Risikostratifizierung bei herzchirurgischen Patienten mittels präoperativer Bestimmung des hochsensitiven Troponin T

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Aus der Klinik für Anästhesiologie der Universität zu Lübeck Direktorin: Prof. Dr. med. Carla Nau

Risikostratifizierung bei herzchirurgischen Patienten mittels präoperativer Bestimmung des hochsensitiven

Troponin T

Inauguraldissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Universität zu Lübeck

Aus der Sektion Medizin

vorgelegt von Jan-Hendrik Käbler aus Stade

Lübeck Juli 2018

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1. Berichterstatter: Priv. Doz. Dr. med. Hermann Heinze

2. Berichterstatter: Priv. Doz. Dr. med. Doreen Richard

Tag der mündlichen Prüfung: 30.10.2018

Zum Druck genehmigt. Lübeck, den 30.10.2018 Promotionskommission der Sektion Medizin

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Für meine Eltern, Großmutter, meine Frau Kristina

und allen anderen Mut-, Trost- und Kraftspendern

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I

Inhaltsverzeichnis

INHALTSVERZEICHNIS ...I

1 EINLEITUNG ...1

1.1 RISIKOSTRATIFIZIERUNG IN DER HERZCHIRURGIE... 1

1.2 TROPONINE ALS RISIKOMARKER IN DER HERZCHIRURGIE ... 3

1.3 HOCHSENSITIVES TROPONIN ZUR RISIKOSTRATIFIZIERUNG ... 4

1.4 ZIELSETZUNG UND FRAGESTELLUNG DER STUDIE ... 5

2 MATERIAL UND METHODEN ...6

2.1 STUDIENDESIGN ... 6

2.2 RECHTLICHE ASPEKTE ... 6

2.3 FALLZAHLKALKULATION ... 7

2.4 PATIENTENKOLLEKTIV ... 7

2.5 DATENERHEBUNG ... 7

Präoperative Datenerhebung ... 7

Die kardialen Troponine ... 9

Das Troponin T Immunoassay ... 10

Der Euroscore als Mittel zur Diskriminierung postoperativer Mortalität ... 12

Risikoadjustierung und Erfassung klinischer Endpunkte ... 17

2.6 ANÄSTHESIE ... 19

2.7 CHIRURGISCHE MAßNAHMEN ... 19

2.8 STATISTISCHE METHODEN... 20

3 ERGEBNISSE ... 24

3.1 DEMOGRAPHIE UND CHIRURGISCHER VERLAUF ... 24

3.2 DIE KLINISCHEN ENDPUNKTE ... 25

3.3 VORHERSAGE DES KLINISCHEN VERLAUFS DURCH DEN EUROSCORE ... 26

3.4 VORHERSAGE DES KLINISCHEN VERLAUFS DURCH DAS HOCHSENSITIVE TROPONIN T... 29

3.5 EINFLUSS VON ANDEREN PARAMETERN AUF DAS HOCHSENSITIVE TROPONIN T ... 33

3.6 DISKRIMINATIONSFÄHIGKEIT DES TROPONIN TS UND DES EUROSCORES BEZÜGLICH UNTERSCHIEDLICHER ENDPUNKTE-ROCANALYSE ... 35

3.7 UNABHÄNGIGE PRÄDIKTOREN DER PRIMÄREN UND SEKUNDÄREN ENDPUNKTE - LOGISTISCHE REGRESSIONSANALYSE ... 44

3.8 REKLASSIFIKATIONSANALYSEN:NET RECLASSIFICATION INDEX UND INTEGRATED DISCRIMINATION IMPROVEMENT ... 48

3.9 RISIKOSTRATIFIZIERUNG AN HAND VON HOCHSENSITIVEM TROPONIN T:EINFLUSS AUF JAHRESMORTALITÄT UND KAPLAN-MEIER-ÜBERLEBENSZEITANALYSE... 50

4 DISKUSSION ... 56

4.1 KONTEXT DER STUDIE ... 56

4.2 RISIKOSTRATIFIZIERUNG MITTELS EUROSCORE ... 57

4.3 RISIKOSTRATIFIZIERUNG MITTELS HOCHSENSITIVEM TROPONIN T ... 58

4.4 RISIKOSTRATIFIZIERUNG IN DER HERZCHIRURGIE... 60

4.5 LIMITATIONEN DER STUDIE ... 60

5 ZUSAMMENFASSUNG ... 65 LITERATURVERZEICHNIS... VI ABBILDUNGSVERZEICHNIS ... XIV TABELLENVERZEICHNIS ... XVI ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ... XVIII ANHANG ... VI LEBENSLAUF ... VIII WISSENSCHAFTLICHE PUBLIKATIONEN ... IX DANKSAGUNG ... X

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Risikostratifizierung in der Herzchirurgie 1

1 Einleitung

1.1 Risikostratifizierung in der Herzchirurgie

In Deutschland wurden laut Leistungsstatik der Deutschen Gesellschaft für Herz- und Thoraxchirurgie im Jahr 2010 ca. 122.000 Menschen am Herzen operiert [1]. Dank stetiger Verbesserung der chirurgischen, anästhesiologischen und inten- sivmedizinischen Behandlung überstehen die meisten Patienten diesen gravierenden Eingriff komplikationslos und könne nach kurzem stationären Krankenhausaufent- halt und nachfolgender stationärer Rehabilitation in gebesserter gesundheitlicher Verfassung in ihr soziales Umfeld zurück entlassen werden.

Bei 5-10% der Patienten kommt es jedoch zu postoperativen Komplikationen und verlängerten Krankenhausaufenthalten mit nicht selten sehr langen intensivme- dizinischen Therapiezeiten und erhöhtem Bedarf an diagnostischen und therapeutischen Ressourcen. Wie Bashour et al. zeigten, beanspruchen diese Patienten 50%

der gesamten Bettenkapazitäten auf der Intensivstation und 48% der Gesamtkosten für die intensivmedizinische Pflege und Therapie [2].

Innerhalb der letzten 20 Jahre erhöhte sich mit ansteigendem Durchschnittsal- ter der herzchirurgischen Patienten und ihrem verlängertem Überleben aufgrund der verbesserten medizinischen Versorgung der Schweregrad der kardialen Befunde, die Anzahl voroperierter Patienten und die Häufigkeit fortgeschrittener Begleiter- krankungen sowie kardiovaskulärer Risikofaktoren [1, 3]. Durch diesen Anstieg nimmt das Risiko für die oben genannten komplizierten Verläufe nach herzchirurgischen Operationen, sowie auch das Mortalitätsrisiko der Operierten zu. Sowohl Operateuren und Anästhesisten als auch den Kostenträger und nicht zuletzt dem Patienten ist deshalb an einer möglichst objektiven Einschätzung des operativen Risikos gelegen. Dazu wurden unterschiedlichste Scores entwickelt, welche die demographischen und klinischen Faktoren entsprechend ihrer prognostischen Rele- vanz gewichten und das Operationsrisiko, in der Regel als Wahrscheinlichkeit in einem definierten Zeitraum nach der Intervention zu versterben, abschätzen [2, 4- 10]. Aufzuführen sind hierbei Risikofaktoren wie Alter, Geschlecht, Art und Dring- lichkeit der Operation, Voroperationen, Raucheranamnese, akute und chronische Vorerkrankungen (Diabetes Mellitus, Lungenerkrankungen, Niereninsuffizienz, instabile Angina Pectoris, arterieller oder pulmonaler Hypertonus) sowie eine ein- geschränkte linksventrikuläre Ejektionsfraktion [11, 12].

In Europa wird am häufigsten der Euroscore zur Risikoabschätzung angewendet. Er wurde 1995 als additiver Score entwickelt, darauffolgend an europäischen Zentren validiert und 1999 von Nashef et al. veröffentlicht [4]. In den folgenden Jahren wurde dieser Score weiterentwickelt: 2003 publizierten Roques et al. ein logistisches Score-Modell, den logistischen Euroscore [9] und 2011 wurde auf dem jährlichen Treffen der europäischen Gesellschaft für Herz- und Thoraxchirurgie die

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Risikostratifizierung in der Herzchirurgie 2

aktuellste Version, der Euroscore II, vorgestellt. Dieser wird seitdem in verschiedenen Zentren weltweit validiert [13].

Für die meisten der bisher entwickelten Scoresysteme wird ein c-Index (Area under the curve (AUC) einer Receiver-Operating Curve (ROC)-Analyse) von >0,7 als untere Grenze zur Bestätigung der minimalen Güte der Diskriminationsfähigkeit des Scores gesetzt. Zum Vergleich hat die bekannteste Vorhersage, die Wettervor- hersage, einen c-Index von 0,75-0,9. Für die Abschätzung des Risikos an einer herzchirurgischer Operationen zu versterben oder einen komplizierten Verlauf zu erleiden, wäre eine mindestens vergleichbare, idealerweise aber bessere Diskrimina- tionsfähigkeit wünschenswert [14].

Neben den patientenspezifischen Risikofaktoren verändern sich mit der Zeit auch eingriffstypische Variablen, wie das OP-Verfahren. So kamen mit katheterge- stützen Verfahren der Aortenklappenimplantation über einen transapikalen oder transfemoralen Zugang (TAVI) Operationen hinzu, für welche der additive Euro- score nicht entwickelt wurde [15]. Bei der Off-Pump Bypasschirurgie weißt der Eu- roscore zwar eine verlässliche aber deutlich schlechtere Diskriminationsfähigkeit bezüglich der Mortalität auf, als bei Operationen mit Herz-Lungen-Maschine und darüber hinaus zeigt sich ebenso die Überschätzung des Risikos bei Patienten mit hoher Risikoklasse [16, 17].

