mitglieder der Kontrollgruppe als auch die CF-Patienten haben sich freiwillig zur Teilnahme an unserer Studie entschlossen und den durchzuführenden Untersuchungen schriftlich zugestimmt. Eine schriftliche Erlaubnis der Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover zur Durchführung der Untersuchungen an den CF-Patienten und den Freiwilligen der Kontrollgruppe lag ebenfalls vor.
2.2 Methoden zur Knochendichtebestimmung
Zur Ermittlung der Knochendichte (BMD) bei den in dieser Studie untersuchten Personen stellte sich die Frage, mit welcher Methode man die Knochendichte am besten messen kann. Zur Wahl standen verschiedene, heute übliche Verfahren. Den Goldstandard einer Knochendichtemessung stellt nach wie vor die Messung mit dem Computertomographen (CT) dar. Bei dieser Methode ist eine Knochendichtemessung auch heutzutage noch am genauesten durchzuführen. Allerdings hat die Methode den gravierenden Nachteil, dass die untersuchten Personen während der Untersuchung eine nicht unerhebliche Radioaktive Strahlenbelastung erhalten. Da die CF-Patienten bereits wegen ihrer rezidivierenden Infektionen der Lunge regelmäßigen Röntgenaufnahmen ausgesetzt sind, sollte man sie keiner zusätzlichen Strahlenbelastung aussetzen. Dies ist vor allem unter dem Gesichtspunkt wichtig, dass es für die Strahlenbelastung keinen Grenz- bzw. Schwellenwert gibt, unter dem man vor einer malignen Entartung sicher wäre. Für die Kontrollen zeigte sich diese
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Tatsache als in doppelter Hinsicht von Bedeutung, da sie lediglich als Vergleichsgruppe bei dieser Studie sind und somit die Strahlenbelastung einer Computertomographie ohne diagnostischen oder therapeutischen Grund medizinisch und vor allem ethisch nur schwer zu rechtfertigen wäre.
Eine weitere Möglichkeit der Knochendichtemessung ist die Ultraschallmessung. Diese Methode hat den Vorteil, dass sie nach heutigem Wissen vollkommen ohne Nebenwirkungen arbeitet. Es treten dabei keine Strahlenbelastungen oder Verletzungen des Patienten auf. Allerdings hat das Verfahren auch einige Nachteile. Zum einen ist die Genauigkeit dieser Messung im Vergleich zu anderen üblichen Messmethoden wie der Computertomographie oder dem Dual-Energy-X-Rayabsorptiometry (DEXA) Verfahren zumindest als fraglich, wenn nicht sogar als ungenau zu bezeichnen.
Die mit diesem Verfahren zu erreichende Genauigkeit hängt hierbei sehr stark von der Erfahrung des Untersuchers ab. Daraus ergeben sich bereits die Schwierigkeiten, dass wenn zwei oder mehr Personen die Untersuchungen vornehmen, es zu deutlichen Differenzen zwischen diesen beiden Untersuchern kommt (Flohr 2002; Baroncelli 2003). Auf Grund dieser Schwierigkeiten wurde dieses Verfahren in der vorliegenden Studie ebenfalls nicht angewandt.
Histologische Untersuchungen des Knochengewebes, wären ebenfalls eine sehr genaue Möglichkeit der Knochendichtemessung gewesen. Allerdings hat auch dieses Verfahren trotz der sehr genauen Messmethode einige zum Teil gravierende Nachteile. Ein solches Verfahren ist nur möglich, indem eine Probe bzw. eine Biopsie aus dem Knochen entnommen wird. Dies bedeutet aber einen kleinen operativen Eingriff, welcher mit den entsprechenden Risiken für den Patienten verbunden ist. Zum einen besteht bereits während des Eingriffes immer die Gefahr einer Infektion, zum anderen kann es selbst bei sorgfältigstem Vorgehen zu Verletzungen des umliegenden Gewebes kommen.
Zusätzlich müsste es eine Möglichkeit geben, die Patienten nach dem Eingriff zu beobachten oder sie gegebenenfalls auch stationär aufnehmen zu können.
Durch diese doch erheblichen Risiken und der mangelnden logistischen Möglichkeiten, musste diese Möglichkeit der Knochendichtebestimmung ebenfalls verworfen werden.
Als letzte Möglichkeit bleibt die Dual-Energy-X-Rayabsorptiometry (DEXA)- Untersuchung. Diese Art der Untersuchung bietet im Vergleich zu den anderen Untersuchungsmöglichkeiten Vorteile bei nur wenigen Nachteilen. Der Hauptvorteil dieser Untersuchungstechnik besteht in der guten Validität der Untersuchung und der einfachen Durchführbarkeit. Die Untersuchung selbst ist nach der Positionierung des Patienten automatisiert, so dass es keine
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Unterschiede in der Untersuchungstechnik gibt. Bei der anschließenden Auswertung der Scanergebnisse werden von Hand einige Linien zur Unterteilung der einzelnen Körperregionen gesetzt (Siehe Kapitel 2.2.2). Bei dem Positionieren der einzelnen Linien gibt es auch bei unterschiedlichen Untersuchern nur sehr geringe Abweichungen zwischen den einzelnen Ergebnissen, die sich zwischen 1,6 bis max. 7% bewegen (Slosman 1992;
Pritchard 1993; Mazess 1990). Ein weiterer Vorteil ist, dass dieses Verfahren eine sehr hohe Genauigkeit bei der Knochendichtemessung (BMD) im Vergleich zur Computertomographie erzielt. In der Literatur finden sich Werte für eine Abweichung von ca. 2% (Bates 2002). Ein geringer Nachteil dieses Verfahrens ist, dass es wie das CT mit Röntgenstrahlung arbeitet. Allerdings ist die Strahlenbelastung gerade im Vergleich zum CT extrem gering. Auf Grund der hohen Genauigkeit bei der Knochendichtemessung und der nur sehr geringen Strahlenbelastung wurde in dieser Studie das DEXA-Verfahren zur Knochendichtebestimmung verwendet.
