S. Schäfer, J.C. Hassel. Universitäts-Hautklinik und Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen NCT Heidelberg, Sektion Dermatoonkologie.
22. Juli 2019
Kombinationstherapien beim metastasierten Melanom
Seit der Zulassung der zielgerichteten und Immuntherapien beim metastasierten Melanom gibt es für Patienten bessere Überlebensraten im Vergleich zur vorangehenden Ära der Chemotherapien. Bei den Checkpoint-Inhibitoren (CIs) sind Anti-CTLA-4-Antikörper und Anti-PD-1-Antikörper als Firstline- Therapien im Stadium IV zugelassen. Die Kombination aus beiden verspricht eine nie da gewesene Wirkung – bei allerdings erheblichem Nebenwirkungsrisiko. Auch eine kombinierte zielgerichtete Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren verzeichnet große Erfolge bei Patienten mit einer BRAF-V600- Mutation. Im Vergleich zur Monotherapie zeigen sich Vorteile im Gesamt- und progressionsfreien Überleben (OS, PFS) bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil. Derzeit wird in klinischen Studien die Triple-Therapie, die Kombination aus BRAF-/MEK-Inhibitoren und einem CI geprüft, um eventuellen Resistenzen gegen zielgerichtete Therapien entgegenzuwirken.
Das Melanom ist in Deutschland die fünfthäufigste Krebsart bei Frauen und Männern und unter den Hautkrebs-Entitäten der aggressivste maligne Hauttumor. Patienten im fernmetastasierten Stadium (Stadium IV) hatten bis vor wenigen Jahren eine sehr schlechte Prognose mit 5-Jahres-Überlebensraten von < 10% unter dem damaligen Standard Chemotherapie mit Dacarbazin (1). Neue immunbiologische und genetische Forschungen am Melanom brachten in den letzten Jahren neue Therapien hervor und lösten die Chemotherapie vollständig ab. Immer häufiger erreichen Patienten unter den neuen Immun- und zielgerichteten Therapien eine zumindest über Jahre stabile Erkrankung, in einigen Fällen können Komplettremissionen und eine dauerhafte Tumorkontrolle beobachtet werden, die auf Heilung hoffen lassen.
CIs
Um überschießende Immunantworten und Autoimmunität zu verhindern, gibt es immunologische Schaltpunkte, „immune checkpoints“, die dafür sorgen, dass aktivierte Immunzellen und hier
insbesondere T-Zellen wieder inaktiviert werden. Der erste solche Checkpoint, der therapeutisch genutzt wurde, war CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), der auf aktivierten T-Zellen exprimiert
wird. Ein weiterer Rezeptor – PD-1 (programmed death-1) – folgte. Dieser bindet an PD-L1 (Ligand), das nicht nur auf Antigen-präsentierenden Zellen und Makrophagen exprimiert wird, sondern auch auf besonders zu schützenden Geweben wie der Plazenta. Ziel ist dabei, eine Immunreaktion gegen den körperfremden Fetus zu verhindern, indem sich ihm nähernde Immunzellen abgeschaltet werden. Auch Tumoren bedienen sich dieses Mechanismus, um sich vor dem Immunsystem zu schützen. Durch die Inhibition dieser Checkpoints durch Antikörper wird die Abschaltung des Immunsystems blockiert und die zytotoxische T-Zell-Aktivität gesteigert (2, 3). Drei Antikörper stehen hier als zugelassene
Therapieoptionen beim metastasierten Melanom zur Verfügung: der CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab und die PD-1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab.