Aus diesen Gründen ist die Risikostratifizierung herzchirurgischer Operatio- nen Gegenstand aktueller Forschungsprojekte und es wird genau untersucht, wie sich etablierte Risikomodelle mit dem Verlauf der Zeit entwickeln. Durch Weiter- entwicklungen in der Medizintechnik, der Pharmakotherapie, den Operationsverfah- ren und der Intensivmedizin kommt es dazu, dass ehemals in ihrer Diskriminations- fähigkeit und Genauigkeit der Vorhersage gut entwickelte Risikomodelle nach ge- wisser Zeit das Risiko von Patienten in niedrigen Risikogruppen überschätzen, das Risiko von Patienten in der Höchstrisikogruppe jedoch unterschätzen. Folglich ist der aktuelle Standpunkt der wissenschaftlichen Diskussion, dass der Euroscore zwar das am besten evaluierte und validierte Score-Modell ist, jedoch gerade bei Hochri- sikopatienten über den Score hinaus geschaut werden muss, um die Entscheidung für oder gegen die Operation zu treffen [18-25].

Entsprechend der o.g. Weiterentwicklungen in den unterschiedlichen Berei- chen der Medizin und bei diagnostischen und therapeutischen Verfahren erscheint es notwendig, auch die Methoden zur präoperativen Risikoadjustierung ständig zu evaluieren, zu hinterfragen und weiterzuentwickeln, um den Patienten die bestmög- liche Therapie mit einem für sie akzeptablen Risiko anzubieten. Dabei liegt es im Sinne individualisierter Medizin nahe, neben der Weiterentwicklung von Scores auch physiologische Variablen zur Evaluation des operativen Risikos heranzuziehen und bezüglich ihrer prognostischen Relevanz zu evaluieren.

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Troponine als Risikomarker in der Herzchirurgie 3

Vor diesem Hintergrund untersucht unserer Arbeitsgruppe an der Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin der Universität zu Lübeck im Rahmen einer großen Observationsstudie die Bedeutung der präoperativen zerebralen Sauerstoffsättigung und verschiedener Biomarker wie dem Growth-differentiation factor 15 (GDF-15), dem hochsensitive Troponin T(hsTNT) und dem N-terminale Fragment des natriuretischem Peptid vom Typ B(NTproBNP) bezüglich ihrer prognostischen Rele- vanz bei herzchirurgischen Patienten.

Die vorliegende Arbeit fokussiert dabei auf die Bedeutung des präoperativen hsTNT zur Risikostratifizierung herzchirurgischer Patienten.

1.2 Troponine als Risikomarker in der Herzchirurgie

Die kardialen Troponine werden in der Medizin sowohl als diagnostische als auch als prognostische Biomarker bei Herzerkrankungen eingesetzt. Sie gelten auf Grund ihrer hohen Sensitivität beim Nachweis myokardialer Ischämien als Biomar- ker der Wahl für Diagnose und Risikostratifizierung des akuten Koronarsyndroms und des Myokardinfarkts [26, 27].

Ein optimaler Biomarker sollte eine möglichst hohe Sensitivität und Spezifität besitzen, kostengünstig und wenig invasiv sowie zeitnah zu bestimmen sein und darf dabei nicht durch Begleiterkrankungen beeinflusst werden. Das bedeutet, dass der untersuchte Marker im Zielorgan in einer hohen Konzentration vorhanden sein sollte und dieser bei entsprechender Schädigung des Organs in einem gut zugängli- chen Medium, zum Beispiel dem Blut, messbar ist. Diese Messung sollte zusätzlich nicht durch verminderten oder vermehrten Abbau bei Schäden in anderen Organsys- temen wie der Niere oder der Leber beeinflusst werden können [28].

Bei herzchirurgischen Patienten wurden die kardialen Troponine sowohl in Studien mit präoperativer Messung [29-35] als auch mit postoperativer Messung [36-41] sowie im perioperativen Verlauf [42-45] erforscht. Insbesondere Thielmann et al. untersuchten dabei die prognostische Relevanz des Troponin I für unterschied- lich kardiochirurgisch relevante Krankheitsbilder wie stabile KHK, akutes Koronar- syndrom mit und ohne ST-Streckenveränderungen [30-32]. Weiterhin wurden präoperative Messung beispielsweise eingesetzt, um Hochrisikopatienten herauszu- filtern und für diese den idealen Operationszeitpunkt zum bestimmen [29] oder den Effekt einer präoperativen Medikamentengabe, wie z.B. von Statinen, nachzuweisen [35]. Bei der postoperativen Messung zeigte sich, dass Patienten mit einem deutlichen postoperativen Anstieg ein erhöhtes Risiko für einen ungünstigen Ver- lauf hatten, wobei als Ursache insbesondere intraoperative Störungen der myokardialen Durchblutung mit konsekutivem Myokardzellschaden diskutiert werden [40].

Dieser Nachweis ist mittlerweile auch für das hochsensitive Troponin T gelungen.[46]

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Hochsensitives Troponin zur Risikostratifizierung 4

1.3 Hochsensitives Troponin zur Risikostratifizierung

Mit der Entwicklung hochsensitiver Troponin Tests wurde die Forderung der großen kardiologischen Fachgesellschaften European Society of Cardiology(ESC), American College of Cardiology (ACC) und American Heart Association (AHA) nach einer höheren Messpräzision der diagnostischen Troponin-Tests im Bereich der 99. Perzentile umgesetzt [47]. Wie Giannitsis et al. zeigten, führt dies auf Grund der verbesserten Sensitivität der Messung zu einer Erhöhung der NSTEMI- Diagnosen bei Patienten, die sich in der Notaufnahme mit Verdacht auf ein akutes Koronarsyndrom vorstellen [48].

Morrow et al. konnten zeigen, dass bereits eine geringe Erhöhung von Tropo- nin T oder I, gemessen mit der 4. Assay-Generation, Hochrisikopatienten identifi- zieren kann und dass diese Patienten von einer frühen invasiven Therapiestrategie profitieren. Eine Impräzision bei der Messung des Troponin I von 15% bei 0,2 ng/ml und 20% bei 0,1 ng/ml schränkt die Aussage dieser Ergebnisse jedoch ein [49].

Panteghini et al. konnten nachweisen, dass keiner der 2004 im freien Verkauf erhältlichen Troponin Assays die von Thygesen et al. gewünschte Impräzision von unter 10% im Bereich der 99. Perzentile erreichen [50]. Vor dem Hintergrund der verbesserten Messpräzision eines neuen Assays im Bereich der 99. Perzentile, also im niedrigen Konzentrationsbereich, stellte 2009 Giannitsis et al. die These auf, dass die Messung des hochsensitiven Troponin T die Einschätzung des Risikos verbessert [51].

Dies konnte bis jetzt bei vielen nicht chirurgischen Patientenkohorten mit kardialer Grunderkrankung nachgewiesen werden. Zum Beispiel gelang dies bei Pati- enten mit stabiler koronarer Herzerkrankung [52], bei Patienten mit nichtischämi- scher dilatativer Kardiomyopathie [53] und für Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz [54]. Omland et al. fanden bei Patienten mit stabiler KHK und einem Troponin T-Wert oberhalb der 99. Perzentile einer gesunden Normalbevölke- rung (0,0133 µg/l) eine erhöhte Inzidenz des plötzlichen Herztodes/Tod aus kardi- ovaskulärer Ursache (Hazard Ratio: 2,09; 95%-Konfidenzintervall 1,60-2,74) und Herzversagen (HR 2,20; KI 1,66-2,90), nicht jedoch eine erhöhte Inzidenz von My- okardinfarkten (HR1,16; KI 0,97-1,40) [52]. Bei Patienten mit nichtischämischer dilatativer Kardiomyopathie wiesen Kawahara et al. nach, dass die erhöhte Serum- konzentration des hochsensitiven Troponin T ein von der linksventrikulären Ejekti- onsfraktion (LVEF) und dem natriuretischem Peptid vom B-Typ (BNP) unabhängi- ger Risikofaktor bezüglich der Mortalität ist [53]. Latini et al. bestätigten auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz und bisher nicht nachweisbaren Troponin- Erhöhungen die prognostische Wertigkeit des Troponins, insbesondere auch zusammen mit dem etabliertem Biomarker BNP [54]. Auch für extrakardiale Erkran- kungen, wie Sepsis, Lungenarterienembolie, chronische Niereninsuffizienz mit oder

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Zielsetzung und Fragestellung der Studie 5

ohne Dialyse sowie nach Nierentransplantation ist bereits die prognostische Rele- vanz des hochsensitiven Troponins nachgewiesen worden [55-59]. Insbesondere die letztgenannten Untersuchungen legen dabei nahe, dass hochsensitives Troponin-T nicht nur ein Biomarker für myokardiale Ischämie darstellt, sondern als systemi- scher Marker auch ein ungünstiges kardiovaskuläres Risikoprofil reflektiert.

