Totalsynthese von Pumiliotoxin CIII
vorgelegt von
Diplom-Chemiker Torsten Eichhorn aus Darmstadt
Von der Fakultät II - Mathematik- und Naturwissenschaften der Technischen Universität Berlin
zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Naturwissenschaften
– Dr. rer. nat. – genehmigte Dissertation
Promotionsausschuss:
Vorsitzender: Prof. Dr. rer. nat. R. Schomäcker Erster Berichter: Prof. Dr. rer. nat. S. Blechert
Zweiter Berichter: Prof. Dr. rer. nat. H.-U. Reißig (FU Berlin) Tag der wissenschaftlichen Aussprache: 23. Juli 2010
Berlin 2010 D 83
Im ersten Teil der Arbeit wurde ausgehend von der bekannten diastereoselektiven Ring-umlagerungsmetathese (dRRM) eine neue diastereoselektive Metathesekaskade zur Dar-stellung von α-alkenylsubstituierten Hexahydrochinolinen, ausgehend von acyclischen Propargylamiden, entwickelt. Die mechanistischen Untersuchungen ergaben, dass es sich dabei um eine Kaskade der Metathesearten ROM-enyne-RCM-CM oder CM-enyne-RRM-CM handeln muss. Durch die Wahl der Metathesekatalysatoren und Bedingungen kann die Diastereoselektivität während der Reaktion kontrolliert werden. Diese neuar-tige Metathesekaskade wurde anschließend als Schlüsselschritt zum diastereoselektiven Aufbau des Decahydrochinolinsystems in der Totalsynthese von Pumiliotoxin CIII (Alka-loid 195B), einem aus Pfeilgiftfröschen der Gattung Dentrobates histrionicus isolierten Toxin, angewendet. Mit einer diastereoselektiven Hydrierung konnte die erste in der Literatur bekannte Totalsynthese von Pumiliotoxin CIII abgeschlossen und die bisher tentative Struktur aufgeklärt werden.
Im zweiten Teil der Arbeit wurde die von J. Neidhöffer angefangenen Studien zur To-talsynthese von (+)-Aspicilin fortgesetzt. Durch eine Sequenz aus einer Kreuzmetathese (CM) und einer anschließenden Makrolactonisierung, ausgehend von 2-Hydroxytetradec-13-en und Vinyldioxolenon, wurde ein 17gliedriges β-Ketolacton erhalten. Dieses wur-de nach einer Methowur-de von Zercher mit ZnEt2 und CH2I2 zum 18gliedrigen
α,β-gesättigtem γ-Ketolacton homologisiert. Nach einer diastereoselektiven Reduktion und Entschützung konnte das Aspicilinderivat Dihydroaspicilin gewonnen werden. Das Ein-fügen einer Doppelbindung zum 18gliedrigen α,β-ungesättigtem γ-Ketolacton war weder nach der Methode von Zercher, bei der während der Homologisierung Iod als Flucht-gruppe zum Eliminieren eingefügt werden sollte, noch nach anderen Olefinierungsmetho-den möglich. Damit musste das Projekt der Totalsynthese von (+)-Aspicilin abgebrochen werden.
„Der Wissenschaftler muss durch sein Handeln immer wieder kund tun, dass er zum humanen Teil der Menschheit gehört.“
Technischen Universität Berlin angefertigt.
Herrn Prof. Dr. Blechert danke ich für die herzliche Aufnahme in seinen Arbeits-kreis, die interessante und anspruchsvolle Themenstellung, die guten Arbeitsbedin-gungen und die Unterstützung bei der Durchführung dieser Arbeit.
Herrn Prof. Dr. Reißig danke ich für die freundliche Übernahme der zweiten Be-richerstattung und Herrn Prof. Dr. Schomäcker für die Übernahme des Vorsitzes im Promotionsauschuss.
Des weiteren gehört einer Vielzahl von Freunden und Kollegen ein großer Dank. Für die Korrekturen dieser Arbeit und die konstruktiven Kritiken ist Steffen Kreß, Johanna Tornatzky, Frauke Thrun und Leif Knöpke großer Dank zu zollen. Für das angenehme Arbeitsklima und die stehte Hilfsbreitschaft danke ich allen ge-genwärtigen und ehemaligen Mitgliedern des Arbeitskreises. Besonders hervorzuhe-ben möchte ich meine Laborkollegen Dr. Alexander Niehte, Dr. Anne Giraud, meinen Bürokollegen Sascha Tiede und alle Praktikanten, die mir zugearbeitet haben.
Herrn Dr. Petrov und Herrn Schenk von der Firma Bayer Schering Phar-ma AG danke ich für die erfolgreiche Diastereomerentrennung. Herrn Dr. Schmie-der und Frau Beerbaum vom Leibniz-Institut für Molekulare Pharma-kologie (FMP), Berlin, danke ich für die Unterstützung in der NMR-basierten Strukturaufklärung.
Den Mitarbeitern des Institutes für Chemie danke ich für die gute Zusammenarbeit, insbesondere Herr Dr. Zeisberg für die Unterstützung in der NMR-Technologie, Frau Klose und Frau Dr. Schlangen für die Massen- und IR-Spektren und Frau Dunker für die Elementaranalysen. Herrn Hahn, Herrn Blender und den Mit-arbeitern der Glasbäserei danke ich für den herzlichen Umgang und die raschen und kompetenten Reparaturen. Marianne Lehmann, Michael Grenz, Monika Ullrich und Juana Kern für jegliche Unterstützung bei kleineren und größeren Problemen.
Schließlich gebührt Roswitha Hentschel ein großer Dank für die Organisation des Arbeitskreises und der tatkräftigen Hilfe bei aller Arten von Formalitäten. Für ihr unentwegtes Vertrauen und Unterstüzung danke ich ganz besonders meinen Eltern und vielen Freunden in und außerhalb von Berlin. Ein besonders großer Dank geht an Anika Thomas in Aachen und an Leif Knöpke für ihre bedingungslose Freundschaft, ohne die so manche Situation nicht so einfach zu meisterns gewesen wäre.
Der größte Dank gilt schließlich meiner Freundin Gudrun, die sich in meiner Berliner Zeit plötzlich und unverhofft in meinem Leben eingefunden hat. Ihr stehtes Vertrauen und ihre Liebe gaben mir auch in schwierigen Zeiten immer wieder Kraft und neuen Mut.
Abstract iii
1. Pumiliotoxin 1
1.1. Einführung in die Metathese . . . 1
1.1.1. Grundbegriffe . . . 1
1.1.2. Ringumlagerungsmetathese (RRM) . . . 3
1.2. Motivation . . . 6
1.3. Entwicklung der Metathesekaskade . . . 8
1.3.1. Darstellung der Metathesesubstrate . . . 9
1.3.2. Untersuchungen zur Metathesekaskade . . . 13
1.3.3. Mechanistische Überlegungen . . . 25
1.3.4. Anwendung auf verschiedene Ringgrößen . . . 28
1.4. Totalsynthese von Pumiliotoxin CIII . . . 31
1.4.1. Vorkommen von Pumiliotoxin CIII . . . 31
1.4.2. Retrosynthetische Analyse . . . 33
1.4.3. Synthese . . . 34
1.4.4. Strukturaufklärung . . . 42
1.5. Zusammenfassung . . . 52
2. Studien zur Totalsynthese von (+)-Aspicilin 55 2.1. Motivation und Synthesekonzept . . . 55
2.2. Durchführung und Diskussion . . . 58
2.2.1. Einleitung . . . 58
2.2.2. Retrosynthetische Analyse . . . 59
2.2.3. Vorarbeiten zu (+)-Aspicilin . . . 60
2.2.4. Eigene Studien zu (+)-Aspicilin . . . 63
3. Experimenteller Teil 69
3.1. Allgemeine Angaben . . . 69
3.2. Entwicklung der Metathesekaskade . . . 72
3.3. Pumiliotoxin CIII . . . 94 3.4. Aspicilin . . . 104 A. Anhang 115 A.1. Abkürzungen . . . 115 A.2. Kristallstrukturen . . . 118 Literaturverzeichnis 133
1.1. Einführung in die Metathese
Die Olefinmetathese hat sich seit ihrer Entdeckung in den 1960er Jahren und der an-schließenden Weiterentwicklung als eine der bedeutensten Methoden in der organischen Synthesechemie etabliert. Nach der Aufklärung des Mechanismus durch Chauvin und der Entwicklung besonders effizienter Katalysatoren durch die Arbeitsgruppen um Grubbs, Schrock, Blechert, Hoveyda u. a. gehört sie heutzutage zu den wichtigsten C,C -Bindungsknüpfungs- und Olefinierungsmethoden. Dieses wurde 2005 mit der Verleihung des Nobelpreises∗ besonders gewürdigt. Aus diesem Grund werden in dieser Einführung
nur einige Grundbegriffe definiert. Genauer soll dagegen auf die Ringumlagerungsmeta-these (RRM) eingegangen werden, da sie die Grundlage dieser Arbeit darstellt.
1.1.1. Grundbegriffe
Zu den Arten der Metathese gehören die Kreuzmetathese (CM), die Ringöffnungsme-tathese (ROM), die RingschlussmeRingöffnungsme-tathese (RCM), die enyne-MeRingöffnungsme-tathese und die diyne-Metathese.4 Eine Übersicht über die verschiedenen Metathesetypen ist in Schema 1.1
dargestellt. Eine Kombination dieser Arten ergibt u. a. die Ringumlagerungsmetathese (RRM), die heutzutage auch diastereoselektiv durchgeführt werden kann. Je nach Reak-tion ist die Triebkraft für die Metathese die Bildung eines flüchtigen Olefins, wie Ethen in der CM oder RCM. Beim Einsatz von Ethen in der ROM ist die Ringspannung des Substrats die treibende Kraft.
Aufgrund des großen Potentials der Metathese wurde die Entwicklung der Metathe-sekatalysatoren forciert, wobei sich vor allem zwei Systeme besonders bewährten. Der sehr reaktive molybdänbasierte Schrock-Typ (1) in Schema 1.2 wurde 1990 veröf-fentlicht.3 Aufgrund seiner Reaktivität ist er gut anwendbar zur Darstellung tri- und ∗ Preisträger: Yves Chauvin, Robert H. Grubbs, Richard R. Schrock; „for the development of
R X R X RCM X ROM CM X enyne RCM X diyne RCM X + + +
Schema 1.1: Klassifizierung der Metathesearten.4
tetrasubstituierter Doppelbindungen sowie beim Einsatz in Gegenwart von Thioethern und Phosphanen. Entscheidender Nachteil ist seine hohe Empfindlichkeit gegenüber Luft und Feuchtigkeit und er toleriert nur wenige funktionelle Gruppen. Das zweite System ist der rutheniumbasierte Grubbs-Typ (2),2 der häufig eine geringere Reaktivität als
der Schrock-Typ besitzt. Seine entscheidenden Vorteile sind jedoch die hohe Tole-ranz von funktionellen Gruppen und die deutlich größere Stabilität gegenüber Luft und Feuchtigkeit. N N Mes Mes N N Mes Mes Ru PCy3 Cl Cl Ph PCy3 Ru Cl Cl Ph PCy3 Ru Cl Cl O PCy3 Ru Cl Cl O RO Mo N RO Ar H R= Me, Ph Ar= 2,6(iPr)2C6H3 Ru PCy3 Cl Cl S PCy3 Ph 6 2 3 4 5 1
Schema 1.2: Einige kommerziell erhältliche Metathesekatalysatoren: Schrock (1), Grubbs I (2)
& II (3), Hoveyda I (4) & II/Hoveyda-Blechert (5) und Ciba (6).
