Aus dem Institut für Physiologie Zentrum für Weltraummedizin
der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin
DISSERTATION
Methodenvergleich zur Messung der
Körperzusammensetzung bei Patienten mit
chronischer Herzinsuffizienz
zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)
vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin
von Julian Lenk aus Karl-Marx-Stadt
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis III Tabellenverzeichnis V Abbildungsverzeichnis VI Abstract 1 Zusammenfassung 3 1 Einleitung 5 1.1 Die Herzinsuffizienz . . . 5 1.1.1 Definition . . . 5 1.1.2 Epidemiologie . . . 5 1.1.3 Klassifzierung der HI . . . 6 1.1.4 Ätiologie . . . 7 1.1.5 Therapie . . . 81.1.5.1 Lebensverlängerende medikamentöse Therapie . . . 9
1.1.5.2 Symptomatische medikamentöse Therapie . . . 9
1.1.5.3 Therapie der Komorbiditäten . . . 9
1.1.5.4 Geräte-Therapie . . . 10
1.1.6 Prognose . . . 10
1.2 Kachexie bei chronischer Herzinsuffizienz . . . 11
1.3 Weitere Verfahren zur Messung der Körperzusammensetzung . . . 15
1.4 Zielsetzung . . . 19
2 Methoden 20 2.1 Studienpopulation . . . 21
2.2 Messungen . . . 22
2.2.1 Bioelektrische Impedanzspektroskopie (BIS) . . . 22
2.2.1.1 Physikalische Grundlagen . . . 22
2.2.1.2 Ablauf der Messung . . . 27
2.2.2.1 Physikalische Grundlagen . . . 28
2.2.2.2 Ablauf der Messung . . . 29
2.2.3 Air Displacement Plethysmography (ADP) . . . 29
2.2.3.1 Physikalische Grundlagen . . . 29
2.2.3.2 Ablauf der Messung . . . 31
2.3 Statistische Analyse . . . 32
3 Ergebnisse 33 3.1 Baseline-Charakteristika . . . 33
3.2 Körperzusammensetzung . . . 38
3.3 Korrelationen und Konkordanzen . . . 41
4 Diskussion 51 4.1 Zusammenfassung der Ergebnisse . . . 52
4.2 Ergebnisbewertung der Körperzusammensetzung . . . 52
4.3 Ergebnisbewertung der Korrelationen und Konkordanzen . . . 53
4.4 Vergleich mit anderen Studien . . . 55
4.5 Fehlerbetrachtung und Limitierungen . . . 56
4.6 Fazit und Ausblick . . . 58
Literatur 59
Eidesstattliche Versicherung 71
Publikationsliste 73
Danksagung 74
Abkürzungsverzeichnis
ACE Angiotensin konvertierendes Enzym ADP Air Displacement Plethysmography
BCM Körperzellmasse
BIA bioelektrische Impedanzanalyse BIS bioelektrische Impedanzspektroskopie
BMI Body-Mass-Index
BNP natriuretisches Peptid Typ B
C elektrische Kapazität
CCC Concordance Correlation Coefficient
CRP C-reaktives Protein
CRT-(D) kardiale Resynchronisationstherapie mit Defibrillatorfunktion CRT kardiale Resynchronisationstherapie
DEXA Dual-energy x-ray absorptiometry
EF Ejektionsfraktion EZW Extrazellulärwasser f Frequenz FFM fettfreie Masse FM Fettmasse GKW Gesamtkörperwasser H Körperhöhe
HFpEF Herzinsuffienz mit erhaltener Ejektionsfraktion HFrEF Herzinsuffienz mit reduzierter Ejektionsfraktion HI chronische Herzinsuffizienz
I Stromstärke
ICD implantierbarer Kardioverter-Defibrillator
IL Interleukin
IZW Intrazellulärwasser
KD Körperdichte, physikalische Dichte
L Luftfeuchte
LAD linksatrialer Durchmesser, enddiastolisch
LVEDV linksventrikuläres enddiastolisches Volumen LVEF linksventrikuläre Ejektionsfraktion
MF-BIA Multi-Frequenz BIA Mittelwert/x arithmetisches Mittel
NT-proBNP N-terminales Fragment von proBNP NYHA New York Heart Association
p Druck
R elektrische Widerstand
REF Referenzgruppe, Kontrollgruppe SF-BIA Single-Frequenz BIA
SM Herzschrittmacher
T Temperatur
TGF- transformierender Wachstumsfaktor beta
TGV thorakales Gasvolumen TNF-↵ Tumornekrosefaktor alpha U elektrische Spannung WHR Waist-to-hip ratio Xc kapazitive Widerstand Z Impedanz IV
Tabellenverzeichnis
1 Klassifikation der New York Heart Association (NYHA). . . 7
2 Vor- und Nachteile der verschiedenen Messverfahren. . . 19
3 Ein- und Ausschlusskriterien. . . 23
4 Baseline Charakteristika der Patienten und Probanden. . . 34
5 Symptome und Krankheitszeichen des HI-Patientenkollektivs. . . 35
6 Echokardiographische Charakteristika der HI-Patienten und Probanden. . . . 36
7 Komorbiditäten. . . 37
8 Medikamentenverteilung. . . 39
9 Implantate. . . 40
10 Körperzusammensetzung der einzelnen Gruppen. . . 41 11 Korrelationen zwischen BMI, WHR und Körperdichte gegenüber FM[%] DEXA 42 12 Konkordanzanalysen für die FM[%] von ADP vs. DEXA und BIS vs. DEXA. 45
Abbildungsverzeichnis
1 Übersicht der Pathogenese der kardialen Kachexie. . . 13
2 18-Monate-Überleben von Patienten mit HI. . . 14
3 Einteilung der Probanden und Patienten. . . 22
4 Zylinder-Modell. . . 23
5 Fricke-Morse-Modell. . . 25
6 Schemadarstellung des frequeuzabhängigen Verlaufs der Impedanz Z. . . 26
7 Messanordnung BIS. . . 28
8 Dual X-Ray Energy Absorptiometry Scanner. . . 29
9 Air Displacement Plethysmograph. . . 30
10 Schematischer Aufbau des ADP-Gerätes BOD PODRGS. . . . 31
11 Korrelation von BMI, WHR und Körperdichte gegenüber FM [%] DEXA. . . 43
12 Streu- und Bland-Altmann-Diagramme des Gesamtkollektivs. . . 46
13 Streu- und Bland-Altmann-Diagramme der HI (Population 2). . . 47
14 Streu- und Bland-Altmann-Diagramme der HFrEF (Population 2a). . . 48
15 Streu- und Bland-Altmann-Diagramme der HFpEF (Population 2b). . . 49
16 Streu- und Bland-Altmann-Diagramme der Referenzgruppe (Population 1). . 50
Abstract
Introduction: Chronic heart failure (HF) is a fatal disease with severe impact on body composition. Among fluid retention not only cachexia, muscle wasting and lipolysis but also an association to obesity have been described. Early assessments of body composition distri-bution is an essential instrument for an effective treatment of heart failure and may improve prognosis in these patients. However, data on the comparability of several techniques to measure body composition is limited in the population of heart failure patients.
Methods: In this monocentric, non interventional observational study we included 52 symptomatic HF outpatients (NYHA II), either HF with reduced ejection fraction (HFrEF, n=31) and left ventricular ejection fraction (LVEF) 40% (Simpson) or HF with preser-ved ejection fraction (HFpEF, n=19) and end-diastolic left atrial diameter (LAD) 40mm (parasternal, long axes). To comparison we also examine 20 healthy subjects (REF). Body composition analyses were performed by dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA), air dis-placement plethysmography (ADP) and bioelectrical impedance spectroscopy (BIS). For the evaluation we compared five groups HF (HFrEF + HFpEF), HFrEF, HFpEF, REF and ALL (HF+REF). As reference method we used DEXA. Furthermore, we investigated how body-mass-index (BMI), waist-to-hip ratio (WHR) and body density (BD) are correlated with percentage fat mass (FM[%]). To calculate the concordance and correlation of FM[%] we used Lin‘s Concordance Correlation Coefficient (CCC), Pearson Correlation (r) and Bland-Altman-analyses.
Results: For ADP vs. DEXA we calculated CCC (r): HF 0.76 (0.87), HFrEF 0.76 (0.89), HFpEF 0.74 (0.80), REF 0.91 (0.92), ALL 0.86 (0.89). And BIS vs. DEXA: HI 0.69 (0.81), HFrEF 0.79 (0.91), HFpEF 0.53 (0.80), REF 0.71 (0.83), ALL 0.74 (0.88). Mean of diffrences between DEXA FM[%] - ADP FM[%] was -2.71 [%] and DEXA FM[%] - BIS FM[%] 4.71%. ALL: BMI vs. DEXA FM[%] r=0.49, WHR vs. DEXA FM[%] r=0.20, BD vs. DEXA FM[%] r=-0.90.