Bezüglich der prognostischen Bedeutung des hochsensitiven Troponin T bei herzchirurgischen Patienten vor ihrem Eingriff gab es zur Zeit der Studienplanung und Durchführung noch keine Ergebnisse aus veröffentlichten Studien. Mittlerweile sind erste Ergebnisse zur prognostischen Relevanz für Patienten mit Aortenklap- penstenose und TAVI, bzw. offener Chirurgie veröffentlicht worden [60-62]. Für heterogene Kohorten kardiochirurgischer Patienten liegen allerdings immer noch keine größeren Untersuchungen vor.

1.4 Zielsetzung und Fragestellung der Studie

Die primäre Fragestellung dieser Arbeit ist, es herauszuarbeiten, ob die präoperative Bestimmung des hochsensitiven Troponin T mittels Elektrochemolu- miniszenz-Methode (ECLIA, Elecsys 2010 Roche Diagnostics, Grenzach Wayhlen, Deutschland) eine bessere prognostische Diskrimininationsfähigkeit der Kranken- haus-Mortalität (30-Tage-Mortalität) erlaubt als der Euroscore. Im Weiteren soll die prognostische Fähigkeit bezüglich postoperativer Morbidität und 1-Jahresmortalität analysiert werden.

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Studiendesign 6

2 Material und Methoden

2.1 Studiendesign

Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine prospektive klinische mo- nozentrische Kohortenstudie, welche über einen Zeitraum von ca. zwei Jahren vom 1. Januar 2008 bis 31. Dezember 2008 und 1. April bis 31. Dezmber 2009 in den Kliniken für Anästhesiologie und Intensivmedizin und Herzchirurgie des Universi- tät zu Lübeck durchgeführt wurde. Sie ist Teil eines Projekts, welches die prognostische Relevanz der zerebralen Sauerstoffsättigung, Marker kardialer Dysfunktion, sowie Nierenfunktionsparameter bezüglich des klinischen Outcomes (30-Tages- Mortalität, Morbidität und 1-Jahres-Mortalität) bei herzchirurgischen Patienten untersucht. Ursprünglich ist geplant gewesen eine 2-Kohortenstudie durchzuführen.

Der Zusammenhang zwischen hsTNT und klinischem Outcome sollte an Hand einer Observationskohorte (alle 2009 operierten Patienten) analysiert werden. Im An- schluss sollten die Ergebnisse retorspektiv an einer Validierungskohorte (alle 2008 operierten Patienten) überprüft werden. Da eine große Anzahl von Plasmaproben in der Obervationskohorte jedoch unerklärlicherweise und nicht vorhersehbar während Transport oder Analyse verloren gegangen sind und entsprechend nur hsTNT-Werte bei 499 von 796 Patienten vorliegen, entschlossen wir uns die Kohorten zusammen- zulegen und als Gesamtkohorte zu analysieren. Eine verlässliche statistische Aussa- ge wäre bei einer geringen Mortalitätsrate von 3,4% (17 Patienten), insbesondere im Rahmen der logistischen Regressionsmodelle, nicht möglich gewesen. Die Studie ist mit der Registernummer NCT01166360 unter www.clinicaltrials.gov registriert.

Neben dem hochsensitiven Troponin T werden durch unsere Arbeitsgruppe außerdem die präoperative zerebrale Sauerstoffsättigung mittels Nahinfrarotspekt- roskopie (NIRS) sowie die Biomarker NtproBNP (N-terminale Fragment des natri- uretischen Peptids vom Typ B) und GDF-15 (growth differentiation factor 15) er- fasst. Diese sind dann als präoperative physiologische Variablen in ihrer prognostischen Relevanz mit dem Euroscore verglichen worden. Die Auswertung dieser Da- ten erfolgt durch andere Doktoranden der Klinik für Anästhesiologie und Intensiv- medizin im Rahmen ihrer Dissertationen.

2.2 Rechtliche Aspekte

Nach Genehmigung der Studie durch die Ethikkommission der Universität zu Lübeck (Aktenzeichen 07-146, siehe Anhang 3) sind alle Patienten, welche sich im oben genannten Zeitraum in der Klinik für Herzchirurgie einer Operation unterzo- gen bezüglich der Möglichkeit der Teilnahme an der Beobachtungsstudie informiert worden. Einzige Ausschlusskriterien waren hierbei ein Alter unter 18 Jahren zum

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Fallzahlkalkulation 7

Operationstermin oder die fehlende Zustimmung des Patienten zur Teilnahme an der Studie. Bei allen elektiven oder dringlichen Patienten und Notfallpatienten, welche nicht sediert oder intubiert waren, wurde die schriftliche Einwilligung zur Stu- dienteilnahme während der Anästhesie-Aufklärung vor Operationsbeginn eingeholt.

In diesem Rahmen wurden die Patienten ausführlich über den Hintergrund der Stu- die, die notwendigen Maßnahmen und daraus resultierenden Risiken informiert und der Inhalt dieses Aufklärungsgesprächs schriftlich fixiert. Sedierte oder intubierte Patienten bestätigten die Zustimmung zur Teilnahme an der Studie nach der Wie- dergenesung.

2.3 Fallzahlkalkulation

Soweit bekannt, ist die prognostische Relevanz des hochsensitiven Troponin T bezüglich der Vorhersage von Mortalität und Morbidität bei herzchirurgischen Ein- griffen noch nicht in früheren Studien untersucht worden, so dass es sich bei dieser Untersuchung formell um eine Pilotstudie handelt. Die Größe des Patientenkollek- tivs ist aus diesem Grund an Hand anderen Studien adjustiert worden, welche die Assoziation zwischen präoperativen Biomarker-Werten und dem postoperativen Outcome untersucht haben [43, 44, 63]. Cuthbertson et al. untersuchten bei 1010 Patienten den Einfluss des NtproBNP auf die Prognose herzchirurgischer Patienten

2.4 Patientenkollektiv

2026 Patienten stellten sich im genannten Zeitraum zur Operation vor und er- füllten die Einschlusskriterien, von denen 5 Patienten die Teilnahme an der Studie verweigerten und 76 Patienten letztendlich doch nicht operiert wurden. Bei 1484 von den verbliebenen 1945 Patienten lagen Daten zum präoperativen hochsensitiven Troponin T vor. In 461 Fällen konnte aus logistischen Gründen vor Operationsbe- ginn kein Serum Röhrchen zur Troponin Bestimmung abgenommen werden oder dies ist, wie bereits oben beschrieben, verloren gegangen.

2.5 Datenerhebung

Präoperative Datenerhebung

Neben demographischen Daten bestimmten und dokumentierten wir im Rah- men dieser Studie kardiovaskuläre Risikofaktoren, sowie Vital- und Laborparame- ter.

Aus dem präoperativen Routinelabor wurden Hämatokrit, Hämoglobin, Krea- tinin und falls vorhanden der Troponin Status (als kategorische Variable dichotomisiert oberhalb und unterhalb der Nachweisgrenze (Assay 4. Generation) notiert.

Diese Daten sind in der Tabelle zu univariaten Analyse im Anhang zu entnehmen.

Darüber hinaus wurden unmittelbar vor Narkoseeinleitung eine Blutprobe zur Bestimmung von NTproBNP, GDF-15, sowie hochsensitiven Troponin T entnom-

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Datenerhebung 8

men. Das Blutplasma wurde im Zentrallabor durch Zentrifugieren von den korpus- kulären Anteilen getrennt, separat bei -80°C eingefroren und für die weitere Analy- se aufbewahrt. Nach Ablauf eines Studienjahres wurden alle Plasmaproben zur Fir- ma Roche Diagnostics geschickt, welche die Analyse der Biomarker hsTNT, NTproBNP und GDF-15 durchführten. Die Analyse erfolgte verblindet bezüglich der Patientendaten und des klinischen Outcomes. Bei elektiven und dringlichen Pa- tienten wurde am Vorabend der Operation mittels Invos 4100® (Somanetics corpo- ration, Troy, MI) die zerebrale Sauerstoffsättigung bestimmt. Bei der Messung wurde wie folgt vorgegangen: Zuerst ermittelten wir die Sauerstoffsättigung der linken und rechten Hemisphäre bei Raumluft über 2 Sensoren (Adult Soma- Sensor®, Modell SABF-SM) und dazu die periphere arterielle Sauerstoffsättigung durch eine Pulsoximetrie (Siemens MicrO2+®, Symens Medical Systems, EMG, Danvers, MA, USA). Anschließend reicherten wir die Atemluft des Patienten über eine Nasenbrille mit 4l Sauerstoff/Minute an und warteten, bis sowohl periphere Sauerstoffsättigung, als auch cerebrale Sauerstoffsättigung einen konstanten Maxi- malwert erreicht hatten. Dieser wurde ebenfalls notiert. Die Wartezeit betrug dabei mindestens 5 Minuten. Der Patient wurde angehalten, normal weiter zu atmen und keinesfalls zu hyperventilieren. Nach Etablierung der NIRS-Methode in unserer Klinik, konnte die Messung der Kohorte aus dem Jahr 2009 ebenfalls präoperativ im OP-Saal erfolgen. Hierbei wurde ebenso ein Ausgangswert bei Raumluft erhoben und die maximale Sauerstoffausschöpfung im Rahmen der Präoxygenierung als Anstieg der SpO2 und ScO2 festgehalten. In der Datenaufarbeitung wurde der abso- lut niedrigste gemessene Wert der cerebralen Sauerstoffsättigung bei Raumluft als ScO2-MIN und der niedrigste gemessene Wert der cerebralen Sauerstoffsättigung unter Sauerstoffinsufflination als ScO2-MIN-OX dokumentiert. Bei intubierten Pa- tienten und Notfallpatienten wurde der ScO2-Wert bei Anschluss des Monitors und die entsprechende inspiratorische Sauerstoffkonzentration(fiO2) dokumentiert. Auf eine Aufsättigung mit Sauerstoff oder gar Entsättigung des Patienten auf Raumluft- niveau wurde hingegen verzichtet.