2.2.1 Das Lunar-DEXA-Gerät
Wie im vorherigen Kapitel bereits erwähnt, wurde zur Bestimmung der Knochendichte die DEXA-Untersuchung ausgewählt. Die Durchführung dieser Untersuchung erfolgte mit einem DEXA-Gerät der Firma Lunar (USA). Bei diesem Verfahren wird die Knochendichte mit Hilfe einer Dualenergie- Röntgenabsorptiometrie Methode gemessen. Hierbei werden zwei einzelne Photonen-Energien (38 KeV und 70 KeV) verwendet, welche durch den Patientenkörper abgeschwächt und dann gemessen werden. Durch die gemessene Abschwächung der Energien kann man unter Verwendung des Lambertschen Gesetzes eine Unterteilung der einzelnen Körperkomponenten berechnen (Lunar© Bedienungsanleitung). Hierbei muss man bedenken, dass es sich bei dem DEXA-Verfahren um ein planares Verfahren handelt und nicht wie bei der QCT-Messung um ein volumetrisches Verfahren. Aus diesem Grund müssen vor allem bei kleinen und leichten Patienten die gemessenen Werte mit Vorsicht betrachtet werden. Um diese Problematik zu umgehen, wurde eine Normierung der Werte vorgenommen (Siehe hierzu Kapitel 2.2.2).
Das Lunar-DEXA-Gerät arbeitet mit Röntgenstrahlen. Allerdings sind die Strahlenbelastungen um den Faktor 400 niedriger als bei der Computertomographie (Bernhardt 1995). Laut Benutzerhandbuch der Firma
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Lunar ist der Patient bei einem Ganzkörperscan einer durchschnittlichen Strahlendosis von 0,04 mGy ausgesetzt.
2.2.2 Ermittlung der Körperzusammensetzung und Knochendichte
Zur Ermittlung der Körperzusammensetzung der Gesamtknochenmasse (Knochenmineraldichte(BMD)), des Muskelgewebes und des Körperfettes wurde ein Ganzkörper-Scan mit einem Dual-Energy X-Rayabsorptiometry (DEXA) der Firma Lunar aus den USA sowohl für die 40 CF-Patienten als auch für die 28 Kontrollpatienten durchgeführt. Die unterschiedlichen Körperregionen wurden auf Grund der höheren Genauigkeit von Hand positioniert. Wie auf der Abbildung 1 zu erkennen ist, wurde der Körperstamm folgendermaßen definiert:
Zuerst wurde eine Horizontale Linie oberhalb der Schultern gesetzt, um so die Kopfregion vom Stamm zu trennen. Danach wurden zwei vertikale Linien platziert, eine an jeder Seite durch die Schulterregion, um so die beiden Arme ebenfalls vom Körperstamm zu separieren. Dabei wurde genau darauf geachtet, nicht eventuell die Fußspitzen mit zu erfassen, da die vertikalen Linien auf Grund der Software des Lunar DEXA nicht weiter aufzuschlüsseln waren. Als nächstes wurde auf jeder Seite eine diagonale Linie durch das Hüftgelenk gelegt, um so die Beine vom Rest zu trennen, ohne jedoch die Beckenkämme mit abzuschneiden. Nach dem Platzieren dieser Linien ist der Körperstamm eindeutig vom Kopf und den Armen abzugrenzen. Die weiteren Linien sind ebenfalls durch die DEXA Software vorgegeben und dienen der zusätzlichen Separierung der Wirbelsäule vom Körperstamm. In die Berechnung des Körperstamms als Vergleich zu den Extremitäten wird die Wirbelsäule aber mit einbezogen.
Seite 12 Abbildung 1: Manuelle Bestimmung der Körperregionen mit dem Lunar-DEXA
Um Variationen durch die möglichen Unterschiede in der von Hand durchgeführten Liniendefinition festzustellen, wurden die Messungen mit verschiedenen Linienführungen wiederholt, damit die Ausprägung dieser Unterschiede bestimmt werden konnten. Hierbei zeigten sich Abweichungen von 1% für das gesamte fettfreie Körpergewebe (LBM), 2,2% für das Fettgewebe sowie 1,6 bis 7 % für die korrespondierenden Messungen der anatomischen Subregionen. Diese Abweichungen in den einzelnen Messungen sind relativ konstant und entsprechen den Werten, die man bei ähnlichen Messungen auch in der Literatur findet (Mazess 1989; Mazess 1990; Pritchard 1993). Die Gesamtknochenmassenmessung, die mit dem DEXA-Gerät gemessen wird, zeigt einen Gesamtfehler von 2% bei gut dokumentierten und in vielen Kliniken verbreiteten Anwendungsgebieten (Bates 2002; De Vita 1999).
Die relative Körperzusammensetzung, mit dem DEXA-Gerät gemessen, definiert folgende Komponenten: das gesamte fettfreie Körpergewebe (LBM),
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den Knochenmineralgehalt (Bone mineral content (BMC)), Gesamtfettmasse (fat body mass (FBM)) als Prozent vom Gesamtkörpergewicht. Die Fettverteilung wird durch die Berechnung des Fettverhältnisses von Extremitäten zum Körperstamm berechnet. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass es sich bei dem DEXA Verfahren um ein planares Verfahren handelt und nicht wie bei der QCT-Messung um ein volumetrisches Verfahren. Aus diesem Grund müssen vor allem bei kleinen und leichten Patienten die gemessenen Werte mit Vorsicht beurteilt werden. Auf Grund des planaren Verfahrens wird eine Dichte Messung nur als g/cm gemessen. Um diese, durch das Verfahren bedingte Problematik zu umgehen, wurden die Werte des Lunar-DEXA-Gerätes sowohl für die CF-Patienten als auch für die Kontrollgruppe auf eine Körpergröße von 170 cm normiert. Dies erfolgte nach der folgenden Formel:
170 cm
X
* --- =X
NormKörpergröße
X steht in dieser Formel für die entsprechende Körperkomponente (FBM,BMC,LBM). Durch diese Normierung auf eine einheitliche Körpergröße konnte der Einfluss der unterschiedlichen Körpergrößen zwischen den CF- Patienten und der Kontrollgruppe auf die Knochendichte minimiert werden.
2.3 Serum-Parameter
Die Blutabnahmen erfolgten, um Schwankungen innerhalb der Messungen durch tageszeitabhängige Faktoren zu minimieren, sowohl bei den CF- Patienten als auch bei den Kontrollen zwischen 08:00 und 11:00 Uhr morgens.
Die Serumlevel von Gesamttestosteron, 17β-Östradiol (E2), sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) (bei allen Kontrollen, aber auf Grund von Materialmangel nur bei 35 CF-Patienten), 25(OH)Vitamin D und das Luteinisierungs Hormon (LH) wurden in einer Doppelbestimmung mit kommerziellen und standardisierten Radio-Immun-Assays (RIA) durchgeführt.