Discussion:Body composition analyses resulted reliable concordance and correlation for ADP and BIS in HF and their subgroups HFrEF and HFpEF. ADP overestimated and BIS underestimated FM[%] comparing to DEXA. For higher validity additional HF-specific
regression equations are necessary. BMI and WHR are not useful to predict FM[%]. BD shows a high inverted correlation to FM[%].
Zusammenfassung
Einleitung: Die chronische Herzinsuffizienz (HI) ist eine schwere Systemerkrankung, die auch die Körperzusammensetzung stark beeinflusst. Dies ist gekennzeichnet durch eine ver-mehrte Flüssigkeitseinlagerung und einer Assoziation sowohl mit Adipositas, als auch mit Kachexie, Muskelschwund und Lipolyse. Die frühzeitige Erkennung von Veränderungen der Körperzusammensetzung ist unerlässlich für eine optimal angepasste medikamentöse The-rapie und hat eine hohe prognostische Bedeutung für Patienten, die von einer HI betroffen sind. Die Menge der prospektive Daten über die Körperzusammensetzung bei HI sind derzeit noch gering und die verschiedenen Messverfahren der Körperzusammensetzung wurden für dieses Patientenkollektiv noch nicht direkt miteinander verglichen.
Methoden: Für diese monozentrische, nicht interventionelle Beobachtungsstudie wurden 52 symptomatische HI-Ambulanzpatienten (NYHA II) eingeschlossen, die entweder an einer HI mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF, n=31) und einer linksventrikulären Ejek-tionsfraktion (LVEF) 40% (nach Simpson) oder an einer HI mit erhaltener Ejektionsfrak-tion (HFpEF, n=19) und einem enddiastolischen linksatrialen Durchmesser (LAD) 40mm (parasternal, lange Achse) erkrankt waren. Zum Vergleich wurden 20 gesunde Kontrollpro-banden (REF) ebenfalls untersucht. Die Körperzusammensetzung wurde mittels Dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA), Air Displacement Plethysmography (ADP) und bioelektri-scher Impedanzspektroskopie (BIS) gemessen. Die Auswertung erfolgte in fünf Gruppen: HI (HFrEF+HFpEF), HFrEF, HFpEF, REF und ALLE (HI+REF). Weiterhin untersuchten wir die Korrelation zwischen Body-Mass-Index (BMI), Waist-to-Hip Ratio (WHR) und Körper-dichte (KD) gegenüber der prozentualen Fettmasse (FM[%]). Als Referenzverfahren wurde die DEXA-Messung genommen. Zur Berechnung der Korrelation wurden Lin‘s Concordance Correlation Coefficient (CCC) und Pearson Korrelation (r) anhand der FM[%] genutzt und Bland-Altman-Analysen durchgeführt.
Ergebnisse: Bei der ADP errechneten sich für die Konkordanz folgende CCC und (r): HI 0.76 (0.87), HFrEF 0.76 (0.89), HFpEF 0.74 (0.80), REF 0.91 (0.92), ALLE 0.86 (0.89). Für die BIS: HI 0.69 (0.81), HFrEF 0.79 (0.91), HFpEF 0.53 (0.80), REF 0.71 (0.83), ALLE 0.74 (0.88). Der Mittelwert der Differenzen von DEXA FM[%] - ADP FM[%] lag bei -2.71 [%], bei DEXA FM[%] - BIS FM[%] 4.71 [%]. ALL: BMI vs. DEXA FM[%] r=0.49, WHR vs.
DEXA FM[%] r=0.20, KD vs. DEXA FM[%] r=-0.90.
Diskussion: Die Körperzusammensetzungsanalyse mittels ADP und BIS liefert sowohl bei HI-Patienten mit HFrEF, als auch bei HFpEF gute bis sehr gute Ergebnisse. Die ADP überschätzte durchschnittlich die FM im Vergleich zur DEXA, bei der BIS hierzu wurde die FM gegenteilig unterschätzt. Um eine noch bessere Validität für ADP und BIS zu erreichen sind HI-spezifische Regressionsgleichungen notwendig. BMI und WHR ermöglichen keine zuverlässige Abschätzung der DEXA FM [%]. Die Körperdichte zeigte eine sehr gute inverse Korrelation gegenüber DEXA FM [%].
1 Einleitung
1.1 Die Herzinsuffizienz
1.1.1 Definition
Die Herzinsuffizienz ist ein klinisches Syndrom mit einer Konstellation aus klinischen Sym-ptomen (Dyspnoe, verminderte Leistungsfähigkeit, Unterschenkelödeme u.a.) und Krank-heitszeichen (pulmonale Rasselgeräusche, erhöhter Jugularvenendruck, verschobener Herz-spitzenstoß u.a.), aufgrund von erworbenen oder vererbten Anomalien von kardialen Struk-turen und/oder Funktionen. Die Folgen sind eine herabgesetzte Lebensqualität, eine erhöhte Anzahl von Hospitalisierungen und eine geringere Lebenserwartung. [1, 2, 3].
1.1.2 Epidemiologie
Die chronische Herzinsuffizienz (HI) ist in zunehmenden Maße ein weltweites Problem. Allein in den Ländern der Europäischen Union sind schätzungsweise 14 Millionen Menschen und in den Vereinigten Staaten bis zu 5.5 Millionen Menschen von dieser Krankheit betroffen [2]. Zusammenfassend ist die HI in den westlichen Industrienationen mit einer Gesamtpräva-lenz von 0.4% bis 2% eine der häufigsten Erkrankungen und Todesursachen [1]. Aufgrund des exponentiellen Anstiegs der Prävalenz im Alter erreicht sie bei den über 70-Jährigen bis zu zehn Prozent [1]. Bei der allgemeinen Prävalenz der HI wird ein stetiger Anstieg beobachtet, teilweise weil aktuelle Therapiemaßnahmen kardialer Funktionsstörungen, wie bei Myokardinfarkt, Herzklappenerkrankungen und Arrhytmien, den Patienten ein länge-res Überleben ermöglichen und weil wichtige Risikofaktoren für kardiale Erkrankungen, wie Adipositas, Hyperlipoproteinämie und Bewegungsmangel, immer häufiger in der Bevölke-rung auftreten. Obwohl die relative Inzidenz beim weiblichen Geschlecht niedriger als bei Männern ist, stellen Frauen aufgrund ihrer längeren Lebenserwartung mindestens die Hälfte aller HI-Patienten [4].
Die Herzinsuffizienz stellt mit ca. 375.000 Einweisungen pro Jahr den häufigsten Grund für eine Hospitalisierung in Deutschland dar [5] und zeigt damit auch die gesundheitsökono-mische Bedeutung der HI.
1.1.3 Klassifzierung der HI
Man unterscheidet bei der Herzinsuffzienz zwischen einer akuten und einer chronischen HI (im Folgenden bloß noch als HI bezeichnet). Der Begriff der akuten HI wird verwendet, wenn die Symptome und Krankheitszeichen einer HI sehr schnell einsetzen. Dies kann im Rahmen der Erstmanifestation der HI geschehen (z. Bsp.: durch einen akuten Myokardinfarkt) oder häufig durch die Dekompensation einer bereits bestehenden HI. Diese Verschlechterung einer bereits bestehenden HI kann oft durch verschiedene Auslöser getriggert werden, wie eine Ar-rhythmie, eine Infektion oder durch Unregelmäßigkeiten in der medikamentösen Therapie. Die akute HI ist ein lebensbedrohlicher Zustand, der eine dringende medizinische Versor-gung benötigt. Das Spektrum der Symptome reicht von einem schweren Lungenödem oder kardiogenen Schock bis hin zu einer bloßen Verschlechterung der Unterschenkelödeme [3].
Dem gegenüber gibt es die chronische HI. Sie entwickelt sich für gewöhnlich über einen län-geren Zeitraum von Monaten oder Jahren. Während dieser Zeit kommt es zu verschiedenen Kompensationsprozessen des Körpers, wie eine gesteigerte Herzfrequenz oder eine periphere Vasokonstriktion.
Als primärer Zusammmenhang wurde einst nur die reduzierte linksventrikuläre Ejektions-fraktion (LVEF) als Kriterium für eine Herzinsuffizienz gesehen. Epidemiologische Studien haben jedoch gezeigt, dass etwa die Hälfte der herzinsuffizienten Patienten, noch eine nor-male oder gut erhaltene Ejektionsfraktion (40-50%) aufweist [6, 7]. Als Folge dessen, werden herzinsuffiziente Patienten grob in zwei Kategorien unterteilt:
• Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (allgemein als systolisches Versagen bezeichnet, HFrEF)
• Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (allgemein als diastolisches Versagen bezeichnet, HFpEF)
Unabhängig vom Typ der Herzinsuffizienz werden die Patienten anhand ihrer Symptomausprä-gung und ihres funktionellen Status nach der NYHA-Klassifikation (NYHA= New York He-art Association) in 4 Stadien eingeteilt [1]. Die Einteilung der NYHA-Stadien ist in Tabelle 1 auf Seite 7 aufgelistet.