Nachdem sich das große Potential des Katalysators der 1. Generation (Grubbs I (2)) von Grubbs bewährt hat, kam es zur Entwicklung der Katalysators der 2. Generation (Grubbs II (3)). Der Austausch eines Phosphanliganden durch einen basischeren und ste-risch anspruchsvolleren NHC-Liganden erhöhte die Aktivität und die Anwendungsbrei-te des Rutheniumkatalysators.5 Inzwischen sind viele weitere Katalysatoren entwickelt
erhältlich sind. Ein bekanntes Beispiel sind die von Hoveyda entwickelten Hoveyda-Typen der 1. und 2. Generation (Hoveyda I (4) und II (5)) oder der Ciba-Katalysator (6) .
1.1.2. Ringumlagerungsmetathese (RRM)
Seit Ende der 1990er Jahre erweist sich die Ringumlagerungsmetathese (RRM) als eine besonders leistungsfähige Metatheseart. Sie ermöglicht u. a. den einfachen Aufbau von Carbo- und Heterocyclen, sowie den intramolekularen Transfer von Stereoinformation auf ein prochirales Zentrum, was insbesondere in der Naturstoffsynthese von Bedeutung ist.6 Die in Schema 1.3 gezeigte RRM findet in einer intramolekularen Metathese
zwi-schen einem endocyclizwi-schen Olefin und einer exocyclizwi-schen C,C -Doppelbindung über eine ROM-RCM-Sequenz unter Erhaltung der Stereoinformation statt.4
∗∗ X ∗∗ R R ∗∗ X ∗∗ X = CH2, NR, O m m n n RCM ROM Kat.
Schema 1.3: RRM-Prinzip einer ROM-RCM-Sequenz.4
Im Jahr 2005 veröffentlichte N. Holub die auf diesem Prinzip beruhende Totalsyn-these des Alkaloids (+)-trans-195A (7).7 Ausgehend vom acyclischen nosylgeschützten
Amid 8 wurde der Heterocyclus 9 in einem Schlüsselschritt diastereomerenrein herge-stellt. N Nos N Nos N H H H i (+)-trans-195A ( ) 96% 8 9 7
Schema 1.4: Ausschnitt der Totalsynthese von (+)-trans-195A; i: 5 mol% 2, Ethen, DCM, RT.
Eine Erweiterung des Konzepts der RRM ist die Strategie einer RCM-ROM-RCM-Sequenz, die von Grubbs 1996 erstmals beschrieben wurde.8 Dialkenylcycloalkene
wer-den, wie in Schema 1.5 zu sehen ist, in einer Metathesesequenz zu zwei Carbo- bzw. Heterocyclen umgesetzt, die über eine Alkylkette verbunden sind.
∗∗ ∗∗ X Y m n k ∗∗ ∗∗ X Y m n k Kat. X,Y = CH2, NR, O RCM ROM RCM
Schema 1.5: RRM-Prinzip einer RCM-ROM-RCM-Sequenz.4
Eine Anwendung dieser Strategie erfolgte 2006 von A. Rückert in der in Schema 1.6 dargestellten ersten enantioselektiven Synthese von (+)-Dumetorin (10).9 Entsprechend
diesem Prinzip wurden im zentralen Schritt aus dem Monocyclus 11 durch Ringumla-gerung die verbrückten Heterocyclen 12 hergestellt.
N Boc O O N Boc O O N Me O O (+)-Dumetorin ( ) i 80% 12 10 11
Schema 1.6: Ausschnitt der Totalsynthese von (+)-Dumetorin (10); i: 5 mol% 2, 30 mol%
Ti(OiPr)4, DCM, 40◦C.9
Der beschriebene Dominoprozess wurde, wie in Schema 1.7 zu sehen, abschließend um eine CM erweitert. Plumet konnte dies an diversen Substraten demonstrieren.10
Daraufhin gelang es dem Arbeitskreis Blechert diese Methode auf die Totalsynthese von (–)-Lasubin II anzuwenden.11
∗∗ X ∗∗ R1 R2 ∗∗ ∗∗ R1 m n ∗∗ X ∗∗ R1 R2 m n RCM ROM CM Kat. R2 R3 n + ∗∗ X ∗∗ R1 R2 m n R3 Kat. + + CM enyne RCM CM ROM m
Schema 1.7:Prinzip einer komplexen RRM mit abschließender CM.4 X = CH
2, NR, O.
Bis jetzt wurden nur Systeme besprochen, in denen bereits alle chiralen Zentren vor der Metathesereaktion vorhanden waren und während der Reaktion selber nicht
verän-dert werden. Es ist daher die Frage zu klären, ob und wie chirale Zentren während der Reaktion eingeführt und kontrolliert werden können. Prinzipiell ist dies über zwei Wege möglich: einerseits kann mit Hilfe eines chiralen Substrats die Umwandlung eines inter-oder intramolekularen prochiralen in ein chirales Zentrum in einer substratkontrollierten Reaktion erfolgen, wie in Schema 1.8 oben dargestellt. Andererseits kann, wie in Schema 1.8 unten gezeigt, ein chiraler Katalysator eingesetzt werden, um eine enantioselektive Metathesereaktion durchzuführen. Ein Beispiel für eine enantioselektive Metathesereak-tion mit einem neuen chiralen Katalysator und exzellenten Enantiomerenüberschüssen wurde von S. Tiede und A. Berger veröffentlicht.12
X ∗∗ R ∗∗ X ∗∗ R Kat. X ∗∗ X ∗∗ Kat. A∗∗ B∗∗ Kat. A ∗∗ B∗∗ Kat. diastereoselektive Metathese enantioselektive Metathese X = CH2, NR, O X = CH2, NR, O
Schema 1.8: Kontrolle chiraler Informationen in der Metathese.4
V. Böhrsch hat an der in Schema 1.9 gezeigten Totalsynthese von (–)-Centrolobin (13) das Konzept der diastereoselektiven Metathese erstmalig mit Erfolg in der Na-turstoffsynthese angewandt.13 Dabei erfolgte eine Umsetzung des enantiomerenreinen
Metathesesubstrats 14 in einer RRM zum cis-substituierten 5,6-Dihydro-2H -pyran 15 in guten Diastereomerenverhältnissen (dr = 4:1 cis/trans).
O MeO MeO O MeO O OH i, ii (-)-Cetrolobin ( ) 55% 13 15 14
Schema 1.9:Totalsynthese von (–)-Centrolobin; i: 10 mol% 4, Benzol, 50◦C; ii: NaBH
1.2. Motivation
Im Jahr 2004 begann J. Neidhöfer mit den Studien zur Synthese von (–)-Porantheri-din, wobei eine doppelte Ringumlagerung (dRRM) als Schlüsselschritt geplant war.14Die
Arbeiten wurden von P. Brüchner fortgesetzt. Allerdings musste die geplante Synthe-seroute aufgrund von schlechten Diastereomerenverhältnissen und Problemen mit der enthaltenen Allylsilylfunktion aufgeben werden. Auf der Suche nach einer alternativen Route zu (–)-Porantheridin entwickelte P. Brüchner die von ihm als „inverse dRRM“ bezeichnete doppelte RRM.15 Bei dieser Methode handelt es sich um eine
ROM-RCM-ROM-Sequenz zur Bildung von alkenylsubstituierten Piperidinderivaten, die er anschlie-ßend in einer Kreuzmetathese (CM) mit kurzkettigen Olefinen in situ weiter umsetzte. Damit konnte er gezielt die Seitenketten funktionalisieren bzw. verlängern.
N Nos N Nos N Nos N Nos + N Nos n > 1 n = 1 cis trans n n n 16 17 18 20 19
Schema 1.10:Diastereoselektive RRM (dRRM) nach S. Schmitt.16
S. Schmitt setzte die von P. Brüchner angefangenen Studien fort und zeigte, wie durch Variation der Rutheniumkatalysatoren die Diastereoselektivität während der dRRM kontrolliert werden kann.16 Werden die aminverbrückten Dicycloalkene 16 mit
n >1 in Schema 1.10 in Metathesereaktionen umgesetzt, so ist über die Wahl der Kata-lysatoren steuerbar, ob bevorzugt cis-Produkte vom Typ 17 oder trans-Produkte vom Typ 18 entstehen. Cis-Produkte vom Typ 17 werden durch den Grubbs I-Katalysator (2) gebildet. Katalysatoren der 2. Generation, besonders der Hoveyda II-Katalysator (5), bilden die trans-Produkte vom Typ 18. Bei den Untersuchungen stellte S. Schmitt fest, dass aminverbrückte Dicycloalkene 16 mit n = 1 in Gegenwart von Katalysator 2 den Bicyclus 19 in guten Ausbeuten neben den entsprechenden cis- und trans-Produkten bilden. Anzunehmen ist, dass bei der Bildung des cis-Produkts 20 die Reaktion nicht auf der Stufe des Piperidinringes 20 stehenbleibt, sondern in einer direkt anschließenden RCM der Bicyclus 19 gebildet wird. Es kommt zu quantitativen Ausbeuten von 19,
wenn die Reaktion mit Katalysator 2 unter Stickstoffathmosphäre geführt wird.
Im weiteren Verlauf untersuchte S. Schmitt Propargylamine vom Typ 21 in Sche-ma 1.11 in diastereoselektiven enyne-RRM (enyne-dRRM). Sie konnte so einen einfa-chen Zugang zu 2,6-trans- (22) bzw. 2,6-cis-2,3,6-trisubstituierten Tetrahydropyridinen (23) entwickeln. Entsprechend ihren Untersuchungen an aminverbrückten Dicycloalke-nen vom Typ 16 in dRRM-ReaktioDicycloalke-nen (Schema 1.10), war es möglich die Diastereo-selektivität über die Wahl der Katalysatoren zu kontrollieren. Unter Ethenatmosphäre wurden mit Grubbs I-Katalysator (2) bei guten bis sehr guten Umsätzen bevorzugt cis-Produkte 23 und mit Hoveyda II-Katalysator (5) bevorzugt trans-Produkte 22 gebildet. Aufgrund der Eignung dieser Produkte als Substrate für ein breites Spektrum an Folgereaktionen und als Intermediate in der Natur- und Wirkstoffsynthese ist deren diastereoselektiver Zugang von besonderem Interesse.