Im Rahmen der präoperativen Visite erfolgte ebenso die Erhebung folgender Vitalparameter: Puls und Blutdruck (plethysmographisch/invasiv arteriell). Aus der Anamnese, bzw. dem letzten aktuellen Arztbrief wurde die aktuelle Medikation des Patienten eruiert und entsprechend folgender Medikamentengruppen klassifiziert:

Antiarrhythmika, Amiodaron, Diuretika, Inotropika/Vasopressoren, Renin- Angiotensin-Aldosteron-System-Antagonisten, orale Nitrate, intravenöse Nitrate, Digitalis, Lipidstoffwechselinhibitoren, Heparine/niedermolekulare Heparine, Mar- cumar, Aspirin, Clopidogrel, Beta-Blocker, Clonidin, Kalzium-Antagonisten und direkte Vasodilatatoren.

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Datenerhebung 9

Die kardialen Troponine

Die kardialen Troponine sind spezifische Proteine des Muskelkontraktionsapparats des Herzens, welche sich aus drei Untereinheiten, dem Troponin T, -I und -C zu- sammensetzen. Sie regulieren zusammen mit dem Tropomyosin die Aktivität der Querbrücken zwischen Aktin und Myosin in Abhängigkeit von der myokardialen Kalziumkonzentration. Dabei interagiert die Untereinheit T mit dem Tropomyosin, die Untereinheit I mit Aktin und die Untereinheit C mit dem für den Kontraktions- prozess notwendigen Kalzium-Ion. Bei Anlagerung von Kalzium an den Troponin- Tropomyosinkomplex kommt es zur Konformationsänderung, so dass die Myosin- bindungsstelle am Aktin freigelegt wird und der Querbrückenzyklus zur Kraftgene- rierung unter repetitiver ATP-Spaltung stattfinden kann [64].

Abbildung 1: Troponin-Tropomyosinkomplex (aus Löffler/Petrides Biochemie und Pathobiochemie)

Durch intrazelluläre Kompartimentierung liegt ca. 5% des Troponins frei im Zytosol vor (6-8% des cTNT und 3-4% des cTNI [26]), während 95%, insbesondere an den kontraktilen Elementen des Zytoskeletts, strukturell gebunden sind [65]. Bei Störung der Permeabilität der Zellmembran, z.B. durch Ischämie, kommt es zu einem diaphasischen Anstieg der Troponinkonzentration im Blut, wobei zuerst der zytosolisch gelöste Teil austritt und später nach Desintegration der Muskelfasern auch der strukturell gebundene Anteil [66]. Freigesetztes Troponin T lässt sich im Serum, Heparin- oder EDTA-Plasma durch Enzymimmunoassays (EIA) nachweisen, was Katus et al. erstmals 1989 gelang [67]. Bei den Assays der 4. Generation kann der Anstieg des kardialen Troponins I im Serum frühestens 4-6 Stunden nach dem Zelltod nachgewiesen werden, erreicht seinen Peak zwischen 18 und 24 Stun- den und ist bis zu 14 Tage im Blut nachweisbar [68]. Für das neue hochsensitive Troponin T-Assay sind bis jetzt noch keine Verlaufsdaten zur Veränderung der

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Datenerhebung 10

Konzentration im Blut nach myokardialer Ischämie vorhanden. Ob der Anstieg der Troponinkonzentration im Blut einen irreversiblen myokardialen Zellschaden oder

„nur“ eine erhöhte Permeabilität der Zellmembran im Rahmen von Ischämie, Über- lastung oder Sepsis widerspiegelt, ist Gegenstand wissenschaftlicher Diskussion [69-71].

Während das kardiale Troponin C im Herz und Skelettmuskel in identischen Isoformen vorliegt, entstehen das kardiale Troponin T und I aus Genen, welche spe- zifisch für das Herz sind. Es liegen 4 Isoformen des kardialen Troponin T im sich entwickelnden Herzmuskel und fetalem Skelettmuskel vor, doch durch Regulati- onsmechanismen wird die Genexpression im Skelettmuskel so heruntergefahren, dass in der gesunden menschlichen Skelettmuskulatur kein kardiales Troponin T mehr vorkommt [72]. Es wurde nachgewiesen, dass skelettale Isoformen der kardialen Troponine nicht durch die konventionellen Assays nachgewiesen werden, da die kardialen Troponine spezielle n-terminale Aminosäuresequenzen besitzen, welche sie von den skelettalen Formen unterscheidet. Diese unterschiedlichen Aminosäu- restrukturen haben die Entwicklung spezifischer monoklonaler Antikörper ermög- licht, welche keine Kreuzreaktion mit den skelettalen Isoformen zeigen [73].

Der Abbau der kardialen Troponine nach ihrer Freisetzung in das Blut ist noch nicht endgültig geklärt. Studien, welche die Troponin-Konzentrationen bei Patien- ten mit terminaler Niereninsuffizienz untersuchen, legen nahe, dass es unwahr- scheinlich ist, dass die Nieren für die Ausscheidung verantwortlich sind und die großen Proteinmoleküle eher durch das reticuloendotheliale System metabolisiert werden [74, 75]. Nichtdestotrotz finden sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz fälschlich erhöhte Troponin-Werte. Die Ursache hierfür ist jedoch weiterhin unbe- kannt [76].

Das Troponin T Immunoassay

Katus et al. nutzten 1989 erstmals polyklonale Ziegenantikörper in einem standardisierten Enzymimmunoassay, um das Troponin T bei Patienten mit Myo- kardinfarkt nachzuweisen. In dieser semiautomatischen Prozedur gelang der Nach- weis von Troponin mit Peroxidase markierten monoklonalen Antikörpern oberhalb einer unteren Nachweisgrenze von 0,5 ng/ml [67].

Dieses Modell wurde 1992 folgendermaßen verbessert: Im Rahmen eines ein- fachen Sandwich-Assays werden in Streptavidin beschichteten Kunstoff-Röhrchen (Festphase), biotinylierte Troponin T spezifische monoklonale Antikörper und Per- oxidase markierte Troponin T spezifische monoklonale Antikörper inkubiert (siehe Abbildung 2). Nach Auswaschung der ungebundenen Substrate erfolgt die Färbung mittels Peroxidase-Reaktion und die Messung der Absorption in einem Photometer.

Das Assay deckt bei einer Analysedauer von 90 Minuten den relevanten Konzentra- tionsbereich von 0,1-150 ng/ml ab. Die Kreuzreaktivität zur skelettalen Troponin T Isoform wird durch dieses Assay auf unter 0,5% gesenkt [77].

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Datenerhebung 11

2: Prinzip des Sandwich-Assays zum Nachweis von Troponin mittels EIA [77]

Mit der Entwicklung hochsensitiver Troponin-Tests wird die Forderung der drei großen kardiologischen Gesellschaften ESC, ACC und AHA nach einer höhe- ren Sensitivität und Messpräzision der diagnostischen Troponin-Tests im Bereich der 99. Perzentile umgesetzt [47]. Heute können durch die neuen hochsensitiven Troponin-Assays, wie z.B. Elecsys 2010® Troponin T hs¹, Troponinkonzentratio- nen im Serum, Heparin- oder EDTA-Plasma oberhalb einer unteren Nachweisgren- ze von 3 pg/ml (entspricht 0,003ng/ml) nachgewiesen werden. Dieses Assay ist so- mit in der Lage ungefähr 4-fach geringere Konzentrationen im Vergleich zur Nach- weisgrenze des alten Assays der 4. Generation (0,01ng/ml) zu messen. Zusätzlich wird im Bereich der 99. Perzentile einer gesunden Referenzpopulation bei einem Wert von 13,5 pg/ml (entspricht 13,5 ng/l oder 0,0135 ng/ml) ein Variationskoeffi- zient von 9% erreicht [78]. Im Zuge der Verfeinerung des Assays wurden in den letzten Jahren unterschiedliche Einheiten mit immer mehr Nachkommastellen bei der Troponinkonzentration in den wissenschaftlichen Arbeiten verwendet. Nach Diskussion soll die einheitliche Verwendung von ganzen Zahlen mit den Einheiten pg/ml oder ng/l in Zukunft weitere Konfusion bezüglich der Absolutwerte, Cut-off-

1 Roche Diagnostics, Grenzach-Wyhlen

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Datenerhebung 12

Grenzen verhindern und klinische Vergleichbarkeit ermöglichen [79]. Die Nach- weismethode des Assays der 5. Generation basiert dabei immer noch auf dem 1992 von Katus et al. entwickelten Sandwich Assay. Verbesserungen in der Affinität der Antikörper zum Troponin und der Verwendung von Fluoreszenz-, Chemilumini- escence- oder Elektrochemiluminiescence-Methoden zur Detektion ermöglichen es den Medizinprodukteherstellern, schnellere Nachweismethoden mit weniger Pro- beneinsatz und erniedrigten unteren Nachweisgrenzen zu entwickeln [80]. Im Spe- ziellen erreicht das hs-cTnT-Assay gemessen mit Elecsys 2010 einen Variationsko- effizienten von 5,4% bei der 99. Perzentile von 28 pg/ml und 7,2% bei einer hsTnT- Konzentration von 2350 pg/ml. Diese Werte beschreiben die Messgenauig- keit/Impräzision des Assays [81].