Tabelle 1: Klassifikation der New York Heart Association (NYHA).
NYHA-Klasse Funktionelle Belastbarkeit und Symptome
NYHA I Herzerkrankung ohne körperliche Limitation. Alltägliche körperliche Belastung verursacht keine inadäquate Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris.
NYHA II Herzerkrankung mit leichter Einschränkung der körperlichen Leistungsfähig-keit. Keine Beschwerden in Ruhe. Alltägliche körperliche Belastung verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris.
NYHA III Herzerkrankung mit höhergradiger Einschränkung der körperlichen Leistungs-fähigkeit bei gewohnter Tätigkeit. Keine Beschwerden in Ruhe. Geringe kör-perliche Belastung verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris.
NYHA IV Herzerkrankung mit Beschwerden bei allen körperlichen Aktivitäten und in Ruhe. Bettlägerigkeit.
1.1.4 Ätiologie
Bei der Herzinsuffizienz handelt es sich um eine progressive Erkrankung, die nach einem Indexereignis beginnt. Dieses Indexereignis führt zu einer Einschränkung der Herzkontrak-tilität, entweder durch den Verlust von funktionierenden Kardiomyozyten oder einer gestör-terten Kraftentwicklung. Das Indexereignis kann plötzlich in Form eines Myokradinfarkts-oder Ischämie auftreten, Myokradinfarkts-oder durch eine langfristige hämodynamische Druck- Myokradinfarkts-oder Volu-menüberbelastung wie bei arterieller Hypertonie langsam fortschreiten. Natürlich kann das Indexereignis auch erblich bedingt sein, wie bei genetischen Kardiomyopathien. Die Folgen der genannten Ursachen können einerseits zu einer herabgesetzten Pumpfunktion und ande-rerseits zu einer gesteigerten Restriktivität des Myokards und somit zu einer verschlechterten Füllung des Ventrikels führen.
Jedweder Veränderung der kardialen Strukturen oder deren Funktionen kann für die Ent-wicklung einer HI prädisponieren. Obwohl es einige Unterschiede hinsichtlich der Ätiologie zwischen Patienten mit erniedrigter Ejektionsfraktion gegenüber denen mit erhaltener Ejek-tionsfraktion gibt, überwiegen die Gemeinsamkeiten. Die beiden bedeutensten Ursachen in Industrienationen sind die koronare Herzkrankheit (KHK) und die arterielle Hypertonie.
Bei-de tragen schätzungsweise zu 75% bei betroffene Patienten zur Entwicklung einer Herzinsuf-fizienz bei [1]. Weitere wichtige gemeinsame Risikofaktoren betreffen metabolische Störun-gen, allen voran die Glucolipotoxizität des Diabetes mellitus mit resultierender diabetischen Kardiomyopathie [8, 9], aber auch eine Hyperthyreose [10] oder Hyperurikämie [11] können metabolische Ursachen sein.
Bei 20-30% der Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion ist die Ätiologie unbekannt. Diese Patienten werden der Gruppe nicht ischämischer, dilatativer oder idiopathischer Kar-diomyopathie unbekannter Ursache zugeordnet. Ebenfalls kann eine dilatative Kardiomyopa-thie durch eine medikamentös, toxische Belastung (z. Bsp.: Doxorubicin, MEK-Inhibitoren oder Azithromycin) [12], eine Viruserkrankung (Parvovirus B19) oder das Zytoskelett be-treffende Gendefekte ausgelöst werden.
Infiltrative Störungen (z. Bsp.: Amyloidose) und Speicherkrankheiten (z. Bsp.: Hämo-chromatose) sind die häufigsten Grunderkrankungen für eine restriktive Kardiomyopathie. Zusätzlich zählt das Alter als natürlicher Risikofaktor [13].
In Afrika und Asien sind rheumatische Erkrankungen die Hauptursache der Herzinsuffizi-enz, dadurch ist hier auch der Anteil an jungen Patienten höher. In Südamerika hingegen ist die Chagas-Krankheit häufig die Grundlage für eine Herzinsuffizienz.
Der Versuch des Körpers dieses Pump- oder Füllungsdefizit durch die Umstellung einer Reihe neurohormoneller Prozesse, wie gesteigerte Aktivierung des sympathisch-adrenergen-und Renin-Angiotensin-Aldosternon-Systems (RAAS) zu kompensieren, ist langfristig kon-traproduktiv und führt zum linksventrikulären Remodelling [14]. An diesen Prozessen setzt deshalb sehr häufig die medikamentöse Therapie an. Das linksventrikuläre Remodelling führt schließlich zu einer Dilatation und reduzierten Kontraktilität des linken Ventrikels, sowie zu einer Resistenz gegenüber den körpereigenen Kompensationsmechanismen [15].
1.1.5 Therapie
Die Therapie der Herzinsuffizienz baut auf drei Säulen auf, der medikamentösen, der Geräte-und der Verhaltenstherapie. Alle drei Säulen richten sich nicht nur auf die Herzinsuffizienz selbst, sondern auch auf die Therapie, der die Herzinsuffizienz beeinflussenden Komorbidi-täten. Das Ausmaß und die Intensität richtet sich nach den jeweiligen Stadien der Herzin-suffizienz.
1.1.5.1 Lebensverlängerende medikamentöse Therapie
Die medikamentöse Therapie in der Herzinsuffizienz hat verschiedene Ansatzpunkte. Schon möglichst zeitig (ab NYHA-Klasse I), auch bei assymptomatischen Patienten, steht die Blo-ckade neurohormoneller Systeme, die zum Umbau kardialer Strukturen führen, im Vorder-grund, da dies das Langzeitüberleben nachweislich verlängert. Dazu dienen Medikamente aus der Gruppe der Beta-Blocker [16, 17], ACE-Hemmer [18], AT1-Rezeptor-Blocker [19, 20]
und ab NYHA-Klasse II auch Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten [21, 22]. Zur Wirk-samkeit von direkten Renin-Inhibitoren laufen derzeit noch klinische Studien [23].
1.1.5.2 Symptomatische medikamentöse Therapie
Bei symptomatisch gewordenen Patienten (NYHA-Klasse II-IV) kommt eine Minderung der Flüssigkeitsretention mittels Diuretika hinzu. Diuretika haben zwar keinen nachgewiese-nen Vorteil auf das Langzeitüberleben, jedoch verbessern sie Symptome wie Dyspnoe oder Ödeme [1]. Für die Therapie kommt die Gruppe der Thiaziddiuretika und wenn eine stärkere Wirkung erforderlich ist, die Schleifendiuretika in Frage.
Erst wenn die oben genannten Medikamente ausgeschöpft sind, aber immer noch keine zu-friedenstellende Therapieeinstellung erreicht wurde, können in den höheren Stadien (NYHA-Klasse III-IV) auch Herzglykoside eingesetzt werden und eine Symptomverbesserung erzielen [24]. Allerdings erkauft man sich die Symptomverbesserrung mit einer gesteigerten Mortali-tätsrate unter der Therapie mit Herzglykosiden [25].
Für sämtliche aufgeführte Therapiemaßnahmen konnte bisher nur für die HI-Patienten mit einer reduzierten EF eine Wirksamkeit nachgewiesen werden. Bei HI-Patienten mit erhalte-ner EF zeigten diese Maßnahmen keinen Erfolg [26, 27]. Die bislang einzige therapeutische Intervention, die die diastolische Funktion bei dieser Patientengruppe verbessern konnte, war ein leichtes körperliches Ausdauertraining [28].
1.1.5.3 Therapie der Komorbiditäten
Unabdingbar für ein gutes Management der Herzinsuffizienz ist die engmaschige Kontrolle der Grund- und Nebenerkrankungen. Die wichtigsten sind eine kontinuierliche Überwachung des Diabetes mellitus ( HbA1c < 7,0%) [29], ausreichende Senkung der arteriellen Hypertonie
(RR < 140/90) [30], Senkung der Hyperlipidämie mittels Statinen, Überwachung der Nieren-funktion [31], Kontrolle der Harnsäurewerte [32] und eine konsequente Therapie bei zusätzlich bestehender COPD [33, 34]. Bei bestehender COPD sollte, aufgrund des günstigeren Neben-wirkungsprofils ein selektiver Beta-1 Blocker verwendet werden [35]. Desweiteren wird eine Kontrolle des Eisenwertes zur Erkennung einer Anämie und deren Behandlung mittels Ei-sencarboxymaltose empfohlen [36]. Auch Depressionen treten gehäuft auf und verschlechtern die Prognose der Patienten. Eine Therapie sollte mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren erfolgen [37].