N R2 R1 N R1 R2 N R1 R2 + cis trans
Nos Nos Nos
i
21 22 23
Schema 1.11: Diastereoselektive enyne-dRRM; R1: CH
2OH, CH2OTBDMS, H, Ph, nPr, TMS;
R2: tBu, Cy, Me, nPr, Ph; i: Ethen, Rutheniumkatalysator, DCM, RT.
In dieser Arbeit wird unter Berücksichtigung der Ergebnisse von P. Brüchner und S. Schmitt die diastereoselektive enyne-RRM (enyne-dRRM) weiterentwickelt. Dabei wird untersucht, ob durch geeignete Wahl des Restes R2 im Substrat 21 in Schema
1.11 die enyne-dRRM um eine RCM erweitert werden kann. Dies würde den einfachen Zugang zu substituierten Bicyclen ermöglichen. Dazu sind verschiedene Metathesekata-lysatoren zu testen, die Bedingungen, wie Inert- oder Reaktivgasatmosphäre und die Re-aktionstemperaturen, zu untersuchen. Auch ist von großem Interesse, ob diese Reaktion diastereoselektiv geführt werden kann. Zum Schluss soll die neu entwickelte Metathese-kaskade in der Naturstoffsynthese am Beispiel von Pumiliotoxin CIII (32) angewendet werden. Dies ist ein Alkaloid aus Fröschen der Gattung Dentrobates histronicus, das in geringen Mengen in den 1970er Jahren isoliert wurde. Da bisher nur eine aus einem Mas-senspektrum abgeleitete tentative Struktur veröffentlicht wurde, soll nach der Synthese des Naturstoffs dieser auch strukturell aufgeklärt werden.
1.3. Entwicklung der Metathesekaskade
Synthesekonzept
Wie schon in Abschnitt 1.1.2 dargestellt, ist die Ringumlagerungsmetathese (RRM), neben der Ringschlussmetathese (RCM), eine in der organischen Synthese etablierte Methode zum Aufbau von (hetero-)cyclischen Systemen unterschiedlicher Größe. Eine Herausforderung ist allerdings die Kombination verschiedener Metathesetypen zu einer Kaskade mit dem Ziel des einfachen diastereoselektiven Zugangs zu Hydrochinolinen. Generell wäre dies möglich unter Verwendung der Erkenntnisse von S. Schmitt16
aus-gehend von Propargylaminen des Typs 24 in Schema 1.12. Ein weiterer Vorteil der Verwendung von Substraten des Typs 24 wäre, dass bei deren Herstellung das Stereo-zentrum durch entsprechende Reaktionsführung einfach kontrolliert werden kann.
N ∗∗ X ∗∗ N ∗∗ X enyne dRRM ∗∗ N ∗∗ CH2 Wittig ∗∗ N ∗∗ RCM H RCM PG PG PG PG X = O a b X = CH2, CHMe CHMe2 24 27 26 26 25
Schema 1.12:Synthesestrategien zum Aufbau von Hydrochinolingerüsten; Weg a: X = CH2,
CHMe, CMe2 (26); Weg b: X = O (25).
Eine wichtige Fragestellung ist, wie die Alkylkette im Substrat 24 beschaffen sein muss, damit unter diastereoselektiver Reaktionsführung der Metathese die Tetrahydro-pyridinringe 25 bzw. 26 aufgebaut werden. Die Herausforderung ist, dass die Alkylkette einerseits nicht die enyne-dRRM behindern darf, andererseits sollte sie nach der Meta-these noch so gut manipulierbar sein, dass in einer abschließenden RCM der Ringschluss zum chinoliden Bicyclus erfolgen kann. Die kürzere Variante ist Weg a in Schema 1.12 mit X = CH2, CHMe oder CMe2. Die entstehenden Intermediate 26 sind Olefine und
eingesetzte Olefin zu reaktiv ist und es über eine CM zu Dimerisierungen oder zu ande-ren Nebenreaktionen kommt, wäre noch die Variante über einen (geschützten) Aldehyd 25 möglich. In diesem Fall könnte über eine Wittig-Reaktion (Weg b) das olefinische Substrat 26 für die anschließende RCM zum Produkt 27 dargestellt werden.
Für den Weg a ist zu untersuchen, wie sich terminale, disubstituierte und trisubstitu-ierte Olefine aufgrund ihrer unterschiedlichen Reaktivität in der enyne-dRRM verhalten. Durch die Methylsubstituenten an der Olefineinheit sollte es möglich sein, die Reaktivi-tät eines Olefins bezüglich der Metathese zu steuern.16 Denn es ist für diese Reaktion
von entscheidender Bedeutung, an welchem der C,C -ungesättigten Bindungen der Me-tathesekatalysator zuerst angreift. Ist das Olefin in der Alkenylkette deutlich reaktiver, wird der Katalysator an der Cyclopentenyldoppelbindung nicht angreifen, somit nicht öffnen und es kann zu keiner enyne-RRM kommen. Wahrscheinlich kommt es in diesem Fall zu Dimerisierungen oder anderen Nebenreaktionen. Ist dagegen das Olefin in der Alkenylkette zu unreaktiv, kann es unter Umständen dazu führen, dass die anschließend geplante RCM verhindert wird.
1.3.1. Darstellung der Metathesesubstrate
In Schema 1.13 sind zwei retrosynthetisch mögliche Zugänge zum Metathesesubstrat 73 dargestellt. Die erste Möglichkeit ist eine kupferkatalysierte Dreikomponentenreaktion, die von Knochel enantioselektiv entwickelt worden ist.17 In der eigenen Diplomarbeit
wurde in der Arbeitsgruppe um Bolm die Reaktion einer Dimethylzink katalysierten Dreikomponentensynthese zur enantioselektiven Darstellung von Propargylaminen un-tersucht.18 Allerdings waren die besten Ergebisse nur zu erreichen, wenn Phenylacetylen
und ein Arylaldehyd eingesetzt wurde. Diese Ergebnisse wurden von S. Schmitt bestä-tigt, die in der Kupfer katalysierten Knochel-Variante der Dreikomponentensynthese nur 10% Ausbeute erreichte. Aus diesem Grund wurde von einer Dreikomponentensyn-these abgesehen und sich auf die Mitsunobu-Variante konzentriert.
Für die Mitsunobu-Variante wurde die p-Nosylschutzgruppe am Amin 68 gewählt, da dadurch das freie Amin einen geeigneten pKa-Wert für die Mitsunobu-Reaktion erhält. Außerdem hat sich die p-Nosylgruppe in Metathesen allgemein bewährt und es wurden ausreichend Erfahrungen dies bezüglich gesammelt. Zugänglich sollte das p-nosylgeschützte Propargylamid 73 über eine Mitsunobu-Reaktion aus Propargylal-kohol 71 und p-nosylgeschützten Cyclopentenylamid 69 sein. Das in der Arbeitsgruppe Blechert wohl bekannte Amid 69 ist nach einem Protokoll von J. Neidhöfer aus
N H Nos TMS N H Nos TMS + OH TMS OH + N Nos H + + O 28 69 69 73 70 71
Schema 1.13:Retrosynthetische Zugänge zum Metathesesubstrat 73; oben:
Dreikomponenten-verfahren nach Knochel; unten: Route über eine Mitsunobu-Reaktion nach S. Schmitt.
Cyclopenten im Multigramm-Maßstab gut herstellbar.14 Propargylalkohol 71 lässt sich
ausgehend von kommerziell erhältlichem 4-Hexen-1-ol (28) nach Oxidation zum Alde-hyd in einer metallvermittelten Kupplung mit TMS-Acetylen synthetisieren. Außerdem ist es möglich racemischen Propargylalkohol 71 nach einem etablierten Verfahren von Noyori durch Oxidation und einer anschließenden asymmetrischen Reduktion mit der gewünschten Stereochemie enantiomerenrein herzustellen.19
Die Mitsunobu-Variante wurde ebenso, wie die Dreikomponentenvariante ausführ-lich von S. Schmitt untersucht. Sie erzielte in der Mitsunobu-Reaktion Ausbeuten von 43 % bis 85 % über zwei Stufen von der metallvemittelten Kupplung ausgehend. Der Vorteil dieser Methode ist, dass sie in ihrer Variationsbreite deutlich flexibler ist, als die Dreikomponentensynthese. Besonders bei der Darstellung des enantiomerenreinen Propargylalkohols 71 kann auf eine bewährte Methode zurückgegriffen werden.
Für die Darstellung von Cyclopentenylamid 69 wurde nach einem Protokoll von J. Neidhöfer der Homoallylalkohol 65 in zwei Stufen über eine Epoxidierung von frisch gecracktem Cyclopentadien und anschließender Epoxidöffnung synthetisiert (siehe Sche-ma 1.14).20 Azid 67 wurde anschließend über den Methansulfonsäureester 66 in guter
Ausbeute von 85 % über zwei Stufen dargestellt. Danach wurde 67 quantitativ mit LAH zum Amin 68 reduziert und 68 mit p-Nosylchlorid zum geschützten Cyclopentenylamid
O OH OMs i ii iii N3 NH2 iv v vi 55% 80% 2 Stufen: 85% quant. 39% NH Nos 64 65 66 67 68 69
Schema 1.14: i: Na2CO3, 1 mol% NaOAc, DCM, CH3CO3H, 0◦C, 3 h; ii: LiAlH4, Et2O, 0◦C, 1 h;
iii: Et3N, CH3SO2Cl, DCM, 0◦C, 15 h; iv: NaN3, DMSO, 50◦C, 20 h; v: LiAlH4,
Et2O, 0◦C→RT, 2 h; vi: K2CO3, NosCl, DCM, 0◦C→RT, 15 h.
69 in 39%iger Ausbeute in der ersten Kristallfraktion umgesetzt.
Kommerziell erhältliches 4-Hexen-1-ol (28) wurde in Schema 1.15 mit PCC zum Alde-hyd 70 oxidiert.21 Da 70 leicht flüchtig ist und bei der destillativen Entfernung von
Di-chlormethan aceotrop mit überdestilliert wird, wurde dieser vor der weiteren Umsetzung im Lösungsmittel nur aufkonzentriert. In der Folgestufe wurde Aldehyd 70 mit lithiier-tem TMS-Acetylen in einer Additionsreaktion zum Propargylalkohol 71 umgesetzt.22
Die Ausbeute betrug nach Destillation über zwei Stufen 35 %. In einer Mitsunobu-Reaktion wurde 71 mit dem Amid 69 zum Propargylamid 72 in 59%iger Ausbeute umgesetzt.23 Das braune, ölige Produkt konnte aus MeOH bei –20◦C kristallisiert
wer-den. Abschließend wurde die TMS-Gruppe nach dem literaturbekannten Verfahren mit Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) abgespalten.24 Nach Kristallisation aus n-Pentan
bei –20 ◦C wurden 71 % Metathesesubstrat 73 erhalten.
