EDIZIN ZUR FORTBILDUNG
Alopecia areata
Klinik, Pathogenese und topische Immuntherapie
Pieter von der Steen Rolf Hoffman
Silke Raykowski Monika Schäufele Rudolf Happle
D
ie Alopecia areata (kreisrun- der Haarausfall) ist mit einer geschätzten Inzidenz von 0,1 Prozent die häufigste Haar- krankheit. (Die Alopecia androgene- tica des Mannes kommt zwar viel häu- figer vor, ist aber eher als ein physio- logisches Erbmerkmal denn als eine„Krankheit" anzusehen.) Im Gegen- satz zur Alopecia androgenetica be- fällt die Alopecia areata auch Kinder und beide Geschlechter in gleicher In- zidenz und mit demselben Ausprä- gungsspektrum.
Klinik
Typischerweise entstehen am be- haarten Kopf eine oder mehrere kreisrunde haarlose Stellen ohne Zei- chen einer Vernarbung oder Atro- phie. Mitunter beginnt die Krankheit mit einem isolierten Haarverlust in anderen Körperbereichen (Bartregi- on, Augenbrauen, Wimpern, Körper- behaarung).
In der Mehrzahl der Fälle bildet sich dieser kleinfleckige Typ der Alopecia areata spontan zurück, mit- unter aber dehnt er sich aus. Bei Aus- fall der gesamten Kopfbehaarung spricht man von Alopecia areata tota- lis, bei zusätzlichem völligem Verlust aller Körperhaare von einer Alopecia areata universalis. Daneben gibt es ei- nige seltenere Erscheinungsformen, beispielsweise den Ophiasistyp, bei dem der Haarverlust sich auf Hinter- haupt und Retroaurikulärregion be- schränkt. Als diffusen Typ bezeichnet man eine „Alopecia areata" ohne deutlich abgegrenzte Kahlstellen.
Die Alopecia areata ist eine häufige Haarkrankheit, die in stärkerer Aus- prägung die Patienten psychisch schwer beeinträchtigen kann. Die Diagnose läßt sich meistens klinisch stellen. Das oft geübte Ritual einer möglichst voll- ständigen Erhebung von Laborparame- tern ist ebenso kostspielig wie überflüs- sig. Dasselbe gilt für die Suche nach psychischen Auslösefaktoren. Bei ge- ringem Befall ist das spontane Wieder- wachsen der Haare die Regel. Der Pa- thogenese liegt wahrscheinlich ein Au- toimmunmechanismus zugrunde, wo- bei Zytokine und Wachstumsfaktoren eine wichtige Rolle spielen dürften. Bei ausgedehntem Befall oder totalem Haarverlust bietet die topische Im- muntherapie mit dem Kontaktallergen Diphencyprone die Möglichkeit, ein vollständiges Wiederwachsen der Haa- re zu erzeugen. Die Therapie ist in der Erprobungsphase und deshalb noch nicht allgemein durchführbar.
Mitunter fallen nur die pigmentierten Haare aus bei relativer Schonung je- ner Haarschäfte, die durch den Krankheitsprozeß ihr Pigment verlo- ren haben, so daß es zum Phänomen des scheinbaren „plötzlichen Ergrau- ens" kommt (Abbildung 1 a). Mit an- deren Worten: das plötzliche Ergrau- en ist nicht etwa — wie der Volksmy- thos annehmen möchte — auf eine see- lische Schockeinwirkung zurückzu- führen, sondern nichts anderes als ei-
Universitäts-Houtklinik (Direktor: Prof. Dr.
med. Rudolf Noppte) der Universität Marburg
ne akut einsetzende Alopecia areata, die ihrerseits durch emotionalen Streß weder ausgelöst noch ver- schlimmert wird. Am Rande einer Kahlstelle sind oft die pathognomoni- schen „Ausrufezeichenhaare" vor- handen: kurze abgebrochene Haare, die nach proximal hin dünner werden (Abbildung 1 b).
Die Hemmung des Haarwachs- tums ist im Prinzip reversibel. Der Verlauf der Alopecia areata ist außer- ordentlich wechselhaft und im Einzel- fall nicht vorhersagbar. Die Minimal- variante der Krankheit ist eine münz- große Kahlstelle, die sich in wenigen Monaten wieder behaart. Die Maxi- malvariante ist ein totaler Haarver- lust, der über Jahrzehnte oder gar le- benslang anhält. Bei etwa 5 bis 10 Pro- zent aller Patienten entsteht aus dem kleinfleckigen Typ eine Alopecia areata totalis, bei 1 bis 2 Prozent eine Alopecia areata universalis.