Da im Vergleich zur 99. Perzentile, Patienten mit einem akuten ischämischen Ereignis viel höhere hsTNT-Werte gezeigt haben, bietet es sich in der Statistik an, diese einer nichtlinearen Transformation wie dem Logarithmieren zu unterziehen.

Dadurch werden diese Ausreißer angeglichen und multivariate lineare statistische Methoden wie Korrelationsanalyse und logistische Regression möglich gemacht [52, 61, 82, 83].

Der Euroscore als Mittel zur Diskriminierung postoperativer Mortalität In Europa ist der Euroscore (European system for cardiac operative risk evaluation) der am weitesten verbreitete und am Häufigsten genutzte Score zur Erfassung des Risikos herzchirurgischer Operationen. Auf Basis der Euroscore-Datenbank wurden retrospektiv an Hand univarianter Analyse von 13302 Patienten Risikofak- toren identifiziert und diese durch ein Gremium international tätiger Wissenschaft- ler bezüglich Objektivität, Glaubwürdigkeit, Verfügbarkeit und Fälschungssicher- heit evaluiert. Es wurde mittels Regressionsanalyse ein additiver Punktescore entwickelt, aus dem nicht signifikante Risikofaktoren herausgestrichen wurden. Im Anschluss wurde dieser Score prospektiv an weiteren 1479 Patienten validiert [4].

Der additive Score setzt sich wie folgt zusammen:

Patientenabhängige Faktoren

Definition Score

Alter Pro 5 Jahre über einem Alter von 60 Jah- ren

1

Geschlecht Weiblich 1

Chronische Lungener- krankung

Langfristiger Gebrauch von Bronchodila- toren oder Steroiden

1 Periphere Arterioskle-

rose

Claudicatio, Karotis-Stenose > 50% oder Verschluss, geplante oder stattgehabte Gefäßeingriffe(Aorta, Carotiden, Beinarte-

2

(17)

Datenerhebung 13

rien) Neurologische Erkran-

kungen

Jede schwere Bewegungs- oder Funkti- onseinschränkung im Alltag

2 Voroperationen am

Herzen

Jede frühere Perikarderöffnung 3 Serumkreatinin > 200 µmol/l präoperativ 2 Aktive Endokarditis Patient zum Zeitpunkt der OP noch unter

antibiotischer Endokarditistherapie

3 Kritischer präoperati-

ver Zustand

Einer oder mehrere der folgenden Punkte:

ventrikuläre Tachykardie oder Kammer- flimmern, verhinderter plötzlicher Herz- tod, präoperative Herzdruckmassage oder Beatmung oder Inotropikagabe, intraaorta- le Ballonpumpe oder präoperativ akutes Nierenversagen mit Anurie oder Oligurie

< 10ml/h

3

Kardiovaskuläre Fak- toren

Instabile Angina pectoris

Brustschmerz mit Nitratbedarf intravenös bis zur Operation

2 Linksventrikuläre

Funktion

Moderate Ejektionsfraktion 30-50% 1 Schwache Ejektionsfraktion < 30% 3 Vorausgegangener

Myokardinfarkt

Vor weniger als 90 Tagen 2

Pulmonaler Hochdruck Sytsolischer pulmonalarterieller Druck

>60 mmHg

2 Operationsbedingte

Faktoren

Notfall-Operation OP vor Beginn des nächsten Arbeitstages nach Aufnahme im Krankenhaus

2 Eingriffe außer isolier-

ter Bypassopreration

Wesentlicher anderer Eingriff am Herzen alleine oder in Kombination mit CABG

2 Eingriffe an der thora-

kalen Aorta

Aorta ascendens, Aortenbogen oder Aorta descendens

3 Septumruptur nach

Myokardinfarkt

4 Tabelle 1: Variabeln des Euroscores, Definitionen und Gewichtung in Score

(18)

Datenerhebung 14

Entsprechend der vorliegenden individuellen Risikofaktoren des Patienten werden die Scorepunkte zusammengezählt. Der Höchstpunktwert beträgt 46 Punkte (Alter: 100 Jahre). An Hand ihres Score-Wertes können die Patienten dann einer der drei Risikogruppen zugeteilt werden, welche die Abschätzung des Operationsrisikos ermöglichen [4].

Euroscorewert Risikogruppe Erwartete Mortalität

0-2 Niedriges Risiko 1,27-1,29%

3-5 Mäßiges Risiko 2,90-2,94%

≥ 6 Hohes Risiko 10,93-11,54%

Tabelle 2: Risikogruppen nach Euroscore mit erwarteter Krankenhausmortalität (30 Tage)

Michel et al. unterteilten die höchstes Risikostufe in ihrer Arbeit nochmals, so dass eine weitere Gruppe mit Patienten mit sehr hohem Risiko bei einem Euroscore über 13 geschaffen wurden. [84] Daraus ergaben sich folgende erwartete Mortalitä- ten für die Gruppen mit hohem und sehr hohem Risiko:

Euroscorewert Risikogruppe Erwartete Mortalität

6-13 Hohes Risiko 7,55-7,65%

14-24 Sehr hohes Risiko 15,3-16,0%

Tabelle 3: Hochrisikogruppen nach Euroscore mit erwarteter Krankenhausmortalität (30 Tage)

In der vorliegenden Studie ist die Anzahl der Patienten mit einem Euroscore

>13 zu gering (n=37), um verlässliche statistische Aussagen zu ermöglichen. Des- halb wählten wir bei der Gruppeneinteilung des additiven Euroscores, mit Aus- nahme des Vergleichs der erwarteten und beobachteten Mortalität (die Daten zur erwarteten Mortalität einer Risikogruppe mit einem Euroscore über 10 liegen nicht vor), folgende Gruppeneinteilung:

Euroscorewert Risikogruppe

0-2 Niedriges Risiko

3-5 Mäßiges Risiko

6-10 Hohes Risiko

>10 Sehr hohes Risiko

Tabelle 4: Einteilung der Risikogruppe nach additivem Euroscore in dieser Studie Seit seiner Einführung wird der Euroscore europaweit angewendet und ist in mehrere klinische Studien integriert worden [85-87]. Sergeant et al. veröffentlichen

(19)

Datenerhebung 15

eine Studie, in welcher der Euroscore dazu verwendet wird, den Vorteil des Wech- sels von konventioneller zu Off-pump OP-Technik nachzuweisen [88]. Allerdings tendiert der Euroscore zur Risikoüberschätzung von Patienten mit niedrigem und mittlerem Operationsrisiko und zur Unterschätzung der erwarteten Mortalität in der Patientengruppe der Hochrisikopatienten [14, 18-25]. In einer 2003 von Roques et al. veröffentlichten Arbeit wurde aus den bekannten Risikofaktoren mittels multiva- riaten logistischen Regressionanalysen ein logistisches Scoremodell, der logistische Euroscore entwickelt, welcher eine verbesserte individuelle Abschätzung des Ope- rationsrisikos ermöglicht, da keine Einteilung in Risikogruppen mehr notwendig ist [9]. Hierbei wird jeder Risikofaktor mit einem β-Koeffizienten entsprechend der Gewichtung in der durchgeführten logistischen Regressionsanalyse versehen (siehe Tabelle 5). Zusätzlich liefert die durchgeführte logistische Regression eine β0- Konstante von -4,789594. Mittels der logistischen Regressionsformel ließ sich dann das individuelle Mortalitätsrisiko eines jeden Patienten berechnen:

Erwartete Mortalität = e(β0 + ΣβiXi) / (1 + e(β0 + ΣβiXi)) Patienten abhängige

Faktoren

Kriterium ß-Koeffizient

Alter Kontinuierlich 1 pro Jahr >60 Jahre 0,0666354

Geschlecht Weiblich 0,3304052

Chronische Lungener- krankung

Langfristiger Gebrauch von Bronchodila- toren oder Steroiden

0,4931341 Periphere Arterioskle-

rose

Claudicatio, Karotis-Stenose > 50% oder Verschluss, geplante oder stattgefundene Gefäßeingriffe (Aorta, Carotiden, Beinar- terien)

0,6558917

Neurologische Erkran- kungen

Jede schwere Bewegungs- oder Funkti- onseinschränkung im Alltag

0,841626 Voroperationen am

Herzen

Jede frühere Perikarderöffnung 1,002625 Serumkreatinin > 200 µmol/l präoperativ 0,6521653 Aktive Endokarditis Patient zum Zeitpunkt der OP noch unter

antibiotischer Endokarditistherapie

1,101265 Kritischer präoperati-

ver Zustand

Einer oder mehrere der folgenden Punkte:

ventrikuläre Tachykardie oder Kammer- flimmern, verhinderter plötzlicher Herz- tod, präoperative Herzdruckmassage oder Beatmung oder Inotropikagabe, intraaorta- le Ballonpumpe oder präoperativ akutes

0,9058132

(20)

Datenerhebung 16

Nierenversagen mit Anurie oder Oligurie

< 10ml/h Kardiovaskuläre Fak-

toren

Instabile Angina pectoris

Brustschmerz mit Nitratbedarf intravenös bis zur Operation

0,5677075 Linksventrikuläre

Funktion

Moderate Ejektionsfraktion 30-50% 0,4191643 Schwache Ejektionsfraktion < 30% 1,094443 Vorausgegangener

Myokardinfarkt

Vor weniger als 90 Tagen 0,5460218 Pulmonaler Hochdruck Systolischer pulmonalarterieller Druck

>60 mmHg

0,7676924 Operationsbedingte

Faktoren

Notfall-Operation OP vor Beginn des nächsten Arbeitstages nach Aufnahme im Krankenhaus

0,7127953 Eingriffe außer isolier-

ter Bypassopreration

Wesentlich anderer Eingriff am Herzen alleine oder in Kombination mit CABG

0,5420364 Eingriffe an der thora-

kalen Aorta

Aorta ascendens, Aortenbogen oder Aorta descendens

1,159787 Septumruptur nach

Myokardinfarkt

1,462009 Tabelle 5: Betakoeffiziemtem des logistischen Euroscores nach Roques et al.[9]

Die Erhebung der Euroscores wurde an Hand der Daten durchgeführt, welche durch die Klinik für Herz- und thorakale Gefäßchirurgie im Rahmen der Dokumen- tation für die Bundesgeschäftsstelle für Qualitätssicherung dokumentiert worden sind. Im Jahr 2002 ist dieser Datensatz so modifiziert worden, dass alle 17 Risiko- faktoren des Euroscores miterfasst wurden.