Bei etwa 15-30% der Patienten mit Herzinsuffizienz tritt ein Vorhofflimmern auf, dass oft zur kardialen Dekompensation führen kann und mit einer erhöhten Rate an Apoplexia cerebri einhergeht. Leitliniengerecht wird hier das Klasse-III-Antiarrhythmikum Amiodaron eingesetzt. Um die Notwendigkeit einer oralen Antikoagulation mit Cumarinen (INR 2.0-3.0) oder Faktor-Xa-Inhibitoren zu klären, wird der CHA2DS2V ASc-Score angewendet [38].
1.1.5.4 Geräte-Therapie
Bei ventrikulären Arrhythmien reicht eine medikamentöse Therapie nicht aus. Bei diesen Rhythmusstörungen zeigen sich implantierbare kardiale Defibrillatoren (ICD) als effektiv [39, 40, 41].
Weiterhin kann eine ventrikuläre Asynchronie die Behandlung erschweren. Folgen sind eine suboptimale Ventrikelfüllung, reduzierte Kontraktilität und eine verlängerte Mitralre-gurgitation. Zur Behebung der Asychronie wird ein biventrikulärer Schrittmacher benötigt, der auch als kardiale Resynchronisationstherapie (CRT, wenn zusätzlich eine Defibrillator-funktion vorhanden ist CRT-D) bezeichnet wird. Die CRT und die optimale medikamentöse Therapie führt zu einem signifikanten Rückgang der Mortalität [42].
1.1.6 Prognose
Trotz verbesserter Therapieschemen und Fortschritten bei der Behandlung der HI, geht die Entwicklung einer symptomatischen Insuffizienz mit einer schlechten Prognose einher [43]. Etwa 60-70% aller Betroffnenen versterben innerhalb der ersten fünf Jahre nach Diagnose-stellung, hauptsächlich an fortschreitender Herzinsuffizienz oder durch plötzliche Ereignisse (z. Bsp.: ventrikulärer Arrhythmien) [1, 3]. Die Überlebensraten einer HI sind somit ähnlich
schlecht, wie bei hochmalignen Erkrankungen [43]. Es gibt sehr viele Variablen, die nachge-wiesenermaßen einen Einfluß auf die Prognose haben, viele davon wurden bereits erwähnt (Ätiologie, NYHA-Funktion, Komorbiditäten oder die kardiale Funktion. Spezifische Biomar-ker wie B-Type natriuretic Peptide (BNP) oder N-terminal pro B-Type natriuretic Peptide (NT-proBNP) können eine Aussage über den Verlauf der HI machen. So stehen stetig hohe oder ansteigende Werte für eine schlechte Prognose [44].
Ebenfalls weiß man seit Anker et al. [45], dass Kachexie ein unabhängiger negativer progno-stischer Faktor für die Mortalität der HI ist. In der SOLVD Studie [46] mit 1929 HI-Patienten wurde gezeigt, dass Kachexie sogar der stärkste Faktor für die Prognosestellung ist.
Die HI mit erhaltener Ejektionsfraktion hielt man lange für die benignere Form, doch epi-demiologische Studien haben gezeigt, dass diese Art der Herzinsuffizienz diesselbe Morbidität und Mortalität aufweist, wie die Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion [47, 7].
Aufgrund der hohen Prävalenz und der schlechten Prognose der HI verwundert es nicht, dass diese Erkrankung die dritthäufigste Todesursache in Deutschland darstellt, hinter dem akuten Myokardinfarkt und der chronisch ischämischen Herzkrankheit [48].
1.2 Kachexie bei chronischer Herzinsuffizienz
Erstaunlicherweise zeigen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz häufig zwei unterschied-liche Phänotypen, den übergewichtigen Patienten auf der einen und den kachektischen Pati-enten auf der anderen Seite. Für die Prognose ist diese Einteilung sehr bedeutsam. Überge-wicht gilt als Risikofaktor eine Herzinsuffizienz zu entwickeln. Wenn dies dann eingetroffen ist, wird allerdings aus dem Risikofaktor ein Prediktor, denn übergewichtigen Patienten mit HI weisen eine geringere Mortaltalität als normalgewichtige oder kachektische mit derselben Erkrankung auf [49], [50]. In Studien zeigte sich eine Senkung der Mortalität für Patienten mit einem BMI 30 kg/m2[51]. Dieses Phänom wird auch als ”obesity paradox” bezeichnet.
Das Krankheitsbild Kachexie (aus dem Griechischen: kakós = schlecht; hexis = Zustand) betrifft etwa 10-15% der Patienten mit HI und wird in diesem Fall als ”kardiale Kachexie” be-zeichnet. Es ist eine Häufung bei Patienten mit HFrEF zu beobachten [52]. Die Kachexie um-fasst ein komplexes Krankheitsbild bestehend aus stetigen Gewichtsverlust, Veränderungen der Körperzusammensetzung wie Muskelschwund und gesteigerter Lipolyse, Osteoporose, Appetitmangel, Malabsorption, Anämie und gestörter Homeostase [53]. Die Hauptsympto-me dabei sind Muskelschwäche und eine vorzeitige Muskelermüdung [54].
Die genauen Ursachen und Zusammenhänge der einzelnen Symptome, sowie der Übergang von HI zur kardialen Kachexie sind noch nicht ausreichend verstanden [55], [56]. Ein denk-barer Mechanismus ist, dass die Appetitlosigkeit ein Folgesymptom der HI ist, die durch die permanente Abgeschlagenheit und Dyspnoe der Patienten ausgelöst wird. Weiterhin kön-nen gastrointestinale Ödeme und eine Gastroenteropathie zu Übelkeit, Malabsorption und Proteinverlust führen und auf diese Weise zur kachektischen Entwicklung beitragen [57, 58]. Ebenfalls muss eine iatrogene Beeinflussung durch Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie (ACE-Hemmer, Beta-Blocker, Diuretika) in Betracht gezogen werden. Dagegen spricht, dass Patienten mit einer modernen HI-Therapie eine geringere Prävalenz für Kache-xie aufweisen könnten als bisher angenommen [59]. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist, dass HI-Patienten einen gesteigerten Grundumsatz haben und dieser proportional zur Schwere der Erkrankung steigt [60, 61].
McMurray konnte bereits 1991 [62] zeigen, dass sich bei HI-Patienten erhöhte Konzentra-tionen des Tumornekrosefaktor-↵ (TNF-↵) nachweisen lassen. TNF-↵ gilt, zusammen mit Inteleukin-1 (IL-1), IL-6, Interferon- und TGF- , als ein entscheidender Mediator bei der Aktivierung kataboler Stoffwechselprozesse. Gerade aus diesem Grund gibt es eine starke Korrelation zwischen TNF-↵ und der Höhe des Gewichtsverlust [63]. Anand et al. [64] konn-te zeigen, dass auch das C-reaktive Prokonn-tein (CRP), welches durch den Einfluss von IL-6 in Hepatozyten produziert wird, signifikant bei HI-Patienten erhöht ist und diese Erhöhnung mit einer ungünstigeren Prognose korreliert. Warum es bei der HI zu einer Aktivierung in-flammatorischer Zytokine kommt ist noch umstritten. Eine mögliche Hypothese ist, dass die Hypoxie zu einer gesteigerten Zytokinproduktion führt. Normalerweise werden die oben ge-nannenten Zytokine von Monozyten und Makrophagen produziert, doch auch Endothel- oder Myokardzellen sind dazu in der Lage. Vor diesem Hintergrund ist eine andere Hypothese, dass das versagende Herz selbst der Produktionsort der proinflammatorischen Zytokine ist [65]. Weiterhin scheint auch der NT-proBNP-Spiegel bei kachektische HI-Patienten erhöht zu sein, gegenüber nicht betroffenen HI-Patienten [59]. Die Abbildung 1 auf Seite 13 zeigt ei-ne Übersicht der Pathogeei-nese und den komplexen Interaktioei-nen zwischen den verschiedeei-nen Mediatoren, die zur Entwicklung einer kardialen Kachexie führen.
Eine exakte Definition der Kachexie ist schwierig und kann nur im zeitlichen Verlauf gestellt werden. Freeman und Roubenoff definierten 1994 [67] eine Kachexie, wenn ein doku-mentierter Verlust von mindestens 10% der fettfreien Masse (FFM) vorliegt. Diese Definition
Hormone (Katecholamine, ET-1, Steroide) Zytokine (TNF-α, CRP) Stickoxid
(iNOS) freie Sauerstoff- radikale Dispositiongenetische
abnormaler Barorezeptor- reflex Appetitlosigkeit, Mangelernährung Stoffwechsellage Kataboles/Anaboles Missverhältnis Globale/Lokale Faktoren
Energiereserven Ruheumsatz Skelettmuskel- funktion Skelettmuskel- apoptose Myokard Myokard- apoptose Endothel- funktion
Energiehaushalt muskulaturSkelett- Myokard Gefäßsystem
Progress der HI und kardiale Kachexie
Abbildung 1: Übersicht der Pathogenese der kardialen Kachexie.