Darüber hinaus manifestiert sich die Alopecia areata oft in Nagelver- änderungen (9), am häufigsten in klei- nen Grübchen (Abbildung 1c) oder Querrillen. Mitunter sind die Lunulae fleckig gerötet (Abbildung 1d).
Manchmal ist die Nagelplatte in Längsrichtung diffus aufgerauht („Sandpapiernagel"), selten kommt es zu einem vollständigen Verlust der Nagelplatte („Onychomadesis"). Mit- unter klagen die Patienten über brüchige Nägel, ohne daß deutlich sichtbare Nagelveränderungen vor- handen sind. Die charakteristischen Nagelveränderungen der Alopecia areata können auch isoliert ohne je- den Haarverlust auftreten oder dem Haarausfall um Jahre vorausgehen.
Die Diagnose Alopecia areata läßt sich nahezu immer klinisch stel- len. Typisch sind deutlich sichtbare Follikelöffnungen. Die Untersuchung der Nägel hat nicht nur diagnosti- schen Wert, sondern kann auch einen Hinweis auf die Stärke des Krank- heitsschubes geben. Am Rande eines Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 12, 24. März 1995 (37) A-831
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fortschreitenden Herdes lassen sich die Haare im Zupftest leicht auszie- hen. In seltenen Fällen muß die Dia- gnose mit Hilfe einer Biopsie be- stätigt werden: typischerweise sind im akuten Schub die Haarbulbi von ei- nem lymphozytären Infiltrat umge- ben; die Follikel sind oft verkleinert bis hin zum „Miniaturfollikel".
Als wichtige Differentialdiagno- se sollten Trichotillomanie (zwang- haftes Auszupfen der Haare), vernar- bende Alopezien (Lichen planopila- ris, diskoider Lupus erythematosus, Pseudopelade vom Typ Brocq) und Syphilis bedacht werden.
Pathogenese
Obwohl die eigentliche Ursache einstweilen rätselhaft bleibt, gibt es mehrere klinische Hinweise dafür, daß der Alopecia areata eine Autoim- munpathogenese zugrunde liegt.
Bei ausgedehntem oder progres- sivem Haarausfall sind die regionären Lymphknoten (Retroaurikulärregi- on, Nacken, Hals) oft geschwollen.
Die Alopecia areata ist mit Krankhei- ten, bei denen die Immunantwort ge- stört ist, häufig assoziiert (8). So ist bei der Atopie bekanntlich die zelluläre und humorale Immunität gestört; un- gefähr 30 Prozent der Alopecia-area- ta-Patienten leiden an einem atopi- schen Ekzem, und diese Inzidenz ist gegenüber der Normalbevölkerung signifikant erhöht. Die Trisomie 21, die stets mit einer Immundefizienz einhergeht, ist ebenfalls auffallend häufig mit einer Alopecia areata asso- ziiert (8).
Das gemeinsame Auftreten mit gesicherten Autoimmunkrankheiten ist beobachtet worden, zum Beispiel mit der Autoimmun-Polyendokrino- pathie. Solche Fälle sind allerdings so selten, daß die alleinige klinische Dia- gnose einer Alopecia areata keinen Grund zur routinemäßigen Labordia- gnostik darstellen kann.