OH O OH TMS i ii N TMS Nos N H Nos iii iv 2 Stufen: 35% 59% 71% 28 72 73 70 71
Schema 1.15: i: PCC, DCM, 0 ◦C, 44 h; ii: TMS-Acetylen, Et
2O, nBuLi, –78 ◦C, 3 h, iii: 69,
O OH C3H7 i ii N C3H7 Nos 59% 10% 70 74 75
Schema 1.16:i: Pent-1-in, nBuLi, –78 ◦C, 3 h; ii: 69, PPh
3, DIAD, 4 Å MS, THF, 0 ◦C→RT,
7 d.
Die Synthese des Metathesesubstrats 75 erfolgte analog zur Synthese von 73. Alde-hyd 70 wurde mit lithiiertem 1-Pentin in 59%iger Ausbeute zu Propargylalkohol 74 umgesetzt. In einer Mitsunobu-Reaktion mit Cyclopentenylamid 69 wurden mit 10 % Ausbeute Propargylamid 75 als Metathesesubstrat gewonnen. Der große Ausbeutever-lust entstand durch eine mehrmalige säulenchromatographische Aufreinigung, die für die anschließende Metathese notwendig war.
OH O OH C3H7 i ii N C3H7 Nos iii 2 Stufen: 25% 71% 29 76 77 78
Schema 1.17:i: PCC, DCM, 0 ◦C→RT, 14 h; ii: 1-Pentin, CeCl
3, nBuLi, Et2O, –78 ◦C, 6 h;
iii: PPh3, DIAD, 4 Å MS, THF, 0◦C→RT, 7 d.
Das Metathesesubstrat 78 wurde ausgehend von 4-Penten-1-ol (29) entsprechend der schon beschriebenen Route dargestellt. Die Oxidation zu Aldehyd 76 erfolgte mit PCC und wurde aufgrund der Flüchtigkeit direkt mit lithiiertem 1-Pentin in Gegenwart von CeCl3 zum Propargylalkohol 77 umgesetzt. Die Ausbeute über zwei Stufen betrug 25 %.
Abschließend wurde in einer Mitsunobu-Reaktion Propargylamid 78 in 71%iger Aus-beute hergestellt.
Um das Acetylen noch weiter zu variieren, wurde dieses mit sehr gutem Erfolg quan-titativ mit NBS bromiert (Substrat 79, siehe experimentellen Teil).25 Es wurde auch
versucht das Acetylen zu methylieren. Allerdings war dies sowohl mit BuLi/MeI bzw. NaH/MeI als auch mit NaH/Me2SO4 nicht erfolgreich. Aus diesem Grund wurde dieses
1.3.2. Untersuchungen zur Metathesekaskade
Zu Beginn der Untersuchungen wurden am Amid vom Typ 73 in Schema 1.13 ein mo-nosubstituiertes Olefin mit X = CHMe in der enyne-dRRM unter Ethenatmosphäre eingesetzt. Zur großen Überraschung wurde das Hydrochinolingerüst 89 bei 45 % Um-satz in einem Schritt gebildet, statt dass die Metathese auf der Stufe des Monocyclus 30 stehenblieb (siehe Schema 1.18). In der GC/MS-Untersuchung waren bei ca. 37 % Produkt 89 etwa 8 % nicht identifizierte Nebenprodukte zu erkennen. Dabei waren im GC-Chromatogramm zwei Signale im Verhältnis von 3:1 mit gleichem Fragmentierungs-muster im Massensprektrum sichtbar, die durch die beiden gebildeten Diastereomeren zu erklären sind. N H Nos N Nos N Nos i 30 73 89
Schema 1.18: Metathese erfolgt zum Hydrochinolingerüst 89 statt zum Monocyclus 30; i: 9 mol%
2, Dichlorethan, Ethen, 60◦C.
Der Vergleich der 1H-NMR-Spektren von Substrat 73 mit dem Metatheseprodukt 89
in Schema 1.19 zeigt eindeutig die Bildung der chinoiden Gerüststruktur. Die Anzahl der olefinischen Protonen im Bereich 5-6 ppm steigt von 4 auf 6 Protonen. Wäre der Mono-cyclus 30 gebildet worden, so hätte die Integration des Spektrums 10 Protonen ergeben müssen. Die Bildung des chinoiden Gerüstes zeigt sich auch im Fehlen des Acetylen-Protons bei 2.35 ppm und im Fehlen des typischen Dubletts von olefinischen Methyl-gruppen bei 1.6 ppm. Das im GC-Chromatogramm gefundene Diastereomerenverhältnis ist auch im1H-NMR-Spektrum gut zu erkennen. Die zur Nosylgruppe gehörenden
aroma-tischen Protonen geben mit 8.08 ppm (minor) und 8.00 ppm (major) deutlich getrennte Signale, die aus der Stellung der Schutzgruppe im jeweiligen Diastereomer hervorgerufen werden.
Die GC/MS-Analytik stellte sich als eine ideale Untersuchungsmethode dar, da das gebildete Hydrochinolin 89 im EI-MS in Schema 1.20 eine sehr charakteristische
Frag-N Nos N Nos H 4 H 4 H 1 H 2 H 1 H 2 H 2 H 1 H 2 H 6 H 1 H 2 H 2 H 2 H 2 H 1 H 3 H 1 H 3 H 2 H 73 89
Schema 1.19:Vergleich der NMR-Sprektren von Substrat 73 (oben) und Produkt 89 mit den
beiden Diastereomeren. N PG N PG N = p-Nosyl NO2 O2S
mentierung aufweist. Typischerweise wird zuerst der Alkylsubstituent an den konden-sierten Ringen abgespalten und es ergibt sich damit ein charakteristisches sehr stabiles Fragment bei m/z = 319. Eine weitere Fragmentierung und Abspaltung der Nosylschutz-gruppe erzeugt die sehr stabilen Fragmente der kondensierten Ringe mit m/z = 132 und der Nosylschutzgruppe mit m/z = 186. Im folgenden war somit die GC/MS die Methode der Wahl, um die Metathese-Reaktionen zu verfolgen und die Umsätze zu kontrollieren. Mit diesem überraschenden Ergebnis wurde der alternative Weg in Schema 1.12 zur Darstellung von Amin 26 über eine Wittig-Reaktion aufgegeben. Im Folgenden kon-zentrierten sich die Untersuchungen auf Propargylamine vom Typ 24 mit X = CH2 und
CHMe. Dazu wurden vor allem die folgenden Parameter untersucht, da sie eine direkte Auswirkung auf die enyne-dRRM und auf die entstehenden Produkte, die Diastereo-selektivität bzw. die Nebenreaktionen haben:
• Einfluss unterschiedlicher Gase auf die Metathesekaskade (S. 15) • Einfluss verschiedener Substituenten am Alkin (S. 17)
• Einfluss der Temperatur (S. 18) • Einfluss der Katalysatoren (S. 21) • Einfluss der N -Schutzgruppe (S. 22)
Abschließend wurde auch eine Untersuchung vorgenommen, mit dem Ziel eine Aussage über die Geschwindigkeit der Reaktion treffen zu können (S. 24).
Einfluss unterschiedlicher Gase auf die Metathesekaskade
Zunächst wurde die Auswirkung unterschiedlicher Gase auf die Metathesekaskade unter-sucht. Mori beschrieb 1998, dass die Gegenwart von Ethen einen signifikanten Einfluss auf die Ausbeuten in einer enyne-Metathese hat.26 In seinen Untersuchungen ließen
sich unter Ethenatmosphäre die Ausbeuten von 20 % auf 99 % steigern, wobei sich die Reaktionszeit von 22 h auf 2.5 h verkürzte.
In den Untersuchungen zur Metathesekaskade wurden die Reaktivgase Ethen, 2-Buten, sowie Stickstoff als Inertgas miteinander verglichen (Schema 1.21 und Tabelle 1.1). Als Modell für die Einsetzbarkeit weiterer CM-Partner wurde 2-Buten gewählt. Erwartungs-gemäß entstand unter Ethen-Atmosphäre Produkt 89 (Eintrag 1) bei quantitativem Um-satz in 87%iger Ausbeute. Die GC/MS-Analytik zeigte für das Produkt zwei Signale im Verhältnis 1.0:1.4, die den gebildeten Diastereomeren zuzuordnen sind. Dagegen zeigte
N R3 Nos R2 N Nos R1 Atmos. R1 = H, R3 = H R1 = H, R3 = Me R1 = C3H5, R3 = Me R1 = C 3H5, R3 = H R1 R1 = H, R2 = Me R1 = C 3H5, R2 = Me R1 = C 3H5, R2 = H i 73 89 90 75 92 91 78
Schema 1.21:Variation der Reaktionsatmosphäre: Ethen, 2-Buten, N2; i: 10 mol% 2, Toluol,
80◦C.
der Einsatz von 2-Buten als Reaktivgas (Eintrag 2) nach 4 h mit 18 % nur einen ge-ringen Umsatz bei 10%iger Ausbeute an gewünschtem Produkt 90. Es ist anzunehmen, dass die CM von Substrat 73 mit 2-Buten deutlich schneller abläuft als die Metathe-sekaskade. Dadurch wird als Produkt wieder das Substrat 73 gebildet. Ein Nachweis könnte über den Einsatz von markiertem 2-Buten erfolgen. Produkt 90 zeigte in der GC/MS-Untersuchungen zudem einen Satz von vier Signalen mit gleicher Fragmentie-rung, ähnlich dem in Schema 1.20. Die Anzahl der Signale erklärt sich durch die beiden Distereomere, bei denen jeweils noch das cis- bzw. trans-Olefin in der Seitenkette vor-liegen.
# Subst. Atmos. Prod. Umsatz Ausbeute1 [M] Diastereomere3
1 73 Ethen 89 quant. 87 % 360 1.0:1.4 2 73 2-Buten 90 18 % 10 % 374 5.4:1.9:2.6:1.0 3 73 N2 90 quant. 97 % 374 21:7.5:3.0:1.0 4 732 N 2 902 quant 89 % 374 24:7.4:3.0:1.0 5 75 N2 92 43 % n. b. 416 15:4.9:3.2:1.0 6 75 Ethen 91 quant. 71 %3 402 5.0:1.0 7 78 N2 - 0 % - 402
-Tabelle 1.1.:1: Ausbeute nach Säulenchromatographie;2: enantiomerenrein;3: GC/MS-Analytik.