Anti-CTLA-4-Antikörper
In Deutschland ist im metastasierten Stadium für das Melanom der Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab seit 2013 mit 3 mg/kg Körpergewicht als Firstline-Therapie zugelassen. Die Zulassung erfolgte nach einer Phase-III-Studie, bei der Ipilimumab in Kombination mit einer Peptidvakzine mit gp100-Protein geprüft wurde (4). In beiden Ipilimumab-Armen fand sich im Vergleich zur Vakzine-Gruppe ein im Median 4 Monate längeres OS. Damit war Ipilimumab die erste Therapie beim metastasierten Melanom, die eine Lebensverlängerung für Patienten erreicht hatte. In einer Folgestudie wurde Ipilimumab mit Dacarbazin kombiniert, auch hier hatte die Kombination mit Ipilimumab nach einem Jahr ein signifikant besseres OS als die Dacarbazin + Placebo-Gruppe (47% vs. 36%) (5). In einer weiteren Auswertung konnte bei 20% der Patienten eine dauerhafte Tumorkontrolle durch Ipilimumab erreicht werden (6). Durch diese
„Enthemmung“ kann es jedoch auch zum Angriff des Immunsystems auf gesundes Gewebe kommen.
Typische Nebenwirkungen einer Ipilimumab-Therapie sind neben Fatigue auch autoimmune
Nebenwirkungen an Haut (Exantheme/Pruritus), Darm (Diarrhoen, Kolitiden), Leber und Hypophyse, doch auch jedes andere Organ kann betroffen sein. Derzeit wird Ipilimumab in der Erstlinie nicht mehr als Monotherapie, sondern in Kombination mit den PD-1-Inhibitoren eingesetzt. Dies ist darin begründet, dass die Anti-PD-1-Antikörper zu noch höheren Ansprech- und Überlebensraten führen (7).
Anti-PD-1-Antikörper
In Deutschland sind seit 2015 auch als Firstline-Therapie beim Melanom in Stadium IV die Anti-PD-1- Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab zugelassen. Nivolumab zeigte in einer randomisierten,
doppelblinden Phase-III-Studie einen signifikanten Vorteil des medianen PFS von 5,1 Monaten (95%-KI: 3,5- 10,8 Monate) gegenüber dem damaligen Standard Dacarbazin mit 2,2 Monaten (95%-KI: 2,1-2,4 Monate) (8). Auch Pembrolizumab erhielt die Zulassung, nachdem es in der Keynote-006-Studie einen Vorteil hinsichtlich der geschätzten PFS-Raten nach 6 Monaten gegenüber Ipilimumab zeigen konnte: PFS-Rate von 47,3% für Patienten mit Pembrolizumab 2-wöchentliche Gabe vs. 46,4% Pembrolizumab 3-
wöchentliche Gabe vs. 26,5% Ipilimumab (7). Jegliche Grad-3/4-Nebenwirkungen traten dabei in 17% der Fälle in der Pembrolizumab-Gruppe vs. 20% in der Ipilimumab-Gruppe auf. Die häufigsten
Nebenwirkungen aller Schweregrade waren dabei im Pembrolizumab-Arm Fatigue (20,9% 2-wöchentliche Gabe), Diarrhoe (16,9%), Exanthem (14,7%) und Pruritus (14,4%) vs. im Ipilimumab-Arm Pruritus (25,4%), Diarrhoe (22,7%), Fatigue (15,2%) und Exanthem (14,5%).