Das Wirkprinzip der Radio-Immun-Assays (RIA) ist dabei folgendes: Ein radioaktiv markierter Tracer wird mit dem zu analysierenden Material (Antigen) zusammengeführt. Diese beiden Stoffe konkurrieren im nächsten Arbeitsschritt
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um die Bindung an einem von außen zugeführten und in spezifischer Menge vorhandenen Antikörper. Entsprechend ihrer Konzentration verteilen sich nun der Tracer und das zu analysierende Material auf die vorhandenen Antikörper und bilden dabei stabile Antigen-Antikörper-Komplexe. Im Anschluss daran werden der überschüssige Tracer und das überschüssige Material ausgewaschen. Nun kann die Menge des radioaktiven Materials gemessen werden. Über die Berechnung der Menge des radioaktiven Materials mit der bekannten Menge der Antikörper kann nun die Menge des gesuchten Materials in der Probe bestimmet werden. Hierbei ist die Menge umgekehrt proportional zur Menge des gemessenen radioaktiven Tracers. (Zur Veranschaulichung siehe Abbildung 2.)
Seite 15 Abbildung 2: Schematische Darstellung eines Radio-Immun-Assays
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Auf Grund der Art des Analyseverfahrens zeigen sich unterschiedliche Sensitivitäten und Abweichungen in den Tests, die im Folgenden mit angegeben sind.
Für die Hormone Testosteron und Östradiol (E2) wurden Analyseassays der Firma DSL (Sinsheim, Deutschland) verwendet. Diese Analysekits haben eine maximale Abweichung von intraassay 8,1% sowie interassay von 9,1%. Die Senstivität liegt bei 0,28 nmol/l für Testosteron. Für Östradiol (E2) betragen die Abweichungen für intra- und interassay 3,8% und 3,9% sowie die Sensitivität 2,08 pmol/l. Für die 25(OH) Vitamin-D-Bestimmung verwendeten wir Radio Immun Assays des Nichols Institute (Diagnostics, Bad Nauheim, Deutschland) mit einer maximalen Abweichung von intraassay 10,2% sowie interassay 10,9%
und einer Sensitivität von 5,5 nmol/l mit einer 100% Kreuzreaktivität mit 25(OH)Vitamin D, 25-Hydroxyvitamin D2 und 24,25-Dihydroxyvitamin D3.
Des weiteren wurden zur Bestimmung des SHBG ebenfalls die Radio-Immun- Assays der Firma DSL verwendet, welche eine maximale Intra- und Interassay- Abweichung von 3,4% bzw. 10,3% sowie eine Sensitivität von 3 nmol/l aufweisen. Zur Bestimmung des LH wurde wieder das Radio-Immun-Assay (RIA) des Nichols-Institut eingesetzt, welches eine maximale intra- und interassay-Abweichung von 4,4% bzw. 5,9% aufweist und eine Sensitivität von 0,1 mIU/ml hat.
Die Normalwerte mit Mittelwerten und ± 2 Standardabweichungen für Gesamttestosteron und Östradiol (E2) sind in der Literatur für eine große Gruppe von 117 gesunden jungen Männern vorhanden (Leifke 2000). Diese Werte wurden zur Markierung der Mittelwerte und der Standardabweichungen in Abbildung 3 verwendet (grau unterlegter Bereich).
2.4 Statistische Analyse
Die Statistische Analyse der Daten erfolgte mit dem Programm zur Analyse Statistischer Daten SPSS (SPSS Inc. 1999). Zur Überprüfung der erhobenen Variablen führten wir einen Kolmogorov-Smirnov-Vergleichstest durch (Kolmogorov-Smirnov one sample test for goodness-o-fit), um zu überprüfen, ob es sich um eine Normalverteilung der Daten handelt. Die Analyse der Variablen zeigte eine nicht normale Verteilung, so dass wir eine logarithmische Transformation durchführten, um eine Normalverteilung zu erzielen. Nach dieser Umformung führten wir dann verschiedene statistische Analysen wie ANOVA, Students T-Test oder Pearson´s Korrelation durch, um die
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Unterschiede zwischen den Mittelwerten bzw. den Abhängigkeiten zwischen zwei Variablen zu bestimmen.
Beim ANOVA-Test handelt es sich um einen statistischen Test zur einfaktoriellen Varianzanalyse zwischen mehr als zwei Gruppen. Hierbei werden die Mittelwerte einer Variablen zwischen mehr als 2 Gruppen verglichen sowie parallel dazu die Mittelwerte auf die Homogenität ihrer Varianzen überprüft. Der Students T-Test wird dazu benutzt, die Mittelwerte einer Variablen innerhalb von zwei Gruppen bzw. die Mittelwerte zweier Variablen innerhalb einer Gruppe zu vergleichen. Bei Pearson´s Korrelation wird wie bei jeder anderen Korrelation der Zusammenhang bzw. die Abhängigkeit von 2 Variablen untereinander bestimmt. Dabei kann der Korrelationskoeffizient r alle Werte zwischen +1 und -1 annehmen. Wobei +1 eine perfekt positive Korrelation und -1 eine perfekt negative Korrelation bedeutet. Eine positive Korrelation bedeutet in diesem Zusammenhang, dass, wenn die eine Variable steigt, auch die andere Variable ansteigen muss. Bei einer Korrelation von 0 gibt es überhaupt keine Korrelation zwischen den beiden Variablen. Um eine Pearson Korrelation handelt es sich dann, wenn ein streng linearer Zusammenhang vorliegt.
Insgesamt lagen bei den verschiedenen Regressionsanalysen statistische Zusammenhänge zwischen dem gemessenen Testosteron, dem Östradiol (E2) und der Körperzusammensetzung vor.
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3 Ergebnisse
3.1 Serum-Hormon-Parameter
In unseren Untersuchungen der Blutparameter zeigte sich, dass die Bluthormon-Parameter der CF-Patienten für Testosteron, Östradiol (E2) und 25(OH)VitaminD im Vergleich zu den Parametern der Kontrollgruppe deutlich erniedrigt sind. Dies zeigt sich sowohl in der statistischen Analyse der einzelnen Mittelwerte, als auch im Verhältnis von Testosteron zu Östradiol (E2), welches für die CF-Patienten deutlich erhöht ist. Weiterhin zeigen sich für die Mittelwerte des Serum LH und des SHBG keine Unterschiede.