Überraschende Ergebnisse ergaben die vergleichenden Untersuchungen dieser Reaktion unter Inertgas (Einträge 3 und 4). Es wäre zu erwarten, dass kein oder nur ein geringer Umsatz stattfindet bzw. dass das terminale Olefin 89 als Produkt zu finden ist. Erste GC/MS-Untersuchungen zeigten jedoch, dass es einerseits einen quantitativen Umsatz gab. Zum Anderen wurde ein identischer Signalsatz mit gleichem Fragmentierungsmuster zu der Reaktion unter 2-Buten (Eintrag 2) gefunden. Es scheint im Gegensatz zu Moris
Erkenntnissen der Fall zu sein, dass für dies Art der Metathese kein Reaktivgas als Additiv vorhanden sein muss, um bessere Ausbeuten zu erreichen. Den Ergebnissen nach scheint sogar das Gegenteil der Fall zu sein, dass Reaktivgase Konkurrenzreaktionen fördern. Außerdem muss es nach der Metathesekaskade noch zu einer abschließenden CM mit dem in der Kaskade abgespaltenem Propen gekommen sein. Dieses Ergebnis konnte mehrfach mit gutem Erfolg reproduziert und damit ein neuer und einfacher Zugang zum Hydrochinolin 90 gezeigt werden.
Diese Ergebnisse konnten auch auf Substrate mit substituierten Acetyleneinheiten übertragen werden, die einen linearen Alkylrest trugen (Einträge 5 und 6). Auch hier wurden nach der Metathese unter Inertgas vier Signale im Chromatogramm gefunden, die von den beiden Diastereomeren und deren cis-/trans-Isomeren in der Alkenylseiten-kette stammen (Hydrochinolin 92). Wird die Reaktion unter Ethen-Atmosphäre durch-geführt, wurde wie erwartet ein Satz von zwei Signalen erhalten (Hydrochinolin 91). Allerdings gab es auch einen höheren Anteil (29 %) an Nebenprodukten. Basierend auf dem Fragmentierungsschema der GC/MS-Analytik handelt es sich bei dem Produkt um ein terminales Olefin, dass durch eine CM aus Substrat 75 und Ethen gebildet wurde.
Nach den bisherigen Erkenntnissen sollte bei Einsatz des Metathesesubstrats 78 mit dem terminalen Olefin (Tabelle 1.1, Eintrag 7) unter N2-Atmosphäre das Hydrochinolin
91 zu erhalten sein. Allerdings war zu befürchten, dass das terminale Olefin für die Me-tathesekaskade zu reaktiv ist und Hydrochinolin 91 nicht gebildet wird. In Folge dessen könnte es zu unkontrollierten Metathesereaktionen am Substrat kommen. Diese Vermu-tung wurde bestätigt, denn weder das Substrat konnte reisoliert werden, noch wurde Hydrochinolin 91 gebildet. Jedoch waren in der GC/MS-Untersuchung eine ganze Reihe von Signalen zu finden, deren Fragmentierungsmuster nicht zugeordnet werden konnte. Anderweitige Analytik konnte auf Grund der geringen eingesetzten Substanzmengen nicht vorgenommen werden.
Variation des Alkinrest
Wie in den Untersuchungen des Einflusses verschiedener Gase auf die Metathesekaskade auf den Seiten 15ff gezeigt wurde, kann der Rest R1 am Alkin statt eines
Wasserstoff-atoms auch eine lineare Alkylkette sein (siehe Schema 1.21). Da Hydrochinolin 91 eine potentielle Zwischenstufe für die Synthese von Pumiliotoxin CII (31) ist, wurde die n-Propylgruppe als Substituent am Alkin erfolgreich getestet. Wird für R1 eine
Methyl-gruppe eingesetzt, wäre dies eine entsprechende Zwischenstufe für Pumiliotoxin C (40). Somit ist es von Interesse zu untersuchen, in wie weit das Alkin funktionelle Gruppen
tragen kann, die die Metathesekaskade nicht stören, aber anschließend im neu gebildeten Hydrochinolingerüst für weitere Reaktionen noch zu Verfügung stehen würden.
Als weitere Alkinsubstituenten wurde das TMS-geschützte Alkin 72 und das bro-mierte Propargylamid 79 untersucht. Beide potentiellen Metathesesubstrate würden den Vorteil bieten, dass das Hydrochinolingerüst direkt funktionalisiert werden könn-te. Hierzu durchgeführte Versuche waren jedoch erfolglos und das Substrat wurde voll-ständig wiedergewonnen. Im Falle des TMS-geschützten Alkin 72 zeigt es sich gut in 3D-Modellen, dass mit großer Wahrscheinlichkeit die enyne-Metathese durch sterische Effekte der TMS-Gruppe verhindert wird. Im Falle des bromierten Propargylamids 79 sind vermutlich elektronische Effekte ausschlaggebend. Das Halogen wirkt als elektro-nenziehende Gruppe und das in Folge dessen elektronenarme Alkin ist in einer Metathese weniger reaktiv.
Zusammenfassend können sowohl substituierte als auch terminale Alkine für die Meta-these eingesetzt werden. Beim Einsatz von substituierten Alkinen sollte der Rest sterisch wenig anspruchsvoll und nicht elektronenziehend sein.
Einfluss der Temperatur
Es ist allgemein bekannt, dass katalysierte Reaktionen in Bezug auf die Enantioselektivi-tät bzw. DiastereoselektiviEnantioselektivi-tät temperaturabhängig sind.27 Bei niedrigen Temperaturen
werden eher die kinetisch kontrollierten Übergangszustände und bei höheren die ther-modynamisch kontrollierten bevorzugt. Metathesen werden häufig zwischen Raumtem-peratur und 40 ◦C in Dichlormethan durchgeführt. Bei einigen Metathesen wird auch
bei 60 ◦C in Dichlorethan gearbeitet, wenn eine erhöhte Aktivierungsenergie
notwen-dig ist. In diesem Abschnitt wird beschrieben, welchen Einfluss die Temperatur auf die Ausbeute und die Diastereoselektivität dieser Metathesekaskade hatte.
Wie aus Tabelle 1.2 zu ersehen ist, wurde die Umsetzung von Substrat 73 unter ver-schiedenen Atmosphären bei unterschiedlichen Temperaturen untersucht. Unter Ethen-und Stickstoffatmosphäre zeigte es sich, dass bei 80◦C es zu einem quantitativen Umsatz
von Substrats 73 kam und hauptsächlich das gewünschte Produkt gebildet wurde. Wurde Ethen als Reaktivgas eingesetzt, gab es bei niedriger Temperatur (Eintrag 1) zwar gute Ausbeuten an Bicyclus 89, allerdings kommt es in erheblichen Maße zur CM zwischen Substrat 73 und Ethen unter Bildung von Propargylamid 78 als Nebenprodukt. Die resultierende sehr reaktive terminale Doppelbindung reagiert nicht weiter in einer Metathesekaskade, sondern weiterhin in einer CM mit Ethen, so dass 78 quasi nicht weiter reagiert. Wird wie in Eintrag 2 die Metathesekaskade bei 80 ◦C durchgeführt,
R2 N Nos R1 N R1 R3 Nos Variation Atm./Temp. R1 = H, R2 = Me R1 = C 3H5, R2 = Me R1 = H, R3 = H R1 = H, R3 = Me R1 = C3H5, R3 = Me R1 = C 3H5, R3 = H 73 89 90 75 92 91
Schema 1.22: Metathesekaskade bei verschiedenen Temperaturen und Atmosphären mit 10 mol%
Grubbs I-Katalysator (2).
kommt es bei quantitativem Umsatz zu sehr guten Ausbeuten von 90 % Bicyclus 89 und 10 % Nebenprodukt vorwiegend als Bicyclus 90.
Beim Einsatz von 2-Buten als Reaktivgas wurde die Temperaturabhängigkeit der Re-aktion deutlich sichtbar. Bei 70 ◦C (Eintrag 3) war kein Umsatz zu erkennen. Eine
Erhöhung der Temperatur auf 80◦C (Eintrag 4) ergab einen geringfügigen Umsatz ohne
Bildung von Nebenprodukten. Wurde die Temperatur auf 90 ◦C erhöht (Eintrag 5), war
der Umsatz zwar quantitativ, jedoch wurde kein Kaskadenprodukt 90 gebildet, sondern
# T
Lösungs-mittel
Atm. Umsatza Produkt
Aus-beute a,b Neben- produk-tea Diastere- omeren-verhältnis Substrat 73 1 40◦C DCM Ethen quant. 89 74 % 25 %c 2.5:1
2 80◦C Toluol Ethen quant. 89 90 % 10 %c 4.0:1
3 70◦C Toluol 2-Buten 0 % 90 -
-4 80◦C Toluol 2-Buten 10 % 90 100 % - 9.0:1
5 90◦C Toluol 2-Buten quant. 90 - 100 %
6 60◦C C 2H4Cl2 N2 34 % 90 34 % - 2.6:1 7 80◦C Toluol N 2 quant. 90 95 % 4.9 % 4.7:1 Substrat 75 8 40◦C DCM N 2 23 % 92 22 % <1 % 2.9:1 9 80◦C Toluol N 2 37 % 92 36 % <1 % 3.5:1 10 60 ◦C C 2H4Cl2 Ethen 82 % 91 59 % 24 % 7.0:1 11 80 ◦C Toluol Ethen 91 % 91 59 % 32 % 4.9:1
Tabelle 1.2.:a: GC/MS-Analytik vom Rohprodukt;b: bezogen auf den Umsatz;c: identifiziert als
ein nicht charakterisierbares Produktgemisch.
Bei Verwendung von Stickstoff als Inertgas (Einträge 6 und 7) ist die Möglichkeit einer Nebenreaktion, wie z. B. einer CM zu Beginn der Reaktion oder während der Kaskade ausgeschlossen. Bei 60 ◦C wurden bei einem mäßigen Umsatz von 34 % auschließlich
das Produkt 90 gebildet. Wurde die Reaktion bei 80 ◦C geführt, kommt es zu einem
quantitativen Umsatz, wobei 95 % Produkt 90 und ca. 5 % nicht charakterisierbare Nebenprodukte gebildet wurden. Somit zeigt es sich, dass eine erhöhte Temperatur von 80◦C für die Reaktion notwendig ist.