Kombinationsimmuntherapie
Die sich ergänzenden Effekte der PD-1- und CTLA-4-CIs legten einen Versuch der kombinierten
Immuntherapie nahe. Dies wurde in der CheckMate-067-Studie untersucht. Hier konnte eine deutliche Überlegenheit von Ipilimumab + Nivolumab hinsichtlich des medianen PFS mit 11,5 Monaten im Vergleich zu Ipilimumab alleine mit 2,9 Monaten und 6,9 Monaten bei Nivolumab-Monotherapie festgestellt werden (9). Bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren fand sich interessanterweise kein Vorteil einer
kombinierten Immuntherapie im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie hinsichtlich des PFS, während PD-L1-negative Patienten deutlich länger unter der Kombinationstherapie ohne Progress blieben. In der Entscheidung für die Mono- oder kombinierte Immuntherapie kann somit der PD-L1-Status des
Melanoms für Patient und Arzt eine Hilfe sein. Allerdings existieren nebeneinander verschiedene Antikörper zur Testung, die unterschiedliche Ergebnisse bringen und eine Bewertung ggf. schwierig machen. Sicherlich ebenfalls zu bedenken ist die signifikant höhere Rate an Grad-3/4-Nebenwirkungen unter der kombinierten Immuntherapie. Im Kombinationsarm aus Ipilimumab und Nivolumab traten bei ca. 55% schwere Nebenwirkungen auf, während diese in der Nivolumab-Gruppe bei 16,3% und in der Ipilimumab-Gruppe bei 27,3% auftraten. Die häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade unter der Kombi-Immuntherapie waren Diarrhoe (45%), Fatigue (38%) und Pruritus (35%) (9). Auch andere Faktoren können die Entscheidung für die Kombinationsimmuntherapie beeinflussen. Liegen z.B. Hirnmetastasen vor oder zeigt sich eine hohe Tumorlast mit erhöhten LDH-Werten, wird bei nachgewiesen besserer Wirksamkeit i.d.R. die Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab bevorzugt – auch bei erhöhtem Risiko von Nebenwirkungen (10). Weide et al. beschreiben ein besseres OS für Patienten mit einer hohen
relativen Zahl der Eosinophilen und Lymphozyten im Blut, ≤ 2,5-facher LDH-Erhöhung sowie mit dem Fehlen von Metastasen außer pulmonalen und Weichteilmetastasen (11). Generell werden 4 Gaben Ipilimumab + Nivolumab verabreicht – vorausgesetzt, die Patienten haben hierunter nicht zuvor eine schwerwiegende Nebenwirkung gezeigt. Anschließend folgt die Monotherapie mit Nivolumab, i.d.R.
solange der Patient dies toleriert und keinen Progress zeigt. Wie lange diese Therapie bei ansprechenden Patienten fortgeführt werden sollte, ist bislang noch unklar (Abb. 1).
Abb. 1: Exemplarische subkutane Melanom- Fernmetastase im CT-Thorax eines Stadium-IV- Patienten A) vor Beginn einer kombinierten Immuntherapie mit Ipilimumab/Nivolumab und B) nach 3 Monaten (4 Zyklen) der
Kombinationsimmuntherapie (partielle Remission).
Zielgerichtete Therapien
Knapp die Hälfte der Melanome zeigt eine typische Mutation im BRAF-Gen, die zu einer konstitutiv aktiven Kinase und damit Daueraktivierung des nachgeschalteten MAP-Kinase-Signalwegs führt. Dieser induziert die Proliferation von Tumorzellen und sichert deren Überleben. Zielgerichtete Therapien mit BRAF/MEK- Inhibitoren hemmen entweder direkt die mutierte Kinase oder weitere Kinasen in der Fortsetzung des Signalwegs („Ras-Raf-Mek-Erk“-Kinasen) (3, 12). Zielgerichtete Therapien zeichnen sich durch eine hohe Ansprechrate aus und können schnell zu einer Tumorreduktion führen (Abb. 2).
Abb. 2: Klinische Bilder eines Melanom-Patienten im Stadium IV mit ausgeprägten kutanen und subkutanen Metastasen im Bereich der Flanke und des Thorax links A) vor Beginn einer kombinierten zielgerichteten Therapie mit den BRAF-/MEK-Inhibitoren Vemurafenib und Cobimetinib und B) 3 Monate nach Therapiestart.
BRAF-Inhibitoren
Zugelassene BRAF-Inhibitoren sind derzeit in Deutschland Vemurafenib, Dabrafenib und Encorafenib. In der BRIM-3-Studie, einer randomisierten Phase-III-Studie zum Vergleich von Vemurafenib mit Dacarbazin, hatte Vemurafenib ein signifikant besseres medianes PFS (6,9 vs. 1,6 Monate) und OS (6-Monats-OS: 84%
vs. 64%). Grad-3- und Grad-4-Nebenwirkungen waren selten und umfassten Transaminasenanstiege, Exantheme und Arthralgien (13). Ähnliche Ergebnisse hinsichtlich OS und PFS konnte für Dabrafenib im Vergleich zu Dacarbazin gezeigt werden (BREAK-3-Studie, (14)). Für Encorafenib gibt es keine Zulassung als Monotherapie. Zugelassen ist seit Ende 2018 die Kombination mit dem MEK-Inhibitor Binimetinib, da mittlerweile aufgrund der Überlegenheit der kombinierten zielgerichteten Therapie vornehmlich BRAF- und MEK-Inhibitoren zusammen zum Einsatz kommen.