Das Verhältnis von Testosteron zu SHBG ist ein Hinweis für das freie Testosteron, welches auf Grund des deutlich erniedrigten Testosterons und des normalen SHBG im Verhältnis der beiden Gruppen ebenfalls signifikant erniedrigt ist. Die Mittelwerte der hier beschriebenen Serum Blutwerte sind zusammen mit den Standardabweichungen für die CF-Patienten und die Kontrollgruppe in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Ergebnisse für die Hormone Testosteron, Östradiol, LH, 25(OH) Vitamin D sowie deren Verhältnisse untereinander. Angegeben in Mittelwerten ± einer Standardabweichung.
Kontrollen (n=28) CF-Patienten (n=40) Testosteron (nmol/l) 20,2 ± 5,5 15,9 ± 4,1 **
Testosteron/SHBG 0,44 ± 0,11 0,29 ± 0,12 ** a Östradiol (E2) (pmol/l) 95,0 ± 20,2 60,7 ± 19,4 ***
Testosteron/E2 213 ± 69 261 ± 110 *
LH (IU/l) 2,8 ± 1,0 3,2 ± 1,2
SHBG (nmol/l) 46 ± 16 50 ± 19 a
25(OH) Vitamin D 62,8 ± 28,3 39,5 ± 17,8 **
* P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001 alle im Student t-test,
a n = 35 (Auf Grund von Materialmangel konnte die Untersuchung nicht bei allen erfolgen)
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Hier zeigt sich, dass es eine positive Korrelation zwischen dem Serum Testosteron und dem Östradiol (E2) mit einem r=0,44 und einem P<0,01 besteht. Hieraus ergibt sich eine in anderen Arbeiten ebenfalls gezeigte direkte Abhängigkeit zwischen den beiden Hormonen Testosteron und Östradiol (E2).
Des weiteren zeigen die Werte für Testosteron und LH keine Abhängigkeit voneinander bei den CF-Patienten (P=0,48). Dies erwies sich auch dann weiterhin als zutreffend, wenn die CF-Patienten in Subgruppen nach der Höhe ihres Testosteronspiegels aufgeteilt wurden. In die erste Gruppe werden die CF-Patienten mit normalen Testosteron-Werten und in die zweite Gruppe die CF-Patienten mit erniedrigten Testosteron-Werten (Serum-Testosteron-Werte unterhalb der zweiten Standardabweichung < 11 nmol/l) eingeteilt. Auch bei dieser Aufteilung zeigen sich keine Unterscheide zwischen den Gruppen im Bezug auf die Testosteron und LH Werte. Wie in Abbildung 3 deutlich zu sehen ist, haben 11 der 40 CF-Patienten (28%) Serum-Testosteron-Werte von unterhalb der zweiten Standabweichung junger, gesunder Männer. Dies entspricht einem absoluten Wert von < 11nmol/l, wobei der niedrigste Wert sogar nur bei 6 nmol/l lag (Leifke 2000).
Für Östradiol (E2) wiesen sogar 19 der 40 untersuchten CF-Patienten (48%) Serum-Werte von unter zwei Standardabweichungen im Vergleich zu jungen, gesunden Männern auf. Dies entspricht Werten von < 65pmol/l Östradiol (E2).
Dies erklärt sich aus zwei Gründen. Zum einen zeigt sich ein insgesamt deutlich erniedrigter Testosteronspiegel der CF-Patienten im Vergleich zu den gesunden Kontrollen, welcher für eine verspätet einsetzende Pubertät sowohl bei Jungen als auch bei Mädchen verantwortlich ist (Boas 1996; Johannesson 1997). Zum anderen wird bei Männern der größte Anteil des Östrogens peripher vor allem im Muskel- und Fettgewebe, durch Aromatasen hergestellt. Da das Fettgewebe bei den CF-Patienten aber ebenfalls erniedrigt ist, kommt es zusätzlich zu einer verminderten Umwandlung von Testosteron in Östradiol (E2) (Faustini-Fustini 1999).
In Bezug auf das 25(OH)-Vitamin D zeigen sich die CF Patienten, bei den Vergleichskontrollen mit Gesunden, teilweise unterhalb von zwei Standardabweichungen, was einem Absolutwert von < 38nmol/l entspricht.
Diese Ergebnisse korrelieren gut mit den Ergebnissen, die in anderen Studien eruiert wurden. Es kommt trotz einer umfassenden Substitution mit Vitamin D nicht zu ausreichend hohen Serumspiegeln des 25(OH) Vitamin D (Hahn 1979).
Seite 20 Abbildung 3:Serum-Werte für Testosteron (T) und Östradiol (E2) für CF-Patienten und Kontrollen
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3.2 Körperzusammensetzung, Fettverteilung und Knochendichte
Bei der Analyse der objektiven Körpermaße fielen zuerst zwei Dinge sofort ins Auge: Erstens der bei fast allen CF-Patienten festzustellende, schlanke Körperbau, der im Vergleich zu unserer gesunden Kontrollgruppe sich noch viel deutlicher darstellte als im Vergleich der CF-Patienten untereinander. Das zweite ist der im Vergleich zur Kontrollgruppe kleine Körperbau. Diese Auffälligkeiten sind auch in anderen Studien deutlich zu Tage getreten und für die CF-Patienten insgesamt typisch (Landon 2005; Kraemer 1978). Insgesamt zeigten 10 der 40 CF-Patienten (25%) einen Body Mass Index (BMI), der zwischen 15 bis 19 liegt, was als Zeichen von deutlichem Untergewicht anzusehen ist. Dies ist hauptsächlich durch zwei Gründe neben noch weiteren Ursachen der Fall. Erstens haben die CF-Patienten einen im Vergleich zur Normalbevölkerung deutlich erhöhten Stoffwechsel. Dies ist als krankheitsbedingt einzuschätzen. Andererseits haben die CF-Patienten aufgrund ihrer durch zähen Schleim verlegten kleinen Atemwege eine massive Erhöhung der Atemarbeit, welche mit wachsendem Alter deutlich zunimmt, bis es in die (Herz-)/Lungentransplantation oder schließlich zum Tode führt. Weiter leiden fast alle Patienten unter einer exokrinen Pankreasinsuffizienz. Diese wird zwar adäquat mit oralen Pankreasenzymen behandelt, trotzdem ist gerade die Fettaufnahme für diese Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung eingeschränkt. Dies hat zusammen mit dem erhöhten Energiebedarf bei gleichzeitiger reduzierter Aufnahme eines der Hauptenergielieferanten, dem Fett, zur Folge, dass die CF-Patienten unter für sie normalen Bedingungen gerade ihr Körpergewicht halten können. Da es aber auf Grund der Erkrankung noch zusätzlich zu chronischen rezidivierenden Infektionen vor allem der Lunge kommt, ist hier eine zusätzliche Problematik zu sehen. Durch die Infektionen steigt noch einmal der Energiebedarf des Körpers (z.B. Fieber, Steigerung der Immunabwehr, etc.) bei gleichzeitig reduziertem Appetit und damit auch fast immer reduzierter Nahrungsaufnahme. Dies steht einer Steigerung des Körpergewichts entgegen. Durch dieses insgesamt trotz Substitution für den Bedarf der CF-Patienten unzureichende Nahrungsangebot erklärt sich eine der Komponenten, die für den relativen Kleinwuchs der CF-Patienten verantwortlich ist ( Levy et al. 1985).