Wie auf Seite 17 schon beschrieben wurde, ist es möglich an der Alkineinheit im Me-tathesesubstrat einen sterisch wenig anspruchsvollen und nicht elekektronenziehenden Rest in der Reaktionskaskade mitzuführen. Untersucht wurde, wie der Einfluss der Tem-peratur ist, wenn unter Inertgasbedingen die Reaktion mit Substrat 75 geführt wird (Einträge 8 und 9). Ähnlich den Ergebnissen aus den Einträgen 6 und 7, bei denen auch unter Stickstoff gearbeitet wurde, kam es mit <1 % nur zu geringfügigen Nebenreaktio-nen. Der Umsatz betrug bei 40 ◦C 23 % und konnte bei 80 ◦C nur auf 37 % gesteigert
werden. Es ist zu vermuten, dass die Aktivierungsenergie für Propargylamid 75 erst bei Temperaturen oberhalb von 80 ◦C genügend hoch ist. Dieser Umstand könnte durch
weitere Experimente bestätigt werden, in denen die Temperatur gesteigert wird. Aller-dings ist zu befürchten, dass der noch längere Rest an der substituierten Alkineinheit die Ausbeute verringern könnte. In diesem Fall wäre eine Strategie empfehlenswert, bei der ein Alkin mit einem geeigneten kurzen funktionalisierten Rest eingesetzt wird, wie z. B. ein geschützter Alkohol oder ein Halogenid, an dem nach der Metathesekaskade weitere Reaktionsschritte erfolgen können. Wurde Substrat 75 unter Ethenatmosphäre (Einträgen 10 und 11) eingesetzt, so kam es zu einer Umsatzsteigerung auf 59 % vergli-chen mit der analogen Reaktion unter Stickstoff (Einträge 8 und 9). Allerdings ist auch zu beobachten, dass die Ausbeute an Hydrochinolin 91 zwischen 60 ◦C und 80◦C nicht
weiter anstieg, aber mehr Nebenprodukte gebildet wurden.
Der Tabelle 1.2 ist zu entnehmen, dass es unabhängig von der Atmosphäre bei der Umsetzung des Substrats 73 bei höherer Temperatur zu einer stärkeren Diskriminie-rung eines Diastereomers kommt. Eine sehr starke DiskriminieDiskriminie-rung fand unter 2-Buten-Atmosphäre (Eintrag 4) statt, die allerdings mit nur geringem Umsatz von 10 % einher-ging. Aus diesem Grund wurde die Reaktion unter 2-Butenatmosphäre nicht nicht weiter untersucht. Bei Substrat 75 zeigte sich der Effekt der zunehmenden Diskriminierung der Diastereomeren nur unter Stickstoffatmosphäre. Wird dagegen Ethen als Atmosphäre
eingesetzt, ist ein umgekehrter Effekt beobachtbar und die Diskriminierung nimmt mit geringerer Temperatur zu.
Die Untersuchungen zum Temperatureinfluss auf die Metathesekaskade ergab, dass es zwingend erforderlich ist bei erhöhter Temperatur die Reaktionen durchzuführen. Auch ist bei erhöhter Temperatur in den meisten Fällen eine größere Diskriminierung der Diastereomeren vorhanden. Beim Einsatz von Reaktivgasen ist nur ein sehr enger Temperaturbereich optimal für die Metathesekaskade geeignet. Ist die Temperatur zu niedrig, ist die Reaktion thermodynamisch gehemmt. Andererseits nimmt der Anteil der Nebenreaktion schnell mit steigender Temperatur zu.
Einfluss verschiedener Katalysatoren
In diastereoselektiven Synthesen haben die verschiedenen Katalysatoren einen wichti-gen Einfluss auf die Reaktion und die Diastereoselektivität. Darum werden in diesem Abschnitt einige gängige und kommerziell erhältliche Katalysatoren (vgl. Schema 1.2) miteinander verglichen. Dabei wurden ausschließlich achirale Katalysatoren verwendet, da in diesen Reaktionen die Stereoinformation bereits im Substrat vorhanden ist und die neu entstehenden chiralen Zentren dadurch kontrolliert werden sollen.
Als eine einfache, schnelle und empfindliche Untersuchungsmethode für die Reaktionen wurde wieder die GC/MS-Analytik verwendet. Dabei war zu beachten, dass nicht nur unterschiedliche Diastereomere deutlich getrennte Signale erzeugen, sondern auch die E/Z -Isomere. Dies bedeutet, dass die Hydrochinoline 89 und 91 zwei Signale erzeugen, wohingegen von 90 und 92 vier Signale erzeugt werden. In der Tabelle 1.3 werden aus diesem Grund die Diastereomerenverhältnisse getrennt von den Signalverhältnissen angegeben.
Die Untersuchungen in Tabelle 1.3 zeigen, dass mit allen Katalysatoren ein quantita-tiver Umsatz erreicht wurde. Bei Substrat 73 (Einträge 1 bis 5) konnten unter Stickstoff gute bis sehr gute Ausbeuten erzielt werden bei geringem bis moderaten Anteil an Ne-benprodukten. Wurde die Reaktion mit dem Ciba- (6) bzw. dem Hoveyda II-Katalysator (5) durchgeführt, wurde auch ein größerer Anteil von bis zu 29 % an Nebenprodukten erhalten. Auffällig war die deutlich stärkere Diskriminierung der Diastereomeren bei den Katalysatoren der 1. Generation (2, 4) von Grubbs und Hoveyda verglichen mit denen der 2. Generation (3, 5) Auch der Ciba-Katalysator (6) zeigt eine deutliche Diskrimi-nierung der Diastereomere (Eintrag 5).
Wurde Substrat 75 unter Ethen zu Produkt 91 umgesetzt, waren die Ausbeuten bei quantitativen Umsatz mit 25 % bis 70 % deutlich schlechter verglichen mit den
# Subst. Kat. a Atm. Um-satzb Ausbeu-teb
Signal-verhältnis Diastereo- merenver-hältnisse Neben- pro-dukteb 1 73 2 N2 quant. 95 %, 90 12:4.5:2.5:1.0 4.7:1.0 5.0 % 2 73 3 N2 quant. 89 %, 90 15:1.3:4.8:1.0 2.8:1.0 11 % 3 73 4 N2 quant. 95 %, 90 15:4.8:2.2:1.0 6.2:1.0 5.1 % 4 73 5 N2 quant. 77 %, 90 19:1.1:5.4:1.0 3.1:1.0 23 % 5 73 6 N2 quant. 71 %, 90 14:4.7:2.1:1.0 6.0:1.0 29 % 6 75 2 Ethen quant. 71 %, 91 5.1:1.0 29 % 7 75 3 Ethen quant. 27 %, 91 1.0:4.4 73 % 8 75 4 Ethen quant. 64 %, 91 4.4:1.0 36 % 9 75 5 Ethen quant. 25 %, 91 1.0:2.5 75 %
Tabelle 1.3.:Vergleich des Einflusses verschiedener Katalysatoren auf die Metathesekaskade;
a: 10 mol%;b: GC/MS-Analytik vom Rohprodukt.
Ausbeuten von bis zu 95 % bei Substrat 73. Besonders auffällig war der Unterschied in den Ausbeuten zwischen den Katalysatoren der 1. Generation (Eintrag 6, 8) mit 64 % bis 71 % Ausbeute und denen der 2. Generation (Eintrag 7, 9) mit maximal 27 % Ausbeute. Eine Vermutung ist, dass die Katalysatoren der 2. Generation zu reaktiv sein könnten. Weiterhin ist auffällig, dass es bei den Diastereomeren zu einer Umkehr der Selektivität zwischen den Katalysatoren der 1. und 2. Generation kam. Dieser hier bestätigte Effekt wurde schon von S. Schmitt untersucht und veröffentlicht.16
Die in den Metathesen entstandenen Nebenprodukte wurden nicht isoliert und weiter charakterisiert. Jedoch kann aus den Fragmentierungsschemata in der GC/MS-Analytik der Rückschluss gezogen werden, dass es sich bei der Reaktion unter Ethenatmosphäre vermutlich um das Produkt einer CM mit dem Metathesesubstrat 75 handelt. Auch ist es möglich, dass die Metathesekaskade durch eine CM mit Ethen unterbrochen wurde be-vor der Bicyclus vollständig generiert wurde. Eventuell sind auch andere Reaktionswege abgelaufen. Im Falle der Reaktion unter Stickstoffatmosphäre ist ein anderer Reaktions-weg am Wahrscheinlichsten, denn es fehlt ein geeigneter CM-Partner zur Unterbrechung der Kaskade.
Einfluss der N-Schutzgruppe
Bisher wurde in dieser Metathesekaskade erfolgreich das Amin durch die Nosylschutz-gruppe maskiert. Allerdings wurde immer wieder von erheblichen Problemen bei der Abspaltung der Nosylgruppe in cyclischen Aminen berichtet. So wurde bei der Ent-schützung der Austausch der Nitrogruppe unter Bildung von 4-Phenylthioethern
beob-achtet.28 Da diese Metathesekaskade auf die Synthese von Pumiliotoxin CIII (32) als
Schlüsselschritt angewandt werden soll und als letzte Stufe eine Hydrierung erfolgt, ist es wichtig, dass die Nosylgruppe gut abtrennbar ist. In der Hydrierung würde ansonsten die Nitrogruppe in der p-Nosylgruppe zum Amin reduziert und die Schutzgruppenab-spaltung deutlich erschwert werden. Auch ist es von Interesse zu untersuchen, welchen Einfluss andere Schutzgruppen auf die Ausbeuten und die Diastereoslektivität haben (siehe Schema 1.23). NH H NH2+ H Cl -N H N H Cbz N H O Tf i ii iii iv v vi vii viii 59% 72% 38% 73 80 81 82 34 33
Schema 1.23: i: PhSH, K2CO3, DMF, RT, 1 h; ii: Et2O·HCl, MTBE, RT, 1 h; iii: 14 mol% 2,
Ethen, Toluol, 80◦C, 20 h; iv: 7 mol% 2, N
2, Toluol, 80◦C, 5 h; v: Ac2O, DCM,
0◦C→RT, 15 h; vi: 10 mol% 2, N
2, Toluol, 80◦C, 15 h; vii: Tf2O, DCM, 0◦C→RT,
10 h; viii: CbzCl, Na2CO3, EE/H2O, 0◦C→RT, 5 h.
Ausgehend vom bisher untersuchten Metathesesubstrat 73 wurde die Nosylgruppe nach literaturbekanntem Verfahren mit Thiophenol bei Raumtemperatur mit 59 % Aus-beute abgespalten.29 Anschließend wurde versucht das freie Amin 80 mit verschiedenen
Schutzgruppen zu maskieren, um deren Einfluss auf die Metathesekaskade zu untersu-chen. Gezeigt hat sich, dass das freie Amin 80 nicht mit Katalysator 2 umgesetzt werden kann aufgrund der Tatsache, dass der Stickstoff an den Katalysator koordiniert und Sub-strat 80 wurde wieder vollständig reisoliert. Desgleichen konnte auch das Hydrochlorid
81 in einer Metathese weder unter Stickstoff- noch unter Ethenatmosphäre umgesetzt werden.