Ein weiterer Hinweis auf eine Autoimmunpathogenese ist die Tat- sache, daß die systemische Gabe von Kortikoiden ein Wiederwachsen der Haare bewirken kann. Leider ist die erforderliche Dosis so hoch, daß un- akzeptable Nebenwirkungen auftre- ten, so daß diese Therapieform bei
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Abbildung 1: Charakteristische Symptome der Alope- cia areata. a) Poliosis: die Haarschäfte, die durch den Krankheitsprozeß weiß geworden sind, bleiben vom Ausfallen zumindest zeitweise verschont, b) Ausrufe- zeichen-Haare am Rande einer Kahlstelle, c) Grüb- chen in der Nagelplatte, d) „Sandpapiernägel" mit fleckig geröteten lunulue
ausgedehnter Alopecia areata prak- tisch bedeutungslos ist. Mehrfach ist auch beobachtet worden, daß ein Wiederwachstum der Haare einsetzt, wenn Immunsuppressiva (Azathio- prin, Cyclosporin A) aus anderen Gründen — wie nach einer Nieren- transplantation — verordnet werden;
aus naheliegenden Gründen läßt sich hieraus keine praktisch anwendbare Therapie für die Alopecia areata ab- leiten. Immunhistochemische Studien haben belegt, daß das peribulbäre
entzündliche Infiltrat hauptsächlich aus T-Lymphozyten besteht (8). Diese infiltrieren die Haarbulbi, ohne aller- dings irreversible Schäden zu verursa- chen. Weiterhin findet sich eine peri- bulbäre und intrabulbäre Akkumula- tion von Langerhans-Zellen, denen bei zellulären Immunreaktionen be- kanntlich eine zentrale Rolle für die Antigenpräsentation zukommt (8).
Auch zeigt sich oftmals eine aberran- te Expression von HLA-DR- und ICAM-1-Molekülen auf Keratino- zyten der Haarmatrix. Möglicherwei- se spiegelt dieser Befund aktivierte T- Lymphozyten wider, welche über lös- liche Mediatoren den Krankheits- prozeß triggern. Dieses Konzept wird von unserer Arbeitsgruppe weiterver- folgt, wobei zunächst untersucht wer- den soll, in welcher Kombination und Ausprägung Zytokine und Wachs- tumsfaktoren in läsionaler Kopfhaut exprimiert sind. Die Einwirkung lösli- cher Mediatoren könnte den nichtde- struktiven Charakter der Zell-Zell- Interaktion bei der Alopecia areata erklären.
Topische
Immuntherapie
Das Prinzip der topischen Im- muntherapie besteht in der intermit- tierenden Erzeugung eines allergi- schen Kontaktekzems an der Kopf- haut. Hierzu werden heute zwei obli- gate Kontaktallergene, die in der na- türlichen und technischen Umwelt des Menschen nicht vorkommen, ver- wendet: Diphencyprone (Diphenyl- cyclopropenon, DCP) (4, 5, 6, 7, 10) und Quadratsäure-dibutylester (squa- ric acid dibutylester, SADBE) (1, 3).
Nach erfolgter Sensibilisierung tastet man sich durch wöchentliches Auftra- gen des Kontaktallergens in wech- selnden Konzentrationen an jene Do- sis heran, die für zwei bis drei Tage ein leichtes Ekzem der Kopfhaut hervor- ruft (10). Anfänglich wird das Kon- taktallergen nur halbseitig aufgetra- gen, um eine Kontrollmöglichkeit zum Ausschluß einer Spontanremissi- on zu haben (Abbildung 2a, b). (Nach unserer Erfahrung tritt unter halbsei- tiger Behandlung bei ungefähr 7 Pro- zent der Patienten mit ausgedehntem Haarverlust beidseitiges gleichmäßi- A-832 (38) Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 12, 24. März 1995
Abbildung 2: Topische Immuntherapie bei Alopecia areata totalis mit Dokumentation a (oben links) vor Be- handlung, b (oben rechts) nach 18wöchiger Behandlung der linken Seite (die rechte Seite dient als Kontrolle), c (unten links) nach 8wöchiger Behandlung beider Seiten, d (unten rechts) nach 50wöchiger Behandlung bei- der Seiten
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ges Haarwachstum ein. Wir werten dies vorsichtigerweise als „Spontan- remission", obwohl ein therapeuti- scher Effekt nicht mit Sicherheit aus- zuschließen ist.) Nach Auftreten ei- nes Halbseiteneffektes in Form initia- len Haarwachstums wird die gesamte Kopfhaut behandelt (Abbildung 2c, d). Nach Erreichen eines vollständi- gen Wiederwachstums ist es mitunter möglich, daß man sich aus der Be- handlung „ausschleicht", ohne daß es zu einem Rezidiv kommt (11). Über den Wirkungsmechanismus, der die- ser Therapie zugrunde liegt, ist bisher wenig bekannt. Auch hier könnten Zytokine eine entscheidende Rolle spielen. Dieser Ansatz wird gegen- wärtig mit Hilfe molekularbiologi- scher Methoden untersucht.