3.2.1 Unterschiede im Knochenmineralgehalt (BMC)
Wenn man sich die in unserer Studie erhobenen Werte für die Gesamtmasse des Knochens bzw. den Knochenmineralgehalt (BMC) genauer ansieht, stellt man eine deutliche Reduktion der Knochenmasse der CF-Patienten im
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Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe fest. Wie Tabelle 2 demonstriert, bezieht sich diese Erniedrigung der Knochengesamtmasse sowohl auf den gesamten Körper als auch auf jede einzelne Körperregion wie die Extremitäten und den Körperstamm. Diese Unterschiede demonstrieren eine klare statistische Signifikanz im Student´s-T-test von P<0,01.
Seite 23 Tabelle 2: Körpermaße und Körperzusammensetzung komplett und nach Regionen unterteilt sowie BMD für CF-Patienten und für die Kontroll-Gruppen angegeben, und zwar in Mittelwerten ± einer Standardabweichung
Kontrollen CF-Patienten
Anzahl (n) 28 40
Alter (in Jahren) 25,7 ± 3,7 24,7 ± 5,4
Gewicht (in kg) 78,8 ± 10,4 *** 61,4 ± 7,4
Größe (in m) 1,82 ± 5,0 *** 174 ± 8,0
BMI (kg/m2) 23,7 ± 1,9 *** 20,1 ± 2,3
BMC (kg) 3,36 ± 0,14 *** 2,56 ± 0,39
Körperstamm 1,06 ± 0,14 *** 0,82 ± 0,15
Arme 0,44 ± 0,06 *** 0,32 ± 0,06
Beine 1,33 ± 0,23 *** 0,96 ± 0,17
LBM (kg) 59,59 ± 5,21 *** 50,69 ± 6,98
Körperstamm 27,78 ± 2,6 26,61 ± 3,88
Arme 7,04 ± 0,95 *** 5,08 ± 0,94
Beine 20,74 ± 2,13 *** 14,97 ± 2,72
FBM (kg) 15,80 ± 7,6 *** 8,15 ± 4,6
Körperstamm 7,93 ± 4,50 *** 4,4 ± 2,70
Arme 1,83 ± 1,14 *** 0,66 ± 0,53
Beine 5,14 ± 2,08 *** 2,44 ± 1,35
BMD (g/cm2) 1,3 ± 0,1 *** 1,1 ± 0,1
*** P < 0,01 im Student T-Test
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3.2.2 Unterschiede im fettfreien Körpergewebe (LBM)
Beim fettfreien Körpergewebe zeigen sich signifikante Unterschiede zwischen den CF-Patienten und der gesunden Kontrollgruppe. Hierbei zeigt sich im Vergleich zu den anderen untersuchten Körperkomponenten ein deutlicher Unterschied. Das fettfreie Körpergewebe im gesamten Körper ist bei den beiden verschiedenen Gruppen bei den CF-Patienten erniedrigt. Dies gilt ebenso für die Arme wie für die Beine.
Vergleicht man die Mittelwerte des LBM für den Stamm zwischen den CF- Patienten und der Kontrollgruppe zeigt sich kein signifikanter Unterschied. Auch die Absolutwerte des LBM zeigen kaum einen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Hier zeigt sich bereits das erste Mal ein deutlicher Unterschied in der Körperzusammensetzung der CF-Patienten zwischen den Extremitäten und dem Körperstamm.
3.2.3 Unterschiede in der Fettverteilung (FBM)
Bei der Fettverteilung zeigt sich jedoch der mit Abstand größte Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Wie oben erwähnt, ist der BMI der CF-Patienten und somit vor allem der Fettanteil des Körpergewichts bei den CF-Patienten deutlich erniedrigt. Hier zeigen sowohl die Mittelwerte einen deutlich signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen als auch die Absolutwerte, die bei der gesunden Kontrollgruppe zwischen dem Doppeltem bzw. dem Dreifachen der Werte der CF-Patienten ausfallen. In der Fettverteilung zeigt sich entgegen dem fettfreien Körpergewebe kein Unterschied in den einzelnen Körperregionen. Für die Arme, die Beine und für den Körperstamm ist die Fettmenge in der Kontrollgruppe signifikant höher als bei den CF-Patienten. Allerdings zeigt sich für die Absolutwerte der Fettmittelwerte ein leichter Unterschied zwischen den Extremitäten und dem Körperstamm. Bei den Armen ist der Unterschied zwischen den beiden Gruppen am stärksten ausgeprägt. Hier sind die Mittelwerte der Kontrollgruppe knapp dreimal so hoch wie die der CF-Patienten. Die Beine haben bei der Kontrollgruppe im Mittel knapp zweimal soviel Fettgewebe wie die CF- Patienten. Beim Körperstamm zeigt sich dann der leichte Unterschied. Hier bilden die absoluten Zahlen der Mittelwerte weniger als das Doppelte der Kontrollgruppe. Demnach zeigen sich auch in der Fettverteilung leichte Unterschiede in den einzelnen Körperregionen.