Überaschend war, dass Propargylamin 80 nur schwierig mit gängigen Aminoschutz-gruppen maskiert werden konnte. Die Umsetzung zu Amid 82 mit Essigsäureanhydrid war mit 38%iger Ausbeute mäßig erfolgreich. Das Verfahren wurde jedoch nicht opti-miert, da die Umsetzung in einer Metathesekaskade mit Grubbs I (2) ebenfalls nicht erfolgreich war. In der GC/MS-Analytik war nur ein nicht identifizierbares und nicht auftrennbares Produktgemisch zu erkennen. Daher wurde versucht das Propargylamin 80 mit anderen Schutzgruppen zu versehen. Jedoch weder eine Umsetzung mit Trifla-tanhydrid zu 33 oder mit Cbz-Chlorid zu 34, noch mit Trifluoressigsäureanhydrid oder Boc-Anhydrid waren erfolgreich. Es ist zu vermuten, dass dabei sterische Gründe im Propargylamin eine Rolle spielen.
Mit diesen Erkenntnissen wurde weiterhin mit Propargylamid 73 in diesem Projekt gearbeitet. Der Einfluss der Schutzgruppen auf die Metathesekaskade und Diastereo-selektivität konnten auf diese Weise nicht untersucht werden. In einer Optimierung der Metathesekaskade könnten Substrate mit verschiedenen Schutzgruppen dadurch herge-stellt werden, dass am Amin 68 in Schema 1.14 die Schutzgruppen variiert werden um danach in einer Mitsunobu-Reaktion zum entsprechenden Propargylamin umzusetzen. Der Nachteil ist allerdings, dass an einer frühzeitigen Stelle die Syntheseroute diver-giert werden und somit ein wesentlich höherer Syntheseaufwand für ein Screening der Schutzgruppen betrieben werden muss. Dies konnte aus Zeitgründen jedoch nicht ver-folgt werden.
Kinetische Messung
Um die Reaktionsgeschwindigkeit abzuschätzen, wurde zum Abschluss der Untersuchun-gen zur Metathesekaskade die Reaktion von Substrat 73 unter Ethenatmosphäre bei 80◦C zeitlich verfolgt (Schema 1.24). Nach dem Start der Reaktion durch Injektion des
gelösten Grubbs I-Katalysators (2) zum Reaktionsgemisch wurde im Abstand von 5 min
N Nos H N Nos N Nos H + 73 89 35
Schema 1.24:5 mol% (2), Toluol, Ethen, 80◦C; Produkt 89: 10.58 min + 10.74 min;
jeweils eine Probe entnommen, nach Entnahme sofort die Reaktion mit Ethylvinylether gestoppt und das Rohprodukt mittels GC/MS-Analytik untersucht. Die Ergebnisse in Tabelle 1.4 sind die Integrationen der Flächen der im GC-Chromatogramm erhaltenen Signale. Signale, die nachweislich vom Katalysator stammen wurden nicht beachtet.
Wie der Tabelle 1.4 zu entnehmen ist, ist die Reaktion bereits nach 5 min mit 90%iger Ausbeute an 89 im Rohprodukt abgeschlossen und es wurde kein Substrat 73 mehr im Reaktionsgemisch gefunden. Im Chromatogramm sind bei einer Retentionszeit von 10.47 min das Nebenprodukt 35 und bei den Retentionszeiten 10.58 min und 10.74 min die Diastereomere des Produkts 89 zu sehen. Über einen Zeitraum von 60 min bei 80◦C
in Toluol verändert sich die Zusammensetzung des Reaktionsgemisches nicht weiter. Auch das Verhältnis der Diastereomere bleibt gleich. Damit kann die Aussage getrof-fen werden, dass es sich bei der Metathesekaskade bei geeigneten Substraten um eine vergleichsweise schnelle Reaktion handelt. Das gebildete Hydrochinolin 89 ist zudem auch sehr stabil und wird nach seiner Entstehung nicht weiter vom Katalysator ange-griffen. Um eine genauere Aussage über die Geschwindigkeit dieser Reaktion treffen zu können, wären schnelle spektroskopische in situ-Studien nötig, die z. B. mit UV- oder Fluoreszenzspektroskopie möglich wären. Die Untersuchung über eine Probenentnahme und anschließender GC-Analytik muss als unzureichend betrachtet werden.
1.3.3. Mechanistische Überlegungen
Aus den bisherigen Untersuchungen zu diesem Projekt und den Arbeiten zum Thema der dRRM von P. Neidhöfer14, P. Brüchner15 und S. Schmitt16 lassen sich einige
Rückschlüsse bezüglich des Mechanismus der Metathesekaskade ziehen. In den Schema-ta 1.25 und 1.26 sind die dazu möglichen Reaktionswege A und B dargestellt. Nach S. Schmitt ist es bisher nicht zu beurteilen, welcher der beiden Reaktionspfade vor-wiegt, denn beide Pfade sind plausibel. Es hängt vor allem davon ab, welche der beiden Doppelbindung die reaktivere ist und damit von der Carbenspezies zuerst angegriffen wird. Von S. Schmitt wurden auch Modelle bezüglich einer enyne-dRRM untersucht
Zeit / Retentionszeit 05 min 10 min 15 min 60 min
10.47 min [35] 11 % 10 % 10 % 8 %
10.58 min + 10.74 min [89] 89 % 90 % 90 % 92 % Diastereomerenverhältnis 4.6:1 4.7:1 5.0:1 5.2:1
N PG R2 R1 N PG R2 R1 Ru N PG R1 N PG R1 R2 N PG Ru R1 Ru Ru R2 n n n n n R2 Ru R2 − a b c d R3 Ru R3 N PG R1 R3 n R2 Inertgas e f Reaktivgas Ru + Ru +
Schema 1.25:Reaktionsweg A: a: ROM, b: enyne-Metathese, c: RCM, d: CM, e:
Carbenaus-tausch am Katalysator (CM), f: CM.
und sie kam zu der Erkenntnis, dass das Alkin von der Rutheniumspezies nicht als erstes angegriffen wird.
Im Reaktionsweg A in Schema 1.25 öffnet der Katalysator im ersten Schritt (a) via einer ROM den Cyclopentenring. Danach (b) kommt es zu einer enyne-Metathese, in der der Dehydropiperidinring geschlossen wird. Dabei entsteht die für die enyne-Metathese typische Butadieneinheit. Im nächsten Schritt (c) wird der zweite Ring in einer RCM mit dem Olefinrest aufgebaut und der Rest „R2“ wird auf den Katalysator übertragen.
An dieser Stelle spielt die Reaktionsatmosphäre die entscheidende Rolle. Wird die Re-aktion unter inerten Bedingungen (d) geführt, wird der Rest „R2“ mittels einer CM an
das terminale Olefin übertragen. Ist die Atmosphäre jedoch ein Reaktivgas wie Ethen („R3“ = CH
2), welches im großen Überschuss in der Lösung vorliegt, so kommt es zu
einem Austausch (e) zwischen dem Reaktivgas und dem Katalysator, an dem der Rest „R2“ als Carben gebunden ist. Das Carben überträgt dann in einer CM (f) den Rest
„R3“ an das terminale Olefin. Zum Schluss wird wieder eine Rutheniummethylenspezies
freigesetzt.
N PG R2 R1 N PG R1 R2 Ru n n a b c d R3 N PG R1 R3 n Inertgas e N PG [Ru] R1 n R2 − NPG [Ru] R1 n N PG [Ru] R1 n R2 Ru − Reaktivgas
Schema 1.26:Reaktionsweg B: a: CM, b: enyne-Metathese, c: RRM, d, e: CM.
Olefin mit dem Rest „R2“ freigesetzt, welches in Lösung bleibt. Im anschließenden Schritt
(b) erfolgt mittels einer enyne-Metathese der Ringschluss zum Cycloalken. Im Schritt (c) kommt es zu einer Ringumlagerung (RRM), in der der Cyclopentenring geöffnet und anschließend der Heterocyclus geschlossen wird. Nach diesem Schritt ist die Rutheniums-pezies an die Seitenkette gebunden. Im letzten Schritt spielt die Atmosphäre wieder die entscheidende Rolle. Wird die Reaktion unter Inertgasbedingungen geführt (d), kommt es zu einer abschließenden CM mit dem in Schritt (a) abgespaltenen terminalen Olefin mit dem Rest „R2“. Wird dagegen unter Reaktivgasatmosphäre gearbeitet, liegt das Gas
in deutlich größerer Konzentration in Lösung vor und es kommt zu einer CM mit dem Reaktivgas (hier mit dem Rest „R3“). In beiden Fällen wird an dieser Stelle wieder die
Rutheniummethylenspezies abgespalten.
Aufgrund dieser mechanistischen Betrachtungen ist anzunehmen, dass es einer sehr genauen Einstellung der Reaktivität der verschiedenen Mehrfachbindungen bedarf, um die Metathesekaskade auszulösen. Im Falle des Substrats 78 mit der terminalen Dop-pelbindung ist davon auszugehen, dass diese zu reaktiv ist um die Metathesekaskade einzugehen. Nicht untersucht wurden trisubstituierte Olefine mit zwei terminalen Me-thyleinheiten. Es könnte durchaus sein, dass diese unreaktiv für diese Kaskadenreaktion sind.
1.3.4. Anwendung auf verschiedene Ringgrößen
Ein weiterer untersuchter Aspekt der Metathesenkasakade war, ob sich die Reaktion auch dahingehend erweitern lässt, N -Heterobicyclen mit unterschiedlichen Ringgrößen – [6,X]-Ringe (36) – darzustellen. Entsprechende Substrate (37) lassen sich durch eine einfach Variation der Länge der olefinischen Kette herstellen (siehe Schema 1.27). Eine erste Untersuchung wurde am [6,8]-Bicyclus 38 durchgeführt.
N PG R1 R2 n R1 N PG R2 n 36 37
Schema 1.27: Retrosynthese von [6,X]-Ringen.
Wie in Schema 1.29 gezeigt, wurde analog zur Darstellung der Metathesesubstrate 73, 75 und 78 vorgegangen. Ausgehend von kommmerziell erhältlichem Cyclohexen wurde dieses in einer Ozonolyse gespalten und durch die Aufarbeitung mit Dimethylsulfid den monogeschützten Dialdehyd 83 in 96%iger Ausbeute hergestellt.30 Anschließend wurde
der Aldehyd 83 in einer Wittig-Reaktion mit 77 % Ausbeute zum methylsubstitu-ierten Olefin 84 umgesetzt. Eine saure Abspaltung der Dimethoxygschutzgruppe ergab 6-Octenal 85 mit einer Ausbeute von 41 %.
O OMe
MeO MeO OMe O
i ii iii
96% 77% 41%
83 84 85
Schema 1.28:Darstellung Aldehyd 85; i: 1) O3, DCM/MeOH (3:1), –78 ◦C, 3 h, 2) pTsOH,
0 ◦C→RT, 2 h 3) NaHCO
3, Me2S, RT, 18 h; ii: Ph3PEtBr, KO tBu, Et
2O, 0◦C,
3 h; iii: 1 M HCl, THF, RT, 15 h.