Je nach Ausprägung des Haar- verlustes besteht eine 30- bis 80pro- zentige Chance für ein vollständiges Wiederwachsen der Haare unter topi- scher Immuntherapie (5, 10). Eine jahrelange Bestanddauer vor Be- handlungsbeginn gilt als prognostisch ungünstig (1,11). In einer Gruppe von 139 Patienten mit einem Haarverlust von mindestens 40 Prozent war die to- pische Immuntherapie in 48 Prozent der Fälle erfolgreich im Sinne eines vollständigen (41 Prozent der Patien- ten) oder nahezu vollständigen, kos- metisch akzeptablen (7 Prozent der Patienten) Wiederwachsens der Haa- re (10). Zur Zeit betrachten wir einen Haarverlust von 40 Prozent oder mehr als eine Indikation zur topi- schen Immuntherapie, da diese Me- thode recht aufwendig und noch nicht allgemein zugelassen ist und da bei geringem Befall eine Spontanremissi- on sehr wahrscheinlich ist.
Juckreiz und regionäre Lymph- knotenschwellung sollten von Arzt und Patient als eine notwendige und deshalb erwünschte Wirkung betrach- tet werden. Unerwünschte Wirkun- gen der topischen Immuntherapie sind vornehmlich überschießende Ek- zemreaktionen. In seltenen Fällen — und vorzugsweise bei Patienten mit dunkler Hautfarbe — können Pig- mentverschiebungen im behandelten Kopfareal oder an anderen Körper- stellen auftreten (2, 12).
In der Literatur ist in den letzten Jahren weltweit über etwa 900 Patien- ten berichtet worden, bei denen diese
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Behandlung durchgeführt worden ist, ohne daß andere nennenswerte Ne- benwirkungen beobachtet worden sind. Eine schriftliche Einverständnis- erklärung des Patienten ist erforder- lich, da einstweilen keine der verwen- deten chemischen Substanzen als Arzneimittel zugelassen ist. Bislang haben wir nur Personen ab dem 15.
Lebensjahr behandelt. Obwohl sich in Tierversuchen keine Hinweise auf ei- ne Teratogenität von Diphencyprone ergeben haben, müssen aus Sicher- heitsgründen alle Patientinnen dar- über informiert werden, daß sie während der Behandlung nicht schwanger werden dürfen. Dasselbe gilt für Quadratsäure-dibutylester.
Die topische Immuntherapie der Alopecia areata erfordert spezielle Kenntnisse und einiges Fingerspit- zengefühl und sollte einstweilen Ärz- ten, die eine größere Zahl von Area- ta-Patienten betreuen, vorbehalten bleiben. Die Stellungnahme einer Ethik-Kommission sollte eingeholt werden.
Resümee
Die Alopecia areata ist eine häu- fige Haarkrankheit, die in ausgedehn- ter Fornri entstellend wirkt und eine therapeutische Herausforderung dar- stellt.
A-834 (40) Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 12, 24. März 1995
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ZUR FORTBILDUNG / FÜR SIE REFERIERT
Das typische klinische Bild mit Auftreten von „Ausrufezeichen-Haa- ren" und charakteristischen Nagel- veränderungen erlaubt nahezu stets eine sichere klinische Diagnose. Rou- tinemäßige Laboruntersuchungen sind ebenso kostspielig wie sinnlos.
Die Erhebung von Laborparametern ist nur im Rahmen von Forschungs- projekten gerechtfertigt.
Klinische Befunde sprechen für eine Autoimmunpathogenese, und immunhistochemische Studien haben Hinweise auf einen T-zellvermittelten
Autoimmunmechanismus ergeben.
Zytokine und Wachstumsfaktoren sind wahrscheinlich wichtige Vermitt- ler dieser zellulären Reaktion.
Durch die topische Immunthera- pie mit obligaten Kontaktallergenen (Diphencyprone, Quadratsäure-dibu- tylester) läßt sich bei Alopecia areata, insbesondere auch bei totalem Haar- verlust, mit großer Regelmäßigkeit neues Haarwachstum induzieren. Es ist zu hoffen, daß sich hieraus eine all- gemein anwendbare Behandlungsme- thode entwickeln läßt.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1995; 92: A-831-836 [Heft 12]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Rudolf Happle Universitäts-Hautklinik Deutschhausstraße 9 35037 Marburg
Stuhl-Osmolalitäts-Messung bei Diarrhoea factitia
Patienten mit chronischen unkla- ren Durchfällen stellen eine diagno- stische und therapeutische Herausfor- derung dar. Nicht selten stellt ein Ab- führmittelabusus oder die Einnahme von Substanzen, deren laxierende Ei- genschaften nicht bekannt sind, die Ursache chronischer Durchfälle dar, Mitunter führt erst der Nachweis von Phenolphthalein im Stuhl (Violettfär- bung bei Alkalisierung) oder der Nachweis von Bisacodyl in entspre- chenden Asservaten auf einen vom Patienten verschwiegenen Laxantien- abusus.