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3.2.4 Unterschiede in der Knochendichte (BMD)
Auch zwischen den Mittelwerten der Knochendichte zeigt sich ein signifikanter Unterschied zwischen den CF-Patienten und der Kontrollgruppe. Auch hier haben die CF-Patienten eine niedrigere Knochendichte als die gesunden Kontrollen. Diese Werte sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Unterteilt man die CF-Patienten statistisch in zwei Gruppen entsprechend ihrer Testosteronwerte in Patienten mit normalen Testosteron-Werten (also oberhalb von minus zwei Standardabweichungen des Mittelwertes (n=29 (73%), Testosteron > 11 nmol/l)) und in eine Gruppe unterhalb des normalen Wertes (n=11 (27%), Testosteron < 11 nmol/l), zeigt sich nur noch für BMD ein signifikanter Unterschied zwischen diesen beiden Gruppen. BMD ist in der Gruppe mit den normalen Testosteronspiegeln mit 1,13 ± 0,1 g/cm2 mit einem P < 0,01 signifikant höher als in der Gruppe mit dem erniedrigten Testosteronwert (BMD = 1,0 ± 0,1 g/cm2). Für die anderen Körperkomponenten wie BMC, LBM und FBM ergeben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen diesen beiden Gruppen. In der Addition zeigt sich der signifikante Unterschied zwischen den CF-Patienten und der Kontrollgruppe allerdings erst, wenn auch die Patienten mit den normalen Testosteron-Werten (>11nmol/l) zu den Patienten mit dem erniedrigten Testosteron-Werten zusammengenommen werden.
3.2.5 Unterschiede der Körperzusammensetzung nach Normierung der Werte
Wie bereits in Kapitel 3.2 erwähnt wurde, gibt es deutliche Unterschiede sowohl in der Körpergröße als auch beim Körpergewicht zwischen den CF-Patienten und der gesunden Kontrollgruppe. Bei der Untersuchung der einzelnen Körperzusammensetzung mit dem Lunar-Dexa-Gerät zeigt sich die Schwierigkeit der Auswertung zwischen zwei konstitutionell unterschiedlichen Gruppen wie den hier untersuchten. Dies wird besonders dadurch deutlich, dass die einzelnen Körperkomponenten in Kilogramm angegeben werden. Dies führt bei unterschiedlichen Körpergewichten schnell zu signifikanten, aber falsch positiven Unterschieden.
Um diese Unterschiede (z.B. Körpergröße und Körpergewicht) zu eliminieren, entschlossen wir uns, die einzelnen Körperkomponenten in der Form eines prozentualen Anteils vom Gesamtkörpergewicht anzugeben.
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Dies erfolgte nach der Formel:
Y kg * 100
——————— = Y % Gesamtkörpergewicht (kg)
Hierbei steht Y für die entsprechende Körperkomponente wie BMC, LBM oder FBM. Durch diese einfache Normierung gelang es uns nun, die beiden Gruppen ohne die Störeinflüsse durch die unterschiedlichen Körpergrößen und Körpergewichte miteinander zu vergleichen. Dies wird in Abbildung 4 noch einmal graphisch verdeutlicht.
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0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
Köpergewichtsverteilung in %
Reihe3 Reihe2 Reihe1
Abbildung 4: Körperzusammensetzung in Prozent unterteilt in BMC, FBM, LBM für CF- Patienten und Kontrollen. * P < 0,05, n.s. = nicht signifikant.
Bei dem Vergleich der jetzt normierten Werte erwies sich, dass das Fettgewebe (FBM) auch ohne die vorherigen Störgrößen weiterhin bei den CF-Patienten deutlich, im Vergleich zur Kontrollgruppe, erniedrigt ist (CF-Patienten 12,9±1,29%, im Vergleich zur Kontrollgruppe 20,2±1,29% dies entspricht weiterhin einer Signifikanz von P<0,01). Dieses Ergebnis zeigt einen insgesamt deutlich geringer ausgeprägten Fettanteil der CF-Patienten im Vergleich zu den gesunden Patienten der Kontrollgruppe.
Es ergibt sich bei der Berechnung des Fettgewebes ein weiterer Unterschied zwischen den beiden Gruppen. In der Verteilung des Fettgewebes ist ein Ungleichgewicht bei den CF-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe zu sehen. Das Verhältnis des Fettgewebes von den Extremitäten zum Körperstamm demonstriert signifikant niedrigere Werte für die CF-Patienten als für die Kontrollgruppe. Für die CF-Patienten ergibt sich für das Verhältnis der Fettverteilung von den Extremitäten im Vergleich zum Körperstamm ein Wert von 0,75±0,03%, sowie für die Kontrollgruppe ein Wert von 0,96±0,05%, dies
FBM LBM BMC
< - * - >
< - * - >
< - n.s.- >
CF-Patienten Kontrollen
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ergibt eine Signifikanz von P<0,01. Dies demonstriert die Abbildung Nummer 5 in graphischer Form.
Abbildung 5: Aus der Veröffentlichung zu dieser Arbeit übernommene Grafik. Sie zeigt das Verhältnis der Fettverteilung der Extremitäten zum Körperstamm für CF-Patienten und Kontrollen als Boxplot. ** P < 0,01
Bei dem fettfreien Körpergewebe (LBM) besteht ebenfalls weiterhin ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Hier zeigen sich nach der Normierung nun Werte für die CF-Patienten von 82,8±0,9% im Vergleich zur Kontrollgruppe mit Werten von 75,6±1,23%. Auch dieses Verhältnis zeigt einen signifikanten Unterschied, wenn auch im Vergleich zu den Absolutwerten vor der Normierung jetzt die CF-Patienten den deutlich höheren Anteil im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigen. Dies erklärt sich aber ganz eindeutig aus der Tatsache heraus, dass die CF-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe einen deutlich geringeren Prozentsatz ihrer Körperzusammensetzung im Fettgewebe haben. Da es sich nach der Normierung nun um einen relativen
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Anteil handelt, muss somit der Anteil des fettfreien Körpergewebes entsprechend steigen.
In der Berechnung des BMC zeigt sich schließlich, wie groß die Einflüsse der Störgrößen Gesamtgewicht und Körpergröße bei zwei so unterschiedlichen Gruppen sein können. Der vorher signifikante Unterschied in der Knochenmasse (BMC) zeigte sich nach der Normierung als nicht mehr nachweisbar. Es ergaben sich Werte von 4,1±0,08% für die CF-Patienten sowie Werte von 4,3±0.09% für die Kontrollgruppe. Zwischen diesen beiden Gruppen liegen nunmehr keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die relative Knochenmasse mehr vor. Siehe ebenfalls Abbildung Nummer 4.