MEK-Inhibitoren
Beim Melanom herrscht eine starke Heterogenität der potentiell mutierten Stellen des MAP-Kinase- Signalwegs. MEK-Inhibitoren wurden daher als eigenständige Therapieoption untersucht. Eine Phase-III- Studie (METRIC-3-Studie) konnte eine Überlegenheit im OS im Vergleich von Trametinib mit Dacarbazin zeigen. Nebenwirkungen umfassten Exantheme und Diarrhoen sowie in einigen Fällen kardiale
Nebenwirkungen mit Einschränkung der Herzfunktion (15). Unter BRAF- wie auch MEK-Inhibitoren werden leider nach einigen Monaten Resistenzen im Tumor beobachtet, die zu einer Wiederaktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs führen. Eine Kombinationstherapie aus beiden zielgerichteten Inhibitoren verzögert die Resistenzentwicklung und zeigt bessere Ansprechraten (12).
BRAF-/MEK-Kombination
Eine Phase-III-Studie (COMBI-D-Studie) zur Kombination aus Dabrafenib (BRAF-Inhibitor) und Trametinib (MEK-Inhibitor) vs. Dabrafenib alleine konnte die Überlegenheit der Kombination bezüglich des PFS zeigen (12,3 vs. 7,2 Monate). Auch das OS war mit 25,1 vs. 18,7 Monate signifikant verlängert (16). Im 3-Jahres- Follow-up waren Patienten mit der Kombinationstherapie zu 22% progressionsfrei, Patienten in der Monotherapie nur zu 12% (OS: 44% vs. 32%). Die Ergebnisse zeigen jedoch auch, dass
Resistenzentwicklungen unter zielgerichteter Therapie regelhaft entstehen und Langzeiterfolge nur für wenige Patienten erreicht werden können (17). Auch die Kombination aus Vemurafenib (BRAF-Inhibitor) + Cobimetinib (MEK-Inhibitor) war der Monotherapie mit Vemurafenib mit einem PFS von 9,9 vs. 6,2
Monate in der CoBRIM-Studie überlegen (18). Neu seit 2018 zugelassen ist eine weitere Kombination aus Encorafenib + Binimetinib. Die COLUMBUS-Studie verglich Encorafenib + Binimetinib mit Encorafenib alleine und mit Vemurafenib alleine. Nach einem Follow-up von 16,6 Monaten lag das PFS in der Kombinationsgruppe bei 14,9 vs. 7,3 Monaten in der BRAF-Inhibitor (Vemurafenib)-Gruppe (19).
Hinsichtlich der Nebenwirkungen findet sich unter den Kombinationstherapien aus BRAF- und MEK- Inhibitoren verstärkt die Pyrexie, während sich die Rate an Plattenpithelkarzinomen der Haut unter der Kombination verringerte. Generell überwiegt bei der Kombination aus Dabrafenib/Trametinib die Nebenwirkung Fieber, während unter Vemurafenib/Cobimetinib Phototoxizitäten der Haut und
gastrointestinale Symptome im Vordergrund stehen. Die Kardiotoxizität durch die MEK-Inhibitoren zeigte sich gleichbleibend in der Kombination mit dem BRAF-Inhibitor, während BRAF-Inhibitoren alleine wenig
kardiale Nebenwirkungen zur Folge haben (3).