Im Januar 2012 publizieren Nashef et al. mit dem Euroscore II einen weiter verbesserten Score [13]. Dieser wurde an 22381 Patienten in 154 Krankenhäusern in 43 verschiedenen Ländern adjustiert und anschließend an 5553 Patienten validiert. Seit Oktober 2011 kann jeder den Scorewert für jeden Patienten auf der Web- seite http://www.euroscore.org/ ermitteln. Wir haben dies auch für unsere Patienten retrospektiv durchgeführt. Auf Grund der retrospektiven Durchführung fehlen in unserem Datensatz jedoch Parameter bei den veränderten Variablen. Hierbei sind insbesondere die Einstufung der LVEF und die Einstufung der pulmonalarteriellen Hypertonie zu nennen, welche im Euroscore 2 graduierter erfolgen, als noch bei den Vorgängermodellen.

(21)

Datenerhebung 17

Risikoadjustierung und Erfassung klinischer Endpunkte

Neben den demographischen Daten, welche zur Risikostratifizierung herange- zogen werden konnten, werden folgende spezifische kardiovaskuläre Risikofaktoren und Scores erhoben:

1. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)

2. Einteilung der Herzinsuffizienz nach New York Heart-Association 3. logistischer und additiver Euroscore, Euroscore 2

4. geschätzte glomeruläre Filtrationsrate nach MDRD Formel

Die LVEF kann aus der präoperativen Levokardiographie oder Echokardio- graphie abgeleitet und als schwer vermindert (<30%), moderat reduziert (30-49%) oder normal (>50%) klassifiziert werden.

Die Einteilung der Patienten für die NYHA-Stadieneinteilung der Herzinsuffi- zienz erfolgt entsprechend ihrer kardiopulmonalen Belastbarkeit in die Stadien I bis IV, wobei die Klasse I eine Herzerkrankung ohne Einschränkung der körperlichen Belastung beschreibt und die Klasse IV eine Herzerkrankung mit Beschwerden in Ruhe bzw. Bettlägerigkeit klassifiziert [89].

Der logistische und additive Euroscore wurden nach den Vorgaben von Ro- ques bzw. Nashef et al. [4, 9] berechnet und entsprechend der wissenschaftlichen Praxis als kontinuierliche Variable ausgewertet. Die Berechnung des Euroscores II erfolgte durch Eingabe der Patientendaten auf der Website www.euroscore.org.

Die abgeschätzte glomeruläre Filtrationsrate errechneten wir nach der MDRD- Formel aus dem präoperativen Plasmakreatininwert [90].

Um eine gute Vergleichbarkeit mit dem additiven Euroscore zu erhalten, wählten wir als primärer klinischer Endpunkt die 30-Tages-Mortalität. Da der Euro- score II als klinischen Endpunkt auf die Krankenhausmortalität validiert worden ist, erfolgte die statistische Beurteilung nur vergleichend und für weitergehende statistische Analysen zogen wir den additive bzw. logistische Euroscore heran. Im Weiteren erfassten wir die Einjahresmortalität, MaC-Score (Major adverse events and complications score) und die Verweildauer auf Intensiv- und Intermediate Care Stationen, zusammengefasst als High-Dependency-Unit-Zeit (HDU-Zeit). Die HDU Zeit wird im angloamerikanischen Sprachraum als Maß für das Ausmaß der inten- sivmedizinischen Betreuung und Überwachung angesehen. Zusammen mit dem Major adverse events and complications score (MaC-Score) bildet sie gut die postoperative Morbidität eines operierten Patienten ab. Letzterer setzt sich als 4-Punkte Score aus den Variablen Reintubation, postoperativer Einsatz eines Nierenersatzver- fahrens, postoperatives Low Output Syndrom und postoperativer cerebraler Insult (Rankin-Behinderungs-Skala>1) zusammen, wobei für jedes Ereignis jeweils 1 Punkt vergeben und diese summiert wurden.

Die 1-Jahresmortalität findet Anwendung, um Kaplan-Meier-Kurven zu erstel- len und logistische Regressionsanalysen durchzuführen.

(22)

Datenerhebung 18

Im postoperativen Verlauf auf der Intensivstation stuften wir die auftretenden Nierenfunktionsstörungen anhand des postoperativen Verlaufs des Serumkreatinins entsprechend der AKIN-Klassifikation (Acute-Kidney-injury-network) ein [91].

AKIN Klassifikation Serum-Kreatinin Urinproduktion

I 1,5-2facher Anstieg oder An-

stieg >0,3mg/dl

<0,5ml/kg KG/h über mind.

6h

II 2-3-facher Anstieg <0,5ml/kg KG/h über mind.

12h III <3-facher Anstieg oder Serum

Kreatinin>4mg/dl mit Anstieg von mind. 0,5mg/dl

<0,3ml/kg KG/h über mind.

24h oder fehlende Urinaus- scheidung für 12h

Tabelle 6: Einteilung der Niereninsuffizienz nach AKIN Klassifikation [91]

Der Einsatz von einem postoperativen Nierenersatzverfahren wie Hämofiltra- tion oder Hämodialyse führte zur Einstufung in Kategorie 3. Für die AKIN – Klas- sifikation wie auch für den MaC-Score erfolgte nur dann die Vergabe eines Punktes, wenn der entsprechende Patient nicht bereits vor der Operation terminal nierenin- suffizient war oder bereits Nierenersatzverfahren benötigte.

Das postoperative Low-Output Syndrom umfasste die in der AWMF-Leitlinie zum postoperativen Monitoring nach herzchirurgischen Operationen beschriebenen Differentialdiagnosen wie z.B. das Postkardiotomie-Syndrom oder die akute Links- herzinsuffizienz durch Herzbeuteltamponade oder Reinfarkt [92]. Hierbei werden Surrogatparameter genannt, deren Abfall, bzw. Anstieg unter/über einen Richtwert auf eine Minderperfusion hinweisen (z.B. arterieller Mitteldruck, zentralvenöse Sät- tigung, stündliche Urinausscheidung, Laktat oder Zentralisation (Capillary Refill Test)).

Punkte für einen zerebralen Insult werden dann vergeben, wenn bildmorpho- logisch eine neu aufgetretene fokale Hirnläsion nachgewiesen worden ist und diese zu einem neurologischem Defizit entsprechend einem Score >1 der modifizierten Rankin Skala führt. Den Rankin-Disability-Score führen Rankin et al. 1957 ein [93]

und dieser findet in der modernen Intensivmedizin mittlerweile in einer modifizierten Form standardmäßig Anwendung [94]. Mit ihm misst man den Grad der Behin- derung und die damit verbundene Abhängigkeit von der Unterstützung durch Frem- de bei den täglichen Aktivitäten von Patienten, die einen Schlaganfall erlitten haben.

(23)

Anästhesie 19

Der Score stellt dabei mit einer Intervallskala von 0-4 die postoperative Mor- bidität der herzchirurgisch operierten Patienten dar und ermöglicht so Morbiditäts- vergleiche in unterschiedlichen Gruppen.

Diese Daten werden in der Klinik für thorakale Gefäß und Herzchirurgie im Rahmen der Dokumentation für die Bundesgeschäftsstelle für Qualitätssicherung erhoben. Informationen bezüglich der 1-Jahres-Mortalität werden dabei telefonisch beim Patienten, dessen Angehörigen oder beim Hausarzt abgefragt. Die Rate des Follow-Up betrug in unserem Patientenkollektiv 99,6 %.

2.6 Anästhesie

Nach Eintreffen in den Vorbereitungsraum wurden allen Patienten neben dem Standard-Monitoring mit Elektrokardiogramm, Pulsoxymetrie und invasiv arterieller sowie zentralvenöser Druckmessung routinemäßig frontal zwei bihemispheri- sche SCO2-Elektroden (Invos Cerebral Oximeter 5100) zur Messung der zerebralen Sauerstoffsättigung angelegt. Die Einleitung der Vollnarkose über einen peripheren Venenzugang erfolgte mit Etomidate oder Propofol und Sufentanil. Zur Intubation erfolgte eine Muskelrelaxierung mit Rocuronium. Die Anästhesie wurde mit Sevofluran und Remifentanyl vor und nach dem kardiopulmonalem Bypass an der Herz-Lungen-Maschine und mit Propofol und Remifentanyl während der Zeit der extrakorporalen Zirkulation durchgeführt.