Die Grafik zeigt die komplexe Interaktion zwischen den verschiedenen Körperprozessen und Mediatoren, die für die Entwicklung einer kardialen Kachexie bei HI verantwort-lich sind. ET-1= Endothelin 1, iNOS= induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase, TNF-↵= Tumornekrosefaktor-↵. Abbildung wurde aus [66] entnommen.
hat sich nicht durchgesetzt, da die Messung von der FFM zu kostenspielig und der alleinige Verlust von FFM keinen nachgewiesenen Einfluß auf die Prognose hat [68]. Der momentane Konsens besagt, dass eine Kachexie besteht, wenn ein nicht-ödematöser Gewichtsverlust von mindestens 6% innerhalb der letzten 6 Monate vorliegt [69]. Als Ausgangsgewicht wird dabei das Durschnittsgewicht vor oder zum Zeitpunkt der Diagnosestellung der HI angenommen.
Anker et al. [45] konnte zeigen, dass eine Kachexie mit einer signifikant gesteigerten Mor-talität einhergeht. Die Abbildung 2 auf Seite 14 zeigt den Einfluss der Kachexie auf die Mortalität von Patienten mit HI.
Es ist diagnostisch wichtig eine Kachexie von einer Sarkopenie, dem altersbedingeten Ver-lust an Muskelmasse zu unterscheiden, da es aufgrund der gleichzeitigen Zunahme an Fett-gewebe bei der Sarkopenie zu keinem signifikanten Gewichtsverlust kommt [70]. Auch in
Cachexia in CHF: Prognostic Implications and Therapeutic Approaches • Akashi et al.
199
cal factors for the development of CHF [12–15]. The
classi-fication of the New York Heart Association (NYHA) subset
does not correlate with the disease morbidity or mortality
in cardiac cachexia [16]. Nevertheless, to date no
compre-hensive large-scale study has examined the frequency and
degree of body wasting in CHF.
The development of cardiac cachexia in CHF is much
more common than previously thought. In our first study
using a cut-off of more than 7.5% weight loss over a period
of at least 6 months together with a body mass index
(BMI) of less than 24 kg/m
2, 28 out of 171 patients (16%)
were diagnosed as being cachectic [3]. The observed weight
loss in these patients ranged from 9% to 36% within the
previous 6 months to 13 years. The cachectic patients were
found to have an 18-month mortality of 50%, which is
remarkably worse than the prognosis for noncachectic
CHF patients (Fig. 1).
In the SOLVD treatment trial, we identified a cut-off
for weight loss of more than 6% as being the strongest
prognosticator among cut-offs ranging from 5% to 15%
[17••]. We identified 702 of 1929 patients (36%) with a
weight loss of more than 6%. The prevalence of cachexia,
ie, the cross-sectional frequency of weight loss > 6%, in
these patients was stable between 13% and 15%.
Body Composition Analysis
Muscle weakness and early fatigue are two of the main
symptoms of cachexia in CHF patients [18]. Most
cachec-tic CHF patients suffer not only from a significant loss of
lean tissue but also show a largely reduced fat tissue mass.
However, a direct relationship between loss of lean tissue
and poor prognosis in CHF patients has not been
reported. Using the DEXA method to evaluate precise
body composition, cachectic CHF patients showed a
remarkable reduction of total body fat and lean tissue
mass compared with noncachectic patients or control
healthy subjects [19]. Also, bone density is significantly
decreased in cachectic patients [20]. Considering the loss
of muscle quality, it is natural that greater muscle
weak-ness and 16% reduced strength per unit muscle was found
in cachectic patients than in noncachectic patients [18].
Loss of muscle tissue together with impaired peripheral
blood flow is commonly seen in CHF patients [18], which
might contribute to decreased oxidative capacity as the
main cause of decreased exercise capacity in CHF patients.
Patients with cardiac cachexia also reveal particularly
abnormal baroreflex and chemoreflex sensitivity and
increased slope of ventilation to carbon dioxide
produc-tion (VE/VCO
2slope) [21], which is well known to be
related to poor prognosis [22].
Pathology
The mechanisms of the progression from heart failure
to cardiac cachexia are not fully understood. Possible
mechanisms that may lead to the cachectic status are
pre-sented in Figure 2. Anorexia could be related to heart
failure by way of its main symptom, ie, fatigue and
dysp-nea, or via intestinal edema causing nausea and
protein-losing gastroenteropathy. Additionally, anorexia might be
an iatrogenic result as a side effect of drug therapy
(eg, digoxin, ACE inhibitors, beta blockers) and
sodium-restricted diets. In 1996, it was demonstrated that elderly
ambulatory patients with cardiac cachexia presented with
gastrointestinal protein loss and fat malabsorption [23].
Another important aspect is a higher resting metabolic
rate, which was demonstrated in patients with heart failure
[24] and increases with the severity of the disease [25].
Inflammatory cytokine induction
Inflammatory activation plays an important role in wasting
conditions. Tumor necrosis factor (TNF) is one of the key
cytokines in the development of catabolism, together with
interleukin-1 (IL-1), IL-6, interferon-γ , and transforming
growth factor-β. These cytokines are produced primarily by
Figure 1. Kaplan-Meier survival and
cumula-tive hazard curves for 18-month survival of 171 patients with CHF. The absence of peak oxygen uptake below 14 mL/kg/min and cachexia predicted excellent prognosis at 12 months (survival 95%) and 18 months (93%; N = 103). The 13 patients with both of these risk factors had 12-month survival of 38% and 18-month survival of 23%. The 55 patients with only one of the risk factors had intermediate survival figures (71% at 12 months; 62% at 18 months). (Adapted from Anker et al. [2•].)
Abbildung 2: 18-Monate-Überleben von Patienten mit HI.
Kaplan-Meier Überleben und kumulative Hazardkurven für einen Zeitraum von 18 Monaten bei 171 Patienten mit HI. Patienten ohne Kachexie und ohne verminderter =2-Aufnahme
eine sehr gute Prognose, nach 12 Monaten leben noch 95% und nach 18 Monaten noch 93%. Von den Patienten mit beiden Risikofaktoren leben nach 12 Monaten noch 38% und nach 18 Monaten nur noch 23%. Patienten mit nur einem Risikofaktor hatten ein intermediäres Überleben nach 12 Monaten 71% und nach 18 Monaten von 62%. Abbildung wurde aus [45] entnommen.
Abgrenzung zu anderen Krankheitsbildern, die mit Gewichtsverlust und dem Abbau sowohl von Fett- und fettfreier Masse einhergehen, zeigen sich entscheidende Unterschiede. Man-gelernährung oder Anorexie sind sehr häufig durch eine ausreichende Zufuhr an Nahrung vollständig reversibel. Diese therapeutische Maßnahme zeigt bei Kachexie-Patienten bisher keinen ausreichenden Erfolg [71]. Da allerdings 20%-70% der HI-Patienten von einer Man-gelernährung betroffen sind [72, 67, 73], wird weiterhin intensiv die Supplementierung von Vitaminen und Spurenelementen wie zum Beispiel Selen, Zink, Thiamin, Magnesium oder Coenzym Q10 untersucht [74, 75]. So konnten Witte et al. [76] und Jeejeeboy et al. [77] unter Supplementierung von Nährstoffen, Spurenelementen und Vitaminen eine signifikante Verbesserung von LVEF und dem linksventrikulären enddiastolischen Volumen (LVEDV) feststellen. Studien dazu, ob solch eine Therapie das Überleben der HI-Patienten verlängert,
wurden bisher noch nicht durchgeführt.
Aktuell gibt es noch keinen optimalen therapeutischen Ansatz zur Behandlung der Kache-xie [78], doch es gibt einige vielversprechende Substanzen, die aktuell aber noch in klinischen Studien untersucht werden. Dazu gehöhrt, aus der Gruppe der anabolen Substanzen, der se-lektive Androgen-Rezeptor-Modulator GTx-024 (Enobosarm) [79] und das Peptidhormon Grehlin (Anamorelin) [80].
Daraus erschließt sich, dass es von großer Bedeutung ist, eine Kachexie möglich frühzeitig zu erkennen. Der aktuelle klinische Standard zur Erfassung der Körperzusammensetzung bei HI-Patienten ist die Dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) [81, 82], bei der mittels zwei energetisch unterschiedlicher Röntgenstrahlen und deren divergierenden Absorptionss-pektren auf die Körperkomposition und Knochendichte geschlossen wird [83]. Die Vorteile der DEXA liegen in guten Validierungsergebnissen zur prozentualen Fettbestimmung, der Möglichkeit zur Knochendichtemessung und die Differenzierung von verschiedenen Körper-teilen (Rumpf, Arme und Beine) [84]. Die DEXA weist allerdings einen starken BIAS in Abhängigkiet von BMI und Schweregrad der Erkrankung des Patienten auf [85]. Des weite-ren steht diese Methode nicht als Bed-side Test zur Verfügung und arbeitet, wenn auch in geringer Dosis (0.004 mSv pro Messung [86]), mit ionisierender Strahlung. Darüber hinaus ist die DEXA mit hohen Kosten verbunden, was auch dazu geführt hat, dass diese Tech-nik nicht flächendeckend zur Verfügung steht. Daher gibt es einen Bedarf an Alternativen zur DEXA-Messung, die kostengünstiger, schneller, strahlungsfrei und trotzdem präzise die Körperzusammensetzung messen können.