Aus 6-Octenal 85 wurde in einer Additionsreaktion mit lithiiertem TMS-Acetylen der Propargylalkohol 86 in 35%iger Ausbeute hergestellt. In einer anschließenden Mitsuno-bu-Reaktion mit Cylopentenylamid 69 wurde das nosylgeschützte Propargylamid 87 mit 35 % Ausbeute erhalten. Ein Grund für die mäßige Ausbeute könnte unter Umständen darin bestehen, dass DIAD als Reagenz zu schnell zugetropft wurde. Der Versuch wurde allerdings aus Zeitgründen nicht wiederholt. Um abschließend das Metathesesubstrat 88
OH TMS i N TMS Nos N H Nos ii iii H TMS 35% 76% + 35% 85 86 69 87 88
Schema 1.29: Darstellung des Metathesesubstrat 85; i: nBuLi (2.5 M in Hexan), THF, –78◦C,
1 h; ii: PPh3, DIAD, THF, 4 Å MS; iii: TBAF, THF.
zu erhalten, wurde nach dem literaturbekannten Verfahren mit Tetrabutylammonium-fluorid (TBAF) die TMS-Gruppe abgespalten. Die Ausbeute betrug nach Kristallisation aus n-Pentan 76 %. N H Nos N Nos N Nos quant. 88 39 38
Schema 1.30: 10 mol% 2, Toluol, 80◦C, 16 h.
Am Metathesesubstrat 88 wurde bei 80 ◦C mit Grubbs I-Katalysator (2) die
Kaska-denreaktion untersucht (siehe Schema 1.30). Dazu wurde 88 in Toluol gelöst und die Atmosphäre im Gefäß gegen Ethen ausgetauscht. Anschließend wurde nach Erwärmen auf Reaktionstemperatur der Katalysator in wenig Lösungsmittel gelöst zugegeben. Ge-stoppt wurde die Reaktion nach 16 h durch Zugabe von Ethylvinylether.
Nach Aufarbeiten durch Filtration über Kieselgel erfolgte eine GC/MS-Analyse, die einen quantitativen Umsatz des Substrats 88 ergab. Es konnte allerdings nicht der ge-wünschte Bicyclus 38 gefunden werden, sondern nur ein Signal mit einem Molpeak von m/z = 416. Dieser Molpeak und die 1H-NMR-Untersuchungen vom Rohprodukt deuten
darauf hin, dass nur das Dehydropiperidingerüst aufgebaut wurde und der zweite Ring nicht durch eine RCM geschlossen wurde (siehe Schema 1.31).
N Nos TMS 2 H 2 H 1 H 2 H 6 H 1 H N Nos 88 39
Schema 1.31:1H-NMR-Ausschnitt vom Olefinbereich (4.5-6.5 ppm); oben: Metathesesubstrat 88;
unten: Spektrum des Rohprodukts.
Ein Grund, warum der Bicyclus nicht gebildet wurde, könnte sein, dass 8-Ringe ge-genüber 6-Ringen thermodynamisch nicht bevorzugt sind. Außerdem wurde in diesem Experiment das Reaktivgas Ethen verwendet. Vermutlich wurde zuerst der Heterocyclus gebildet. Anschließend müsste der Kaskade nach eine RCM stattfinden, die wahrschein-lich durch eine schnellere intermolekulare CM mit Ethen unterbrochen und somit der offene Bicyclus 39 gebildet wurde. Zum Vergleich müsste diese Metathesekaskade unter Inertgasbedingungen durchgeführt werden. Es könnte durchaus möglich sein, dass dann der geschlossene Bicyclus gebildet wird, da keine schnellere konkurierende CM-Reaktion mit einem Reaktivgas möglich ist. Dies wurde allerdings aus Zeitgründen nicht weiter untersucht.
1.4. Totalsynthese von Pumiliotoxin CIII
1.4.1. Vorkommen von Pumiliotoxin CIII
Ursprünglich wurde der Begriff Alkaloid als eine in Pflanzen vorkommende basische, stickstoffhaltige Verbindung, die über eine physiologische Aktivität verfügt, definiert.31
Allerdings ist ab den 1960er Jahren diese Definition überholt, denn es wurden seit dieser Zeit auch viele Alkaloide tierischen Ursprungs gefunden, wie z. B. die Pumiliotoxine in Fröschen. Außerdem reagieren nicht alle Alkaloide basisch, wie z. B. Ricinin. Eine bessere Definition nach Hesse wäre, dass Alkaloide zu den stickstoffhaltigen organischen Ver-bindungen gehören, von denen viele, aber nicht alle basisch reagieren, einen Heterocyclus enthalten und Wirkstoffe sind.32
Schema 1.32:Dendrobates histronicus.33
Eine Klasse der Alkaloide besitzt als zentrale Einheit ein substituiertes Decahydro-chinolinsystem.34 In Schema 1.33 sind einige Pumiliotoxine gezeigt, die in der Haut von
kleinen Fröschen der Gattung Dendrobates pumilio als Toxingemisch produziert werden. Pumiliotoxin C (40) hat dabei den größten Anteil und wurde erstmals von Daly aus 250 Fröschen mit 16 mg Ausbeute isoliert.35 Derivate dieses Toxins, wie
Histrionico-toxin D (41), kommen in diesen Fröschen in viel geringeren Mengen vor. Es gibt eine ganze Reihe an unterschiedlichen Syntheserouten zum Aufbau dieser substituierten De-cahydrochinoline und zur Totalsynthese von Pumiliotoxin C (40), die in einem Review von Sklenicka und Hsung zusammengefasst wurden.36
N H H H NH ∗∗ H N H H OH H Pumiliotoxin CII ( ) Pumiliotoxin CIII ( ) Histrionicotoxin D ( ) N H H H Pumiliotoxin C ( )40 31 32 41
Schema 1.33:Auswahl natürlich vorkommender Alkaloide mit hydrierten Chinolinsystemen als
zentrale Einheit; Pumiliotoxin CIII (32) ist in der vorläufigen Struktur von 1977 dargestellt, wobei die absolute Konfiguration bisher nicht bekannt ist37,38.
die zu den Pfeilgiftfröschen zählen, war in der Vergangenheit häufig eine ergiebige Quelle neuer faszinierender und einzigartiger toxischer Alkaloide, die stets neue Herausforderun-gen an den organischen Synthetiker liefern. Daly isolierte und veröffentlichte 1977 aus dem kolumbianischen Frosch der Gattung Dentrobates histronicus (siehe Schema 1.32) verschiedene Alkaloide, wie z. B. Gephyrotoxin, Batrachotoxin, Histrionicotixin und Pu-miliotoxin C.37Aus der methanolischen Extraktion von 3200 Froschhäuten konnten nach
chromatographischer Auftrennung 12 mg von Pumiliotoxin CIII (32) gewonnen werden. Inzwischen wurde eine große Anzahl an unterschiedlichen Alkaloiden aus diesen neo-tropischen Fröschen isoliert und um Verwechselungen mit dem „wahren“ Pumiliotoxin zu vermeiden, wird heutzutage auch von Decahydrochinolinen gesprochen.34
Pumilioto-xin CIII (32) wird somit auch als Decahydrochinolin 195B bezeichnet.
Da nach bestem Wissen bisher in der Literatur noch keine Totalsynthese von Pu-miliotoxin CIII (32) existiert, wäre dessen Synthese aufgrund der chinoliden Struktur und den enthaltenen drei Stereozentren eine Herausforderung. Ein weiterer höchst in-teressanter Aspekt der Totalsynthese von Pumiliotoxin CIII (32) ist, dass auf Grund der in den 1970er Jahren geringen aus der Haut der Frösche isolierten Substanzmenge keine verlässliche Strukturinformationen sondern nur eine tentative Struktur veröffent-licht werden konnten. Die einzigen strukturrelevanten Daten sind einem 1977 von Daly aufgenommenen Massenspektrum zu entnehmen.37 Da Alkaloid 32 in die gleiche Klasse
wie das Strukturbekannte Pumiliotoxin C (40) eingeordnet wurde, wurde eine vorläu-fige abgeleitete Struktur für 32 veröffentlicht, die bisher jedoch nicht bestätigt werden konnte37,38. Damit besteht die besondere Herausforderung nach der Totalsynthese von
1.4.2. Retrosynthetische Analyse
Die von Daly veröffentlichte Struktur von Pumiliotoxin CIII (32)37 lässt sich in der
retrosynthetischen Analyse in Schema 1.34 durch eine substratkontrollierte diastereo-selektive Hydrierung auf den zentralen Baustein 100 der Synthese zurückführen. Die substratkontrollierte diastereoselektive Hydrierung ist eine in der Arbeitsgruppe um Blechert häufig verwendete Methode zur Kontrolle der Diastereoselektivität.
(S) (S) N H (R) (R) ∗∗ H (S) (S) N (R) (R) H Nos (R)(R) N Nos H + (S)(S) OH TMS OH TMS O N H Nos Pumiliotoxin CIII ( ) 28 32 69 97 95 99 100
Schema 1.34:Retrosynthese von Pumiliotoxin CIII (32).
Hexahydrochinolin 100 als zentraler Baustein dieser Synthese ist ideal geeignet für die in Kapitel 1.3 vorgestellte und optimierte Metathesekaskade. 100 kann in einem Schlüsselschritt aus dem enantiomerenreinen (R)-Propargylamid 99 generiert und dabei substratkontrolliert ein weiteres Stereozentrum mit guten Diastereomerenverhältnissen eingeführt werden. Ausgehend von (S )-Propargylalkohol 97 ist es über eine Mitsuno-bu-Reaktion mit p-Nosylamid 69 unter Umkehr der Stereochemie möglich, die für die Synthese von Pumiliotoxin CIII (32) entscheidende Stereochemie „R“ einzubauen. Die Darstellung des in der Blechert-Gruppe gängigen Amids 69 wurde ausführlich im Kapitel der Metatheseentwicklung auf Seite 9 beschrieben.
Um die Stereoinformation in die Syntheseroute zu implementieren, ist die enantioselek-tive Reduktion des Propargylketons 95 eine ideale Transformation zum (S )-Propargyl-alkohol 97. Noyori veröffentlichte 1997 eine hoch enantioselektive Transferhydrierung zur Reduktion von Propargylketonen zu Propargylalkoholen mit Systemen, die vergleich-bar sind mit den in diesem Projekt beschriebenen.39 Die großen Vorteile dieser Methode
sind die geringe Katalysatorladung (<1 mol%) in iso-Propanol und die Möglichkeit nach dem Match/Missmatch-Prinzip40 die entscheidende Katalysatorkonfiguration für