Triple-Therapie
Die zielgerichteten Therapien haben einen deutlichen Vorteil durch ein schnelles Ansprechen mit einer hohen Ansprechrate. Leider entwickeln sich jedoch nach einigen Monaten bei den meisten Patienten Resistenzen und es kommt zum Progress. Immuntherapien zeigen im Gegensatz dazu mehr primär resistente Patienten, die nicht von der Therapie profitieren, dafür hält das Ansprechen langfristig an.
Somit liegt die Überlegung nahe, diese beiden Therapieansätze miteinander zu kombinieren. Mehrere Studien versuchen nun, ein hierfür passendes Regime zu untersuchen. Die TRILOGY-Studie, eine Phase-III- Studie, untersucht derzeit die Kombination von Vemurafenib/Cobimetinib + 2-wöchig Atezolizumab, einen Anti-PD-L1-Antikörper, vs. Placebo (NCT02908672). Die Kombination Dabrafenib/Trametinib +/- 4-wöchig Spartalizumab, einem Anti-PD-1-Antikörper (NCT02967692), wird in einer weiteren Phase-III-Studie, der COMBI-i-Studie, geprüft. Eine frühe Auswertung nach 4,9 Monaten (Part 2: Biomarker-Kohorte) zeigte bei 24 von 25 Patienten eine komplette oder partielle Remission. Nur bei einem Patienten kam es bisher zum Progress, was zur Beendigung der Studienteilnahme führte. Dazu konnte als Hinweis für eine erfolgreiche Immunantwort ein Anstieg der intratumoralen CD8+ Lymphozyten festgestellt werden. Dabei war das Nebenwirkungsprofil tolerabel; 5 Patienten (22%) erlitten Grad-3/4-Nebenwirkungen i.S. von Pyrexie, Exanthem, Leberwerterhöhung, Erhöhung der Kreatinkinase im Blut (20). Weitere Studien bezüglich der Triple-Therapie beim Melanom laufen bereits. Hier gibt es auch Ansätze zur sequentiellen Therapie, z.B.
die Phase-II-Studie ImmunoCobiVem (NCT02902029). Hier wird zuerst die zielgerichtete Therapie mit Vemurafenib/Cobimetinib verabreicht. Arm A wechselt dann nach 3 Monaten auf Atezolizumab und bei Progress wieder zur zielgerichteten Therapie, während Arm B erst bei Progress zum PD-L1-Inhibitor wechselt.
Ausblick
Weitere Kombinationstherapien werden derzeit in Studien getestet. Sie haben alle das Ziel, bestehende Resistenzen gegenüber CIs zu überwinden und damit die Zahl der Patienten zu erhöhen, die langfristig von der Therapie profitieren. Ein Beispiel einer neuen in Studien getesteten Kombination ist die Gabe von Nivolumab mit dem Anti-LAG-3-Antikörper Relatlimab. Eine Heraufregulation anderer Immun-
Checkpoints wie dem LAG-3 konnte bei Patienten unter PD-1-gerichteter Therapie gesehen werden.
Andere Studien versuchen die Wirkung von CIs durch intraläsionale Injektionen zu erhöhen. Derzeit wird in der Phase-III-Studie ILLUMINATE Ipilimumab +/- Tilsotolimod, ein Toll-like-Rezeptor-9-Agonist, für Patienten mit injizierbaren Melanom-Metastasen getestet. Ein anderer Ansatz verfolgt die Kombination von Pembrolizumab mit einer intraläsionalen Talimogen Laherparepvec (T-VEC)-Injektionen in kutane oder Lymphknoten-Metastasen (Keynote-034). T-VEC ist ein onkolytisches, attenuiertes Herpes Simplex
Typ 1-Virus (21), welches alleine bereits für das nicht resezierbare, sub-/kutan und lymphogen
metastasierte Melanom zugelassen ist. Bei diesen Kombinationen aus systemischer und Lokaltherapie erhofft man sich neben den Lokaleffekten ein besseres systemisches Ansprechen auf die Immuntherapie durch Freiwerden von Antigenen durch die lokale Tumorzerstörung. Inwieweit solch eine abskopale Wirkung bereits durch eine einfache Bestrahlung