1.3 Weitere Verfahren zur Messung der Körperzusammensetzung
Das Körpergewicht eines Menschen ist kein konstanter Parameter, sondern verändert sich im Laufe des Lebens [87]. Der individuelle Bereich des Körpergewichts, der für einen gesunden Körper und eine gesunde Lebensweise steht wird aus medizinischer und gesellschaftlicher Sicht mehr und mehr fokussiert. Adipositas, unter anderem Risikofaktor für viele Herz-Kreislauf Erkrankungen, ist aktuell und in Zukunft eine der größten Herausforderungen der modernen Medizin. Da verwundert es nicht, dass die Mehrheit an Therapien und Studien sich mit Gewichtsreduzierung beschäftigen [88].
Gewichtsverlust hingegen, kann häufig auf das Vorhandensein einer schweren Grunder-krankung (COPD, Malignome oder HI) hindeuten, und bedarf deshalb ebenfalls einer hohen
Aufmerksamkeit.
Um nun ein Gesundheitsrisiko von Über- und Untergewicht besser objektivieren zu kön-nen, wurden verschiedene neue Parameter entwickelt, die sich zumeist aus anthropometri-schen Werten errechnen. Der Body-Mass-Index (BMI) und Waist-to-Hip Ratio (WtHR) sind die verbreitetsten aus dieser Gruppe. Diese Parameter sind leicht und überall zu erheben. Sie dienen allerdings mehr zur Risikobewertung von Über- oder Untergewicht, als zur Früherken-nung und Verlaufskontrolle einer pathologischen Veränderung der Körperzusammensetzung, da sie erst bei größeren Änderungen der anthropometrischen Daten anschlagen und auch sehr weing Aussagekraft über den Flüssigkeitshaushalt treffen.
Deswegen führte man Messverfahren zur genaueren Bestimmung der Körperzusammenset-zung ein. Im besonderen Interesse steht die Verteilung von der Fettmasse (FM), der fettfreien Masse (FFM) und dem Wasserhaushalt. Diese Parameter sind mittels BMI oder WtHR nur unzureichend prädiktierbar [89]. Das präziseste und einzige direkte Verfahren zur Messung von FM und FFM ist die Kadaveranalyse. Diese Methode ist klinisch nicht relevant, fin-det aber tierexperimentell Anwendung. Trotzdem sind alle anderen Untersuchungsmethoden indirekte Verfahren, da dieses primär tierexperimentell gegen die Kadaveranalyse validiert wurden. Das indirekte Messverfahren mit der höchsten Genauigkeit ist die Untersuchung mittels Magnetresonanztomographie (MRT) und somit der Goldstandard zur Erfassung der Körperzusammensetzung. Dieser wird aber aufgrund des hohen zeitlichen Aufwandes, den enormen finanziellen Kosten und den Bedarf für andere Fragestellungen in der Klinik nicht routinemäßig für die Ermittlung der Körperzusammensetzung genutzt.
Das Messinstrument mit dem geringsten technischen Prozedere ist die Kalipermetrie (Haut-faltenmessung). Bei diesem Verfahren werden an bis zu 14 verschiedenen Messpunkten die Haufaltendicke gemessen und daraus die Körperzusammensetzung errechnet. Diese Methode ist einfach durchzuführen, weist allerdings einen starken BIAS in Abhängigkeit des jeweiligen Untersuchers auf [90].
Eine weitere Methode ist die Air Displacement Plethysmography (ADP). Sie gehört zur Densitometrie, bei der mittels Volumenmessung des Körpers die Dichte erfasst und diese dann mitttels Regressionsgleichungen genutzt werden kann, um die Körperzusammensetzung zu errechnen [91]. Die ADP ist eine schnelle und einfach anwendbare Methode und wurde bereits bei gesunden Versuchsgruppen erfolgreich evaluiert [92].
Da bei HI-Patienten eine übermäßige Flüssigkeitsretention zu Symptomen wie
oder Unterschenkelödemen führt, ist die Analyse des Flüssigkeitshaushaltes von großer Be-deutung. Trotz des therapeutischen Fortschritts in der Behandlung der HI zeigt sich, dass bei den meisten Patienten, die wegen einer akut dekompensierten Herzinsuffizienz hospi-talisiert werden, bei Aufnahme eine vermehrte Flüssigkeitseinlagerung vorhanden ist [93]. Weiterhin ist bereits die vermehrte subklinische Flüssigkeitsretention ein Hinweis auf einen Krankeitsprogress und ist auch mit einem ungünstigeren Outcome korreliert [94]. Deshalb kommen zunehmend andere Verfahren zur Bestimmung der Körperzusammensetzung zum Einsatz, bei denen auch dieses Kompartiment gemessen werden kann [95]. Die bioelektrische Impedanzspektroskopie (BIS) bietet die Möglichkeit sowohl FM und FFM, als auch Gesamt-körperwasser (GKW), Extrazellulärwasser (EZW), Intrazellulärwasser (IZW) und Körper-zellmasse (BCM) zuverlässig zu messen [95]. Weiterführend lassen sich durch neue Rechen-und Gleichungsmodelle auch Messungen zu einzelnen Körpersegmenten durchführen (Rumpf, Ober-und Unterarm, Ober- und Unterschenkel) [96, 97].
Um die Körperzusammensetzung durch eine bioelektrische Impedanzanalyse (BIA) zu er-rechnen, werden die unterschiedlichen elektrischen Widerstandseigenschaften von Fett- und fettfreier Masse genutzt. Die ersten Studien dazu machte Thomasset [98]. Für dessen Messun-gen benötigte man noch zwei subkutane Nadeln, die mittlerweile obsolet sind. Heute werden, die von Hoffer et al. [99] und Nyboer [100] eingeführten, vier oberflächlichen Messelektroden bevorzugt verwendet.
Im Zuge der rasanten Entwicklung von Computern und technischem Zubehör wurde die BIA als nicht-invasives, einfaches und schnelles Verfahren, mit sehr guter Transportabilität und geringen finanziellen Kosten zu einer der verbreitesteten Methoden zur Messung der Kör-perzusammensetzung. Dieser Fortschritt ermöglichte es, die BIA mittlerweile in eine Reihe von klinischen Fragestellungen und Studien einzubinden, wie der Erfassung der Hydratation bei Hämodialyse [101], der Bestimmung des Ernährungsstatus [102], dem abdominellen Fett [103], der Körperzellmasse [104], der Skelettmuskelmasse [105] und dem Blutvolumen [106], sowie der Prognose zur Mortalität bei HIV-Patienten [107], der Quantifizierung der Mus-kelleistung während körperlicher Arbeit [108] und der Einschätzung von neuromuskulären Erkrankungen [109].
Die bioelektrischen Impedanzmessungen werden gewöhnlich mit Wechselstrom bei Fre-quenzen von 0-1000 kHz durchgeführt. Die einfachste Möglichkeit das biophysikalische Mo-del der Impedanzmessung zu nutzen sind BIA-Verfahren, bei denen nur bei einer Frequenz
gemessen wird, sogenannte Single-Frequenz BIA (SF-BIA), diese liegt meißtens bei 50 kHz. Die gemessene Impedanz (Z) oder Resistanz (R) wird, bezogen auf die elektrische Leitungs-strecke, genutzt um das Ganzkörperwasser (GKW) abzuschätzen. Bei Multifrequenz-BIA (MF-BIA) wird geräteabhängig, bei 2-4 unterschiedlichen Frequenzen, im Bereich von 0-1000 khz gemessen. Wenn bei der BIA mit mehr Frequenzen (15 bis zu 500) gemessen wird und dieser gesamte Frequenzbereich dann mittels Cole-Cole Plot [110] zur Berechnung der Impedanz dient, so hat sich der Begriff der bioelektrischen Impedanzspektroskopie (BIS) etabliert. Mit der SF-BIA lassen sich FM, FFM und GKW bestimmen. Für den Flüssig-keitshaushalt dient die Deuterium-Dilutionsmethode als Goldstandard, bei der das Isotop D2O appliziert wird und anschließend, dessen Verdünnung bestimmt und so die
Gesamtkör-perwassermenge (GKW) errechnet wird [111]. Die Bestimmung des GKW mittels BIA wurde gegenüber der Hydrodensiometrie validiert [112]. Mit der BIS lässt sich durch die Messung bei hohen und niedrigen Frequenzen und den Kondensatoreigenschaften der Zellmembran, zusätzlich eine Unterscheidung zwischen EZW, IZW und BCM machen [113].