3.3 Korrelation zwischen Serum-Hormon-Werten und Körperzusammensetzung
Bei der statistischen Untersuchung der Korrelationen zwischen den Serum Hormon Werten und der Körperzusammensetzung zeigten sich für die CF- Patienten folgende Ergebnisse. Für das Östradiol (E2) zeigen sich insgesamt drei signifikante Korrelationen. Diese drei Korrelationen beziehen sich ausschließlich auf das Fettgewebe. Erstens zeigt sich eine Korrelation zwischen der Gesamtmenge des Fettgewebes und dem Serumöstradiol der CF-Patienten sowie zweitens für das Fettgewebe der Arme und drittens für das Fettgewebe des Körperstamms. Für das Fettgewebe der Beine ließ sich keine signifikante Korrelation mit dem Serumöstradiol (E2) finden. Hierfür gibt es folgende Erklärung: Der Östradiolspiegel des Mannes ist ein hauptsächlich im peripheren Fettgewebe durch Aromatasen aus Testosteron hergestellter Östradiolspiegel (E2). Die Herstellung ist direkt proportional zur Gesamtmenge des Fettgewebes wie auch zur Menge an Aromatasen (Faustini-Fustini 1999) Da es keinen Hinweis für einen Aromatasemangel bei Patienten mit der CF-Erkrankung gibt, lässt dies den Rückschluss zu, dass es sich um eine direkte Abhängigkeit von der Menge des Fettgewebes handelt. Wie bereits im vorhergehenden Kapitel und in Abbildung 5 demonstriert wurde, ist gerade das Verhältnis der Fettverteilung von den Extremitäten zum Körperstamm im Verhältnis zur Normalbevölkerung deutlich erniedrigt.
Für das Testosteron hingegen zeigt sich eine signifikante Korrelation mit der gesamten Knochendichte (BMD) sowie mit der Knochendichte des Köperstamms. Für die Knochendichte der Extremitäten besteht allerdings keine Korrelation. Die Korrelation zwischen der Knochendichte und dem Testosteron
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zeigte sich dabei von der Höhe des 25(OH)Vitamin D Spiegels vollkommen unabhängig. Dies ergibt sich auch aus der Tatsache, dass heutzutage die CF- Patienten eine fast vollständige Substitution mit Vitamin-D-Präparaten erhalten.
(Siehe Tabelle 3).
Tabelle 3:Koeffizienten bei einer bivarianten Korrelation zwischen Testosteron und Östradiol (E2) mit der Körperzusammensetzung sowohl insgesamt als auch in Regionen (LBM, FBM, BMC) als auch für BMD für die CF-Patienten kontrolliert für das 25(OH)VitaminD.
CF Patienten n = 40
Kontrollen n = 28 Testosteron Östradiol (E2)
LBM gesamter Körper (kg) 0,08 -0,14
Arme (kg) 0,06 0,01
Beine (kg) 0,11 -0,12
Körperstamm (kg) 0,03 -0,21
FBM gesamter Körper (kg) 0,06 0,48*
Arme (kg) 0,02 0,43*
Beine (kg) 0,09 0,30
Körperstamm (kg) 0,01 0,52*
BMC gesamter Körper (kg) 0,24 0,12
Arme (kg) 0,12 0,06
Beine (kg) 0,17 0,15
Körperstamm (kg) 0,29 0,14
BMD gesamter Körper(g/cm2) 0,32* 0,19
Arme (g/cm2) 0,25 0,19
Beine (g/cm2) 0,28 0,21
Körperstamm (g/cm2) 0,33* 0,23
* P < 0,05 im Student T-Test,
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Entgegen den beiden anderen Hormonen zeigen sich Student-T-Test für das 25(OH)-Vitamin D keine signifikanten Korrelationen. Dies betrifft in erster Linie die statistischen Untersuchungen bezüglich der beiden Hormone Testosteron und Östradiol (E2), welche keine Abhängigkeiten zum Vitamin D zeigen.
Besonders auffällig ist die Tatsache, dass es auch für die Körperzusammensetzung und insbesondere für die Knochendichte (BMD) keine signifikanten Korrelationen gibt. Dies erklärt die klinischen Beobachtungen, warum die CF-Patienten trotz einer relativ umfassenden Substitution mit Vitamin D eine im Vergleich zur Normalbevölkerung erniedrigte Knochendichte haben. Die Ergebnisse der Berechnungen für das 25(OH)-Vitamin D sind in der nachfolgenden Tabelle 4 zusammengestellt.
Tabelle 4: Signifikanz und Regression für 25(OH)-Vitamin-D in Abhängigkeit von Testosteron, Östradiol, FBM, LBM, BMC, BMD.
CF Patienten n = 40 Kontrollen n = 28
25(OH)Vitamin D
Signifikanz Regression
Östradiol (E2) P = 0,22 r = 0,19
Testosteron (T) P = 0,44 r = 0,12
LBM P = 0,30 r = 0,15
FBM P = 0,09 r = 0,29
BMC P = 0,86 r = 0,03
BMD P = 0,9 r = 0,01
Um die Zusammenhänge der voneinander abhängigen Summationseffekte des Serum Testosteron und der Körperzusammensetzung auf das Östradiol (E2) zu bestimmen, fassten wir alle untersuchten Personen (n=68) zusammen und führten eine multivariable Regressionsanalyse durch. Bei dieser Multivariablen Regressionsanalyse zeigte nur das Fettgewebe (FBM) einen testosteronunabhängigen Effekt auf die Serum Konzentrationen des Östradiol (E2). Für die übrigen Körperkomponenten wie für den Knochenmineralgehalt (BMC) und für das fettfreie Körpergewebe (LBM) ergaben sich keine
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testosteronunabhängigen Effekte für den Östradiolspiegel (E2). Diese Ergebnisse sind in Tabelle 5 noch einmal zusammengefasst.
Tabelle 5: Ergebnisse der multivariablen Regressionsanalyse des Effektes von Testosteron, FBM, LBM und BMC auf die Serumspiegel von Östradiol (E2) für alle untersuchten Personen (n = 68).