Nach der Operation wurden die Patienten auf der Intensivstation von der Be- atmung entwöhnt, intensivmedizinisch überwacht und im Verlauf über einen Inter- mediate-Care Bereich auf die Normalstation verlegt. Dort wurde die spezialisierte Rehabilitation geplant, um diese anschließend in entsprechenden Fachkliniken fort- zuführen.

2.7 Chirurgische Maßnahmen

Mit Ausnahme der Patienten, bei denen Off-pump-Bypasschirurgie (OPCAB;

n=11) oder transapikale Aortenklappenoperationen (TAVI; n=4) Anwendung fanden, wurde die Herzchirurgie in milder Hypothermie an der Herz-Lungen-Maschine mit antegradem Blutfluss und in Kardioplegie durchgeführt. Vor dem Anschluss des Körperkreislaufs an die Herz-Lungen Maschine erhielten alle Patienten Heparin in einer Dosis von 400 IU/kg Körpergewicht. Während der extrakorporalen Zirkulati- on wurde der Blutfluss über die Herz-Lungen Maschine so reguliert, dass die ge- mischt venöse Sättigung, gemessen am Zufluss zur HLM, über 70% betrug und der mittlere arterielle Blutdruck zwischen 50 und 70 mmHg lag. Die relative zerebrale Sauerstoffsättigung sollte hierbei 80% des präoperativen Ausgangswerts (Baseline), gemessen bei Raumluft, nicht unterschreiten. Um diese Zielparameter zu erreichen, wurden den Patienten der Vasopressor Noradrenalin oder der Vasodilatator Nitro- glycerin kontinuierlich beziehungsweise als Bolus verabreicht. Der Hämatokrit

(24)

Statistische Methoden 20

wurde zwischen 26% und 29% gehalten und der Säure-Basen-Haushalt entsprechend des α-stat-Blutgas-Prinzips reguliert [95]. Nach Beendigung der extrakorporalen Zirkulation erhielt jeder Patient unter ACT Kontrolle Protamin zur Antagoni- sierung des Heparins.

Die Operationsverfahren teilten sich in 1001 bypasschirurgische Eingriffe und 484 nicht bypasschirurgische Eingriffe auf.

2.8 Statistische Methoden

Die Analyse der Daten wurde in der gesamten Kohorte bzw. in einer Hochri- sikogruppe mit einem additiven Euroscore >10 durchgeführt. Da im Vergleich zur 99. Perzentile Patienten mit einem akuten ischämischen Ereignis viel höhere hsTNT-Werte gezeigt haben, bietet es sich in der Statistik an, diese an Hand eines Cut-Off-Wertes zu dichitomisieren, in Quartilen zu unterteilen, bzw. zu logarithmieren. Dadurch können Ausreißer angeglichen und multiples Testen wie Korrela- tionsanalyse und logistische Regression möglich gemacht werden. [52, 61, 82, 83]

Die Analyse der erhobenen Daten erfolgte mit dem Programm MedCalc 11.4.4.0 (MedCalc Software bvba, Mariakerke Belgien), beziehungsweise R Versi- on 2.14.2 (R Development Core Team (2012).

Kategorische Variablen wurden in der Zahl ihrer Häufigkeit und dem prozen- tualem Verhältnis zur Gesamtkohorte bzw. zu allen Patienten mit diesem Merkmal dargestellt. Kontinuierliche Variablen wurden mittels Kolmogorov-Smirnov-Test bezüglich ihrer Normalverteilung getestet und entsprechend des Ergebnisses bei Normalverteilung mit Mittelwert und Standardfehler bzw. bei abzulehnender Nor- malverteilung oder fehlender Normalverteilung als Median mit 25% und 75%

Perzentilen angegeben.

In der univariaten Analyse erfolgte die Untersuchung der Patientenmerkmale bezüglich ihrer Assoziation zur 30-Tage Mortalität, Morbidität und 1- Jahresmortalität. Hierzu wird der zweiseitige Chi-Quadrat-Test mit Korrektur nach Yates für dichotome Variablen bei hohen Fallzahlen und der Kruskall-Wallis-Test, ein dem Mann-Whitney-U-Test vergleichbarer Test, für kontinuierliche Variablen verwendet.

Ein zweiseitiger p-Wert <0,05 wurde bei allen statistischen Untersuchungen als statistisch signifikant angesehen.

Der Einfluss anderer Parameter auf das hochsensitive Troponin T wurde mittels Korrelationsanalyse bestimmt. Alle Parameter, die in der univariaten Analyse signifikant mit dem primären Endpunkt 30 Tagesmortalität assoziiert waren, wurden hier weiter untersucht. Für kategorische Daten wurde das hsTNT gegen den Median dichotomisiert und die Korrelation mittels Chi-Quadrat-Test bestimmt. Die Überprüfung der Wechselbeziehungen zwischen hochsensitiven Troponin T und Variablen mit Intervallskalenniveau erfolgte mittels Spearman’s Rho Rangkorrela-

(25)

tionskoeffizient, bei ordinalskalierten Variablen mittels Kendals Tau. Bei einem Signifikanzniveau von <0,05 % gingen wir davon aus, dass zwei Variablen mitei- nander assoziiert sind und sich wechselseitig beeinflussten.

Die gängigste Methode die Diskriminationsfähigkeit zu bewerten, also die Fä- higkeit eines Risikomodells oder Risikofaktors zwischen dem Eintritt bzw. dem Nicht-Eintritt eines Endpunkts zu differenzieren, ist der c-Index [96]. Bei binären Endpunkten entspricht dieser der Fläche unter der Kurve der Receiver-Operating- Curve-Analyse, kurz ROC-Analyse [97]. In der ROC-Analyse wurden Wertepaare von Sensitivität und 1 minus Spezifität für jeden möglichen Messwert innerhalb des Messbereichs aufgetragen und zu einer Kurve verbunden. Für die Fläche unter der Kurve konnten nach Ray et al. [28] bezüglich der Diskriminationsfähigkeit die in Tabelle 7 aufgeführten Aussagen getroffen werden:

Area under the curve Aussage

>0,9 Sehr gute prognostische Diskriminationsfähigkeit 0,75-0,9 Gute prognostische Diskriminationsfähigkeit 0,5-0,75 Geringe prognostische Diskriminationsfähigkeit

<0,5 Keine prognostische Diskriminationsfähigkeit/Zufall Tabelle 7: Aussagen an Hand der AUC der ROC-Analyse nach Ray et al. [28]

Die ROC-Analyse ermöglichte sowohl einen direkten Vergleich der Diskrimi- nationsfähigkeit von Risikomodellen wie dem Euroscore und Biomarkern wie dem hochsensitiven Troponin T, als auch die Analyse in welchem Maße die Addition eines Biomarkers zu einem etablierten Risikomodell, z.B. dem Euroscore, die Dis- kriminationsfähigkeit des Scores verbessert oder verschlechtert. Dazu wurde der Vergleich von ROC-Kurven und deren AUC-Werten angewendet. Letztendlich liefert jede ROC-Analyse einen Cut-Off-Wert, welcher den Scorewert oder die Kon- zentration angibt, bei welchem sowohl die Sensitivität als auch die Spezifität des Risikomodells oder Biomarkers am höchsten sind. Dieser Cut-Off Wert dient dazu das Kollektiv bezüglich der jeweiligen Größe zu dichotomiesieren. An Hand dieser neuen kategorischen Variable werden dann Überlebenszeitanalysen errechnet.[28]

Da für hochsensitives Troponin T zusätzlich die 99. Perzentile einer gesunden Refe- renzbevölkerung analysiert werden sollte, wurde die Kohorte ebenfalls zu diesem Wert dichotomisiert.

Die logistische Regressionsanalyse dient dazu, die Assoziation einer Variable bezüglich eines binären Endpunkts nachzuweisen. So kann der Einfluss von Risiko- faktoren auf Zielvariablen wie Mortalität und Morbidität berechnet werden. Je nach Berechnungsmethode (Enter, Stepwise, Forward, Backward) lässt sich dabei auch untersuchen, ob die Variablen sich gegenseitig beeinflussen oder unabhängig von-

(26)

einander den Endpunkt vorhersagen. Dabei gibt das Odds Ratio die Vorhersagekraft der einzelnen Variablen an. Als Gütekriterien des Modells wird der sogenannte Log-Likelihood-Test verwendet. Auf Grundlage eines χ²-Test wird hierbei die Ge- nauigkeit der Vorhersage des Prognosemodells bewertet [98]. Im Rahmen der mul- tiplen logistischen Regression lässt sich im Folgenden für jeden Patienten mittels der logistischen Regressionsgleichung und den berechneten ß-Koeffizienten sowie der ß0-Konstante die individuelle Wahrscheinlichkeit bezüglich des analysierten Endpunkts berechnen [99].

Des Weiteren sollte evaluiert werden, welche prognostische Information das hochsensitive Troponin zusätzlich zu einem etablierten Risikomodell, wie z.B. dem Euroscore, liefern kann. Dazu erfolgt die Einteilung der Patienten an Hand der Scorewerte in drei Gruppen mit hohem, moderatem und niedrigem Risiko. Bei dem sich anschließenden Vergleich stand im Mittelpunkt der Untersuchung, wie viele Patienten im Vergleich dazu bei Integrierung des hochsensitiven Troponins in das Risikomodell ihre Risikoklasse wechselten. Diese Methode der Reklassifikations- analyse ist kürzlich von Penchina et al.[96] beschrieben worden und findet nach Bewertung durch die AHA [97] vermehrt Anwendung in der Analyse der prognostischen Information von Biomarkern [44, 100].