Zur weiteren Einschätzung der Gewebevitalität- und Hydratation können weitere Para-meter dienen, die aus den Rohdaten der bioelektrischen Impedanzanalyse errechnet werden können. Ein wichtiger dieser Parameter ist der Phasenwinkel (PA). Der PA ist der Arcustan-gens aus Xc/R (umgerechnet in Grad[ ]). Er beschreibt die Phasenverschiebung zwischen Stromstärke (I) und Spannung (U), die durch die elektrochemischen Eigenschaften der Zell-membran resultieren [114]. Kleinere PAs deuten auf Zelltod oder herabgesetzte zelluläre Stabilität hin, größere PAs hingegen sind ein Zeichen für intakte Zellverbände. Das Ganze kann auch als ein Indikator für das Verhältnis zwischen EZW und IZW stehen [115, 116].
Eine Übersicht von Vor- und Nachteilen der DEXA, BIS und ADP werden in der Tabelle 2 auf Seite 19 aufgezeigt.
Tabelle 2: Vor- und Nachteile der verschiedenen Messverfahren.
DEXA= Dual-energy-x-ray-absorptiometry, ADP= Air-Displacement-Plethysmography, BIS= Bioelektrische Impedanzspektroskopie, FM= Fettmasse, FFM= fettfreie Masse.
Methode Vorteile Nachteile
DEXA gute Validität Segmentalmessung Knochendichtemessung hohe Kosten geringe Röntgenstrahlung lange Messdauer kein Bedside-Test ADP gute Validität
kurze Messdauer strahlungsfrei
nur FM und FFM keine Segmentalmessung kein Bedside-Test
BIS kurze Messdauer
Bedside-Test / Telemedizin niedrige Kosten
Flüssigkeitshaushalt
Segmentalmessungen noch nicht ausreichend validiert
1.4 Zielsetzung
Ziel dieser Dissertation soll die Evaluation der bioelektrischen Impedanzspektroskopie und der Air Displacement Plethysmographie gegenüber dem aktuellen klinischen Goldstandard Dual X-Ray Energy Absorptiometry zur Messung der Körperzusammensetzung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz sein. Dies soll dazu beitragen, die BIS und ADP als schnellere und kosteneffektivere Messverfahren sowohl im ambulanten, als auch im stationären Sektor zu etablieren. Es ergeben sich folgende Fragestellungen:
1. Wie gut korrelieren die bekannten Körperindices BMI, WHR und die Körperdichte mit der gemessenen relativen FM?
2. Wie gut konkordieren die gemessen FM[%] von ADP und BIS gegenüber DEXA FM[%]? 3. Gibt es bei der Konkordanz der FM [%] Unterschiede zwischen den einzelnen
Popula-tionen?
2 Methoden
Diese monozentrische, nicht interventionelle Beobachtungsstudie ist in Übereinkunft mit den Helsinki-Richtlinien durchgeführt wurden. Vor Beginn der Messungen wurde die gesamte Studie durch die Ethikkommision der Charité - Universitätsmedizin Berlin genehmigt. Für die Durchführung der bioelektrischen Impendanzspektroskopie bei Patienten mit einem im-plantierten Herzschrittmacher oder Defibrillator wurde eine schriftliche Unbedenklichkeits-erklärung der Gerätehersteller (St. Jude Medical Inc., BIOTRONIK SE & Co.KG, Medtro-nic GmbH) für die Anwendung des Imp SBF7 der Firma ImpediMed Limited eingeholt. Die BIS-Messungen wurden bei allen betreffenden Patienten unter Schockraumbedingungen, Reanimationsbereitschaft und Anlage eines 3-Kanal-EKGs durchgeführt.
Alle Studienteilnehmer haben eine ausführliche Aufklärung durch einen Arzt erhalten, so-wie eine schriftliche Einverständniserklärung unterschrieben, bevor mit den Untersuchungen begonnen wurde.
Die Rekrutierung und das Screening der Patienten erfolgte in der kardiologischen Studien-ambulanz des Virchow-Klinikums (CVK) der Charité. Für die kardiologische Funktionsdia-gnostik wurde bei allen Patienten eine Echokardiographie durchgeführt, bei den gesunden Probanden erfolgte nur eine grob orientierende Echokardiographie zur Erfassung der LVEF [%] und LAD [cm]. Die medizinische Anamnese über aktuelle und zurückliegende Erkran-kungen, sowie die Abfrage von Symptomen erfolgte über einen Fragebogen (CRF, siehe Anhang).
Zur Ermittlung der prozentualen Fettmasse (FM[%]) und der fettfreien Masse (FFM[%]) wurden folgende drei Verfahren verwendet:
• Dual X-Ray Energy Absorptiometry (DEXA) • Bioelektrische Impedanzspektroscopie (BIS) • Air Displacement Plethysmography (ADP)
Bei der BIS wurde zusätzlich Gesamt-Körperwasser (GKW), extrazelluäres Wasser (EZW), intrazelluäres Wasser (IZW) und die Körper Zellmasse (BCM) bestimmt.
Desweiteren wurden die folgenden allgemeinen Parameter erhoben:
Alter (Lj), Körpergröße (cm) via Stadiometer (kalbibriert auf 0.5 cm), Gewicht (kg) via Präzisionswaage des BOD PODR(Genauigkeit ± 1 g), BMI [kg/m2], Taillenumfang [cm],
Hüftumfang [cm] (beides mittels manuellen Maßband), Waist-to-Hip Ratio (WHR) und das thorakale Gasvolumen (TGV [l]).
Die Patienten wurden darüber informiert für die Messungen nüchtern (>8h keine Nahrungs-oder Flüssigkeitsaufnahme) zu bleiben, sowie keine große körperliche Aktivität bis 24h vor dem Messtag aus zu üben. Desweiteren mussten die Probanden vor Beginn der Messungen die Blase entleeren. Die Temperatur und Luftfeuchtigkeit im Untersuchungsraum wurden mittels Thermo- und Hygrometer regelmäßig gemessen und überprüft, um ein konstantes Raumklima (24 C ± 2 C, 35%LF ± 5%LF ) für die Untersuchungen zu gewährleisten. Für den Zeitraum der Messungen blieben alle Türen und Fenster geschlossen.
Alle Untersuchungen wurden möglichst unmittelbar nacheinander durchgeführt. Für den Fall, dass es trotzdem zu Wartezeiten zwischen den Messungen gekommen ist, wurde darauf geachtet, dass die Patienten weder Nahrung oder Flüssigkeit aufnahmen, noch auf die Toilette gegangen sind.
2.1 Studienpopulation
Die Untersuchungen und Messungen wurden an der Charité -Universitätsmedizin Berlin am Campus Virchow-Klinikum in der Klinik für Kardiologie in Zusammenarbeit mit dem Zentrum für Weltraummedizin Berlin durchgeführt. Die Abbildung 3 auf Seite 22 zeigt die Einteilung der Teilnehmer nach ihrem kardiologischen Krankheitsbild in die unterschiedlichen Populationen.
Screening(zur(Teilnahmemöglichkeit(! schri'liche!Einverständniserklärung!unterschrieben! Alter!≥!18!Jahre! Anamnesebogen!und!Echokardiographie! Gesamtpopula7on((n=72)( 72!Teilnehmer!wurden!erfolgreich!eingeschlossen! Popula7on(1((n=20)( Herzgesunde!Referenzgruppe! ohne!chronischen!Erkrankungen!oder! regelmäßige!Medikamenteneinnahmen! Popula7on(2((n=52)( HIHPaJenten!! mit!der!Diagnose!chronische!HI!!!!!!!!!!! NYHA!≥!2! Popula7on(2a((n=33)( HI!mit!reduzierter!EF!(HFrEF)! LVEF!≤40%! Popula7on(2b((n=19)( HI!mit!erhaltener!EF!(HFpEF)! LVEF!>40%! LAD!≥4.0cm!
Abbildung 3: Einteilung der Probanden und Patienten.
HI= Herzinsuffizienz, LVEF= linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LAD= linksatrialer Dia-meter.
2.2 Messungen
2.2.1 Bioelektrische Impedanzspektroskopie (BIS) 2.2.1.1 Physikalische Grundlagen
Die Elektrische Impedanz (Z) ist der gemessene Gesamtwiderstand eines elektrischen Lei-ters bei anliegenden Wechselstrom. Nach dem Ohm’schen Gesetz ist der Widerstand direkt proportional zur anliegenden Spannung (U) und umgekehrt proportional zur Stromstärke (I): Z = U (t) I(t) = Umaxsin(!t + 'U) Imaxsin(!t + 'I) [⌦]. (1)
Um die Impedanz zu berechnen, muss bekannt sein mit welcher Frequenz (f) der
Tabelle 3: Ein- und Ausschlusskriterien.
HI= chron. Herzinsuffizienz, EF= Ejektionsfraktion, HFrEF= HI mit reduzierter EF, HFpEF= HI mit erhaltener EF, LVEF= linksventrikuläre EF (nach Simpson), LAD= linksatrialer Durchmesser.
Einschlusskriterien Ausschlusskriterien
bereitwillig, sowie körperlich und geistig in der Lage die Einwilligungserklärung zu unterschrei-ben
nicht willens oder körperlich oder geistig nicht in der Lage die Einwilligungserklärung zu un-terschreiben
für die Population 2a: Diagnose HI
+ LVEF 40% (HFrEF)
Instabile Angina pectoris, Myocardinfarkt, Schlaganfall, cardivaskuläre Revaskularisation oder ein offener abdominalchirurgischer Eingriff innerhalb der letzten 6 Wochen vor den Messungen
für die Population 2b: Diagnose HI
+ LVEF > 40% + LAD 4cm (HFpEF)
NYHA 2 Herztransplantation
mindestens 18 Jahre alt aktive maligne Erkrankung
Schwangerschaft
strom anliegt und in welcher Phase (!t + ') man misst. Umax und Imax sind die momentane
Spannung und Stromstärke, ! ist die Winkelfrequenz, 'U und 'I der Phasenwinkel von U
und I. Länge L Querschnitts- fläche A Stromfluss Zylinder Abbildung 4: Zylinder-Modell.
Die Resistanz (R) eines idealen Zylinders (siehe Abbildung 4) aus einem homogenen, elektrisch leitfähigen Material ist abhängig von seiner Länge (L), der Querschnittsfläche (A) und dessen spezifischen elektrischen Widerstand (⇢). Die Länge des Zylinders verhält sich direkt proportional, die Querschnittsfläche umgekehrt proportional zur Resistanz.
R für einen idealen Zylinder definiert sich:
R = ⇢· L
A [⌦] (2)
Wenn man A durch V
L ersetzt, erhält man:
R = ⇢L
2
V [⌦] (3)
Nach V umgestellt ergibt sich:
V = ⇢L
2
R [l] (4)
Näherungsweise lässt sich dieses Zylinder-Modell auch auf den menschlichen Körper anwen-den, obwohl dieser kein idealer Zylinder ist und auch keine einheitliche Leitfähigkeit aufweist. Es besteht ein empirischer Zusammenhang zwischen dem Impedanzquotienten (L2/R) und
dem Volumen des GKW. Für die Länge (L) im Zylindermodel wird, zur Vereinfachung der Messung, die Körperhöhe (H) genutzt, anstatt der tatsächlichen stromleitenden Strecke, die normalerweise vom Knöchel bis zum ipsilateralen Handgelenk reicht [116]. Daraus ergibt sich der empirische Zusammenhang von FFM (besteht physiologisch zu 73% aus Wasser) und H2/R. Da allerdings der Term H2/R nur für einen idealen Zylinder passt, muss noch
ein entsprechender geschlechterabhängiger Korrekturkoeffizient (K) einberechnet werden, der die Formel an die tatsächlichen geometrischen Begebenheiten des menschlichen Körpers an-passt.
Die Resistanz reicht aber zum Verstehen des komplexen elektrischen Widerstandes von biologischem Gewebe in vivo nicht aus. Es gibt noch eine zweite Art von elektrischen Wider-stand, die Reaktanz oder auch kapazitiver Widerstand (Xc[⌦]) genannt. Kondensatoren sind
in der Lage elektrische Ladung zu speichern und wieder freizugeben, aber sie lassen keinen direkten physikalischen Stromfluss zu. Wenn man die Polarisierung der Kondensatorplatten tauscht, entseht ein ”virtueller” Stromfluss in Abhängigkeit von der Größe der Spannungs-änderung. Je schneller man die Polarisierung ändert (Frequenz f des Wechselstromes), desto mehr Strom kann fließen. Dieser frequenzabhängige Widerstand wird als Reaktanz oder ka-pazitiver Widerstand bezeichnet und ist definiert als:
Xc =
1
2⇡f C. (5)
Folglich ist Xc nicht nur indirekt proportional zu f, sondern auch zur Kapazität (C[F])
des Kondensators und diese errechnet sich für einen idealen Kondensator mit parallelen
Kondensatorplatten:
C = "0"r
A
d [F ]. (6)
"0ist die elektrische Feldkonstante (8.854e-12 F m 1) und "rentspricht der Permittivitätszahl
des Dielektrikums (Substanz zwischen den Kondensatorplatten). C nimmt proportional zur Fläche (A) zu und verhält sich umgekehrt proportional zum Abstand (d) der Platten.
Im Gegensatz zur Resistanz, die ihre Ursache bei der extra- und intrazellulären Flüssigkeit hat, entsteht die Reaktanz durch die Kondensatoreigenschaften der Lipiddoppelschicht der Zellmembran.
Es gibt eine Reihe von elektrischen Schaltkreisen um das Verhalten von biologischen Ge-webe zu erklären[117]. Bei einem Schaltkreis, dem Fricke-Morse-Model [118], das häufig zur Erklärung genutzt wird, ist der Widerstand der extrazellulären Flüssigkeit (REZW) parallel
zu einer Reihenschaltung, bestehend aus Kondensator (Zellmembran) und Widerstand der intrazellulären Flüssigkeit (RIZW), geschaltet (siehe Abbildung 5 auf Seite 25). Nun kann
mit einem Wechselstrom bei verschiedenen Frequenzen Kondensatorkapazität, Resistanz und Impedanz ermittelt werden.
58
A
. S
ta
h
3.3.2
Electrical Equivalent Circuits of Biological Tissue
3.3.2.1
Fricke and Morse Model
In
1925,
Frick
e
proposed
a
theoretical
model
for
the
passi
ve
electrical
properties
of
living
tissues.
Frick
e
and
Morse
( 1925
) found
that
their
measurements
on
suspensions
of
red
blood
cells
could
explained
by
a
circuit
consisting
of
a
resistor
in
parallel
with
the
series
combination
of
a
resistor
capacitor (Fig.
3.6a
).
Due
to
the
phospholipid
bilayer
, Frick
e
and
Morse
assumed
that
the
cell
membrane
could
be
eled
by
a
capacitor
( C
m
).
Furthermore,
the
y
represented
the
intracellular
and
extracellular
electrolytic
medium
each
with
a
pure
resistor
( R
i
and
R
e
respecti
vely).
This
means
that
when
a
potential
dif
ence
is
applied
across
a
cell
suspension,
C
m
is
char
ged
by
ions
mo
ving
under
the
infl
uence
electric
fi eld.
Consequently
, at
lo
w
frequencies,
the
membranes
ha
ve
high
X
c
so
the
cells
beha
non-conductors
in
a
conducting
medium.
Thus,
most
of
the
current
is
considered
to
fl o
w
a
the
cells,
resulting
in
a
relati
vely
high
Z
and
equal
to
R
e
(Fig.
3.7
).
At
high
frequencies,
ho
we
X
c
is
lo
w
and
an
increasing
amount
of
current
can
penetrate
the
membranes
and
fl o
w
through
relati
vely
highly
conducting
cytoplasm
of
the
cells.
Thus,
the
current
is
able
to
fl o
w
through
extra- and intracellular spaces and
Z is limited by the combined resistance of
R
i
and
R
e
in parallel.
An
example
of
the
resulting
Bode
plots
for
such
an
equi
valent
circuit
is
gi
ven
in
Fig.
3.6b
R
i
=
100
W
, R
e
=
100
W
, and
C
m
=
1
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RIZW Cm REZW Abbildung 5: Fricke-Morse-Modell.
Schematische Darstellung eines elektrischen Kreislaufes analog zu dem des Fricke-Morse-Modell. Der Extrazellularraum wird durch einen Widerstand REZW (H2O N a+), der
in-trazelluläre Raum durch einen Widerstand RIZW (H2O K+) und Kondensator Cm in
Reihenschaltung dargestellt. Extra- und Intrazellullärer Raum sind zueinander parallel ge-schaltet. Cm= Membrankapazität der Zellmembran.
Bei keinen oder sehr geringen Frequenzen kann der Strom die Zellmembran nicht über-winden und dieser fließt nur durch die extrazelluläre Flüssigkeit (EZW). Die Impedanz der Zellmembranen ist hoch und der gemessene Widerstand (REZW) wird in diesem
Frequenz-bereich auch als R0 bezeichnet. Der kapazitive Widerstand Xc hat in diesem Fall noch keine
Anteile am gemessenen Gesamtwiderstand. Mit steigenden Frequenzen penetriert der Strom zunehmend die Zellmembran und so steigt auch der kapazitive Widerstand Xc an. Bei einer