Die Autoren berichten über zwei Patienten mit chronischen, nicht er- klärlichen, Durchfällen, die ihre Stuhlproben mit Wasser verdünnt hat- ten. Auf die Spur kamen sie den Pati- enten mit abnormer Persönlichkeits- struktur durch Bestimmung der Os- molalität im Stuhl, die deutlich niedri- ger lag als die Plasma-Osmolalität, so daß man davon ausgehen konnte, daß die Stuhlproben mit Wasser oder ei- ner anderen Flüssigkeit verdünnt worden waren. Die Diagnose konnte durch den Nachweis einer normalen Stuhlosmolalität bestätigt werden, wenn die Defäkation überwacht wur- de oder die Stuhlproben endosko- pisch gewonnen worden waren.
Die Autoren empfehlen deshalb, bei chronischen, unerklärlichen, Durchfällen auch an die Möglichkeit
zu denken, daß die Durchfälle vom Patienten vorgetäuscht werden, in- dem die Stuhlproben mit Wasser ver- dünnt werden.
Topazian M, H J Binder: Brief report:
factitious diarrhea detected by measure- ment of stool osmolality. New Engl J Med 1994: 330, 1 418-1 419
Department of Internal Medicine, Sec- tion of Digestive Diseases and the Gene- ral Clinic Research Center, Yale Univer- sity School of Medicine, 1080 LMP 333 Ce- dar St, New Haven, CT 06510
Stent oder OP bei malignem
Verschlußikterus
Etwa acht bis zehn Patienten pro 100 000 Einwohner erkranken pro Jahr an einem Pankreaskarzinom, wo- bei das Durchschnittsalter bei 78 Jah- ren liegt.
Fast immer handelt es sich um ei- nen inoperablen Tumor, bei dem nur Palliativmaßnahmen zur Entlastung eines Verschlußikterus möglich sind.
Zum einen kommt eine bilio-digestive Anastomose, zum anderen ein endo- skopisch eingebrachter Gallengangs- stent in Frage.
Die Autoren berichten über eine randomisierte prospektive kontrol-
lierte Studie, in der beide Entlastungs- verfahren bei 204 Patienten mit einem malignen peripheren Gallengangsver- schluß eingesetzt wurden. Eine By- passchirurgie war bei 94 von 101, eine Stentimplantation bei 95 von 100 Pati- enten möglich. Bei 92 Patienten in je- der Gruppe war eine funktionelle De- kompression des Gallengangs zu er- zielen. Der endoskopische Zugang wies eine geringere Mortalität (3 Pro- zent versus 14 Prozent), eine niedrige- re Komplikationsrate (11 Prozent ver- sus 29 Prozent) und eine kürzere Krankenhausverweildauer (20 versus 26 Tage) auf als das operative Verfah- ren. Im weiteren Verlauf kam es je- doch bei 36 der endoskopisch behan- delten Patienten zu einem Rezidiv des Ikterus, aber nur bei zwei operierten Patienten. Die Überlebensrate war in beiden Gruppen mit durchschnittlich 21 beziehungsweise 26 Wochen annähernd gleich.
Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß beide Verfahren zur Pal- liativbehandlung eingesetzt werden können, wobei der endoskopische Zu- gang zunächst weniger behandlungs- bedingte Komplikationen aufweist, die Operation hingegen weniger Spät- komplikationen.
Smith AC, Dowsett JF, Russell RCG, Hatfield ARW, Cotton PB: Randomised trial of endoscopic stenting versus surgi- cal Bypass in malignant low bileduct ob- struction. Lancet 1994; 344: 1655- 1660
Department of Gastroenterology, The Middlesex Hospital, Mortimer Street, London W1N 8AA, Großbritannien
A-836 (42) Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 12, 24. März 1995