Zur Entwicklung des neuen Risikomodells wurde eine logistische Regression mit Euroscore und dem hochsensitiven Troponin durchgeführt. Für die Einteilung und Reklassifikation der Patienten in Risikogruppen bieten sich nachfolgende Klas- sen an:

Risikoklasse Mortalitätsrisiko in Prozent

Niedriges Risiko <2%

Moderates Risiko 2-5%

Hohes Risiko 5-10%

Sehr hohes Risiko >10%

Tabelle 8: Risikoklassen nach individuellem Patientenrisiko

Für die Reklassifikationsanalyse wurde untersucht, wie viele Patienten durch Hinzunahme des Troponins in der Risikostratifizierung im Vergleich zum logistischen Euroscore ihre Risikoklasse gewechselt haben und der NRI (Net Reclassifica- tion Index) nach Pencina et al. [96] berechnet.

Abschließend wurden Kaplan-Meier-Überlebenszeitanalysen hinsichtlich des Todeszeitpunkts der Patienten bis zu einem Jahr nach der Operation durchgeführt und der Einfluss der 99. Perzentile des hochsensitiven Troponin Ts, dessen Quarti-

(27)

len und die unterschiedlichen Euroscore-Kategorien untersucht. Die Analyse wurden sowohl an der Gesamtkohorte als auch an der Hochrisikogruppe durchgeführt.

(28)

Demographie und chirurgischer Verlauf 24

3 Ergebnisse

3.1 Demographie und chirurgischer Verlauf

Die gesamte Patientenkohorte besteht aus 1032 männliche (69,5%) und 452 weibliche (30,5%) Patienten. Das Alter beträgt 68 (59/74) Jahre, das Gewicht 81 kg (71/91) und die Größe 172 cm (165/178). Damit lässt sich ein BMI von 27 (24/30) errechnen. Der durchschnittliche ASA-Score liegt bei 3 (3/3), der additive Euro- score bei 5 (3/8) und der logistische Euroscore bei 4,63 (2,22/9,29). Der Euroscore 2 hingegen beträgt 1,96 (1,03/4,17). Der Grad der Herzinsuffizienz wurde nach der New York Heart Association bei 826 Patienten (55,7%) in der Stufe 1 oder 2 bestimmt, während 628 Patienten (42,3%) unter höhergradiger Herzinsuffizienz der Stufen 3 oder 4 leiden. 806 Patienten (54,3%) klagten in der Anamnese über Angina pectoris.

Die Verteilung kardiovaskulärer Risikofaktoren in der Gesamtkohorte veran- schaulicht Abbildung 3. Weitere Daten der univariaten Analyse zu den Bereichen Demographie, Risikofaktoren und Komorbiditäten, perioperativen medikamentösen Therapie, Risikostratifizierung, operativen Variablen und intraoperativem Verlauf, wichtige physiologische Basisparameter, klinischen Chemie sowie Erhebungen zum Follow-Up sind im Anhang dargestellt.

Abbildung 3: Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren in der Gesamtkohorte Von den 1484 durchgeführten Operationen wurden 1235 (83,2%) als elektive, bzw. ereignisnahe, d.h. dringliche Operationen am nächsten Werktag durchgeführt.

Kardiovaskuläre Risikofaktoren

3,2%

12,4%

28,7%

41,6%

61,5%

84,1%

Relative Häufigkeit (%) Arterielle Hypertonie

Fettstoffwechselstörung

Raucher/ Ex-Raucher

Diabetes mellitus

periphere AVK

Karotisstenose

(29)

Die klinischen Endpunkte 25

249 (16,8%) wurden hingegen als Notfall-Chirurgie, welche sofort oder innerhalb von 12 Stunden operiert werden mussten, klassifiziert.

Bei 266 Fällen (17,9%) lag eine Stenose des Hauptstammes der linken Koro- nararterie vor. Bei 386 Patienten (26%) wurde ein der Operation vorausgegangener Myokardinfarkt diagnostiziert und in 136 Fällen (9,2%) waren die Patienten bereits am Herzen mit Eröffnung des Perikards operiert worden. In 32 Fällen (2,2%) lag eine zum Operationszeitpunkt aktive Endokarditis vor.

Bereits präoperative intensivmedizinische Betreuung auf Grund von maschi- neller Beatmung benötigten 12 Patienten (0,8%). 35 (2,4%), bzw. 27 (1,8%) Patien- ten benötigten eine Kreislaufunterstützung durch Inotropika oder durch eine intra- aortale Ballonpumpe (IABP). In 6 Fällen (0,4%) war auf Grund einer akut aufgetre- tenen Niereninsuffizienz eine präoperative Hämodialyse notwendig. 12 Patienten (0,8%) wurden unmittelbar nach einer Koronarangiographie in den OP gebracht, 10 Patienten (0,7%) am Tage der Operation oder am Vortag reanimiert.

Die Operationen werden im Folgenden unterteilt in Koronarchirurgie (1001 Patienten (67,4%)) und nicht-koronarchirurgische Eingriffe, wie z.B. reine Klap- peneingriffe oder Eingriffe an den thorakalen Gefäßen (483 Eingriffe (32,6%)). Ei- ne Aufgliederung der unterschiedlichen Operationstypen zeigt das Flow-Chart im Anhang.

Neben den herzchirurgischen Eingriffen unter Einsatz der Herz-Lungen Ma- schine wurden im Jahr 2009 11 Off-pump-Bypasseingriffe (OPCABG) und 4 Aor- tenklappenimplantationen über einen transapikalen Zugang (TAVI) durchgeführt.

Bei den operativen Variablen betrug die mediane Operationsdauer 252 Minuten (211/302 Minuten), die mediane Bypasszeit 110 Minuten (87/141 Minuten) und die mediane Zeit des Cross Clamping der Aorta 86 Minuten (67/113 Minuten).

3.2 Die klinischen Endpunkte

Die 30-Tages-, 90-Tages-, respektive 1-Jahresmortalität liegt bei 3,4%, 5,3%

und 7,6%. 14,2% der Patienten (n=210) erfüllten die Kriterien für erhöhte Morbidi- tät (HDU-Zeit > 9 Tage und MaC-Score >1). Morbidität und Mortalität der Ge- samtkohorte und in Abhängigkeit der 99. Perzentile einer gesunden Normalbevölke- rung des hsTNT sind in Abbildung 4 dargestellt.

(30)

Vorhersage des klinischen Verlaufs durch den Euroscore 26

Abbildung 4: Mortalität und Morbidität in der Gesamtkohorte und in Abhängigkeit der 99. Perzentile des hsTNT (die Gruppenunterschiede zeigen ein

Signifikanzniveau p<0,0001, vgl. Tabelle 9)

3.3 Vorhersage des klinischen Verlaufs durch den Euroscore

Der additive Euroscore liegt im Median bei 5 (3/8), der logistische Euroscore bei 4,63% (2,22/9,29) im Median und der Euroscore II bei 1,96% (1,03/4,17). Ab- bildung 5 zeigt die relativen Häufigkeiten der Werte des additiven Euroscores in der Gesamtkohorte.

3,4%

5,3%

7,6%

14,2%

1,3% 1,1%

3,2%

5,7% 5,9%

4,2%

8,8%

23,4%

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

30-Tages Mortalität 90-Tages Mortalität 1-Jahres Mortalität Morbidität Endpunkt

Häufigkeit in %

Gesamtkollektiv hsTNT<14ng/l hsTNT>14ng/l

(31)

Abbildung 5: relative Häufigkeit der unterschiedlichen Euroscorewerte in der Gesamtkohorte

Unter Verwendung der oben genannten Risikogruppen und dem zugehörigem Mortalitätsrisiko lässt sich die erwartete Mortalität nach 30 Tagen mit der beobachteten Mortalität vergleichen. Dieser Vergleich wird in Abbildung 6 dargestellt:

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

0 2 4 6 8 10 12

additiver Euroscore

relative Häufigkeit (%)

(32)

Abbildung 6: Vergleich der erwarteten und beobachteten Mortalität nach 30 Tagen In allen Kategorien mit Ausnahme der Hochrisikogruppe, definiert durch einen Euroscore über 13, wird die beobachtete Mortalität durch den Euroscore über- schätzt. In der Hochrisikogruppe weicht die erwartete Mortalität nur geringfügig von der beobachteten Mortalität ab, unterschätzte diese aber tendenziell. Diese Aus- sage ist jedoch bei eingeschränkter Gruppengröße im Vergleich zu den anderen Gruppen nur bedingt zu verwerten. Da sich mit den logistischen Modellen des Eu- roscores (logistischer Euroscore und Euroscore II) für jeden Patienten ein individu- elles Risiko bestimmen lässt, muss die Gruppeneinteilung in diesem Falle anders als beim additiven Euroscore erfolgen:

2,92%

16,22%

1,28%

15,60%

7,60%

5,16%

1,49%

0,36%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

16%

18%

0-2 (n=279) 3-5 (n=470) 6-13 (n=698) > 13 (n=37)

additiver Euroscore-Risikogruppe

Häufigkeit in Prozent

Erwartete Mortalität (%) Beobachtete Mortalität (%)