E2 Unabhängige Variable Beta
Testosteron 0,49 *
FBM 0,31 *
R 0,6 ----
* P < 0,05, LBM und BMC zeigten keine signifikanten, testosteronunabhängigen Effekte in der multivariablen Regressionsanalyse auf das Östradiol (E2) (P = 0,16)
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4 Diskussion
Wie die Ergebnisse der Studie demonstrieren, sind niedrige Werte für die Hormone Testosteron und Östradiol (E2) bei männlichen Patienten mit CF eindeutig nachzuweisen. Dabei liegt der größere Unterschied zwischen den CF- Patienten und den gesunden Kontrollen im Hormon Östradiol (E2) und nicht beim Testosteron. Eine weitere Auffälligkeit zeigte sich bei der Untersuchung des sexualhormonbindenden Globulin (SHBG), welches keinen signifikanten Unterschied zwischen den CF-Patienten und der Kontrollgruppe ergab. Dies ist ein weiterer Hinweis dafür, dass die Unterschiede bei den Serumspiegeln der beiden Geschlechtshormone Testosteron und Östradiol (E2) nicht an einer krankheitsbedingten, verringerten Syntheseleistung der Leber für das SHBG lagen, sondern es noch weitere Gründe für diese signifikant unterschiedlichen Hormonspiegel geben muss. Den möglichen Einfluss von Glukokortikoiden auf den Hormonkreislauf sowie die in der Literatur beschriebenen Verringerungen der Knochenmasse sind ebenfalls ausgeschlossen, da ,wie in Kapitel 1 beschrieben, Patienten unter systemischer Glukokortikoid-Behandlung aus dieser Studie ausgeschlossen wurden (Conway 2000).
Der größere Unterschied in den Serum-Hormonspiegeln zeigt sich nicht beim Testosteron, sondern beim Östradiol (E2). Dies ist vor allem deshalb auffällig, weil bei den männlichen CF-Patienten eine verspätete Pubertät, für die in erster Linie das Testosteron verantwortlich ist, keine Seltenheit ist (Boas 1996).
Weiterhin ist in der Literatur für Jungen mit CF neben der verspäteten Pubertät auch eine herabgesetzte Gonadotropin-Antwort auf von außen zugeführtes luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon (LH-RH) beschrieben worden (Landon 2005; Reiter et al. 1982). Dies zeigt eine zumindest teilweise erheblich gestörte bzw. beeinträchtigte Hormonsynthese des Hypothalamus und über diesen Weg eine Störung des gesamten Geschlechtshormonhaushaltes. Diese Dysfunktion wird in der Fachliteratur unzureichend beschrieben, denn ein Hypogonadismus von Männern mit CF-Erkrankung ist in der Literatur zwar in einigen Studien dargestellt, aber nicht in allen (Bachrach 1994; Bhudhikanok et al. 1996; Boas 1996; Conway 2000; Grey et al. 1993; Elkin 2001). Diese Diskrepanz zwischen den einzelnen Studien erklärt vielleicht auch die im klinischen Alltag immer wieder beobachtete Heterogenität der CF-Erkrankung.
In der durchgeführten Studie zeigt sich diese Heterogenität vor allem darin, dass der Großteil der CF-Patienten (72%) niedrig normale Serumspiegel für Testosteron im Vergleich zu der alterskorrelierten gesunden Kontrollgruppe aufwiesen. Allerdings zeigte mehr als ein Viertel der CF-Patienten (28%) einen
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deutlich erniedrigten Testosteronwert von unter 2 Standardabweichungen (<11 nmol/l) zum Mittelwert der Kontrollgruppe. Diese Werte liegen allerdings immer noch über denen von präpubertären, gesunden Jungen und gleichen den Testosteronwerten, die man bei gesunden älteren Männern findet (Behre 1993;
Leifke 2000).
In der hier vorgelegten Studie zeigt sich die Bestimmung der Serumspiegel des LH als wenig hilfreich, den Androgen-Status der CF-Patienten zu beschreiben.
Die hier bestimmten LH-Werte zeigten im Vergleich zwischen den CF-Patienten und den gesunden Kontrollen keine signifikanten Unterschiede. Ebenso wenig zeigten sich signifikante Unterschiede des LH-Spiegels zwischen den CF- Patienten mit normalen Testosteronwerten und den CF-Patienten mit erniedrigten Testosteronwerten. Normale Serumspiegel für LH führen bei niedrigen Testosteronwerten zu der Annahme, dass es sich um eine Störung der regulatorischen Achse des Hypothalamus handeln muss. Diese Hypothalamus-Hypophysäre Dysregulation zeigt sich nicht nur bei CF- Patienten, sondern auch bei Patienten mit kritischen und akuten Erkrankungen.
Dies fällt klinisch vor allem durch eine verspätete Pubertät bis hin zur Amenorrhoe auf (Landon 2005; Van der Berghe 2001).
Ein kombinierter Hypothalamisch-Hypophysärer-Gonaden-Defekt bei Männern mit CF-Erkrankung mit niedrigen aber nicht präpubertären Testosteronspiegeln, wie sie in der vorgelegten Studie gefunden wurden, sind allerdings deutlich schwerer zu erklären als eine verspätete Pubertät oder eine Amenorrhoe als singuläre Phänomene. Informationen über Veränderungen in der pulsatilen Ausschüttung von LH oder dessen Bioaktivität sind für Patienten mit CF- Erkrankung nicht beschrieben bzw. bisher auch nicht näher untersucht worden.
Aus den vorliegenden Daten dieser Studie lassen sich bei nur einer Blutentnahme keine Störungen, geschweige deren Ausmaß, ermitteln bzw.
auch nur erahnen.
Ein weiterer Grund für den bei der CF-Erkrankung nur teilweise in der Literatur zu findenden Hypogonadismus der männlichen Patienten ist die Tatsache, dass das CF-Transmembrane-Conductane-Regulator-Gen (CFTR) eine Aktivität in den Hypothalamus Zellen zeigt. Diese Zellen sind für die Bildung und Ausscheidung des Gonatropin-Releasing-Hormons zuständig, welches somit indirekt die Bildung von Geschlechtshormonen steuert. Die Rolle, die diese Zellen dabei spielen, ist vermutlich genetisch fixiert. Somit wäre das relative Androgendefizit mitbedingt durch eine fehlende hypophysäre Gegenregulation und nicht durch eine primäre Hodendysfunktion. Dies wäre eine der möglichen Erklärungen für die unterschiedliche Ausprägung des Hypogonadismus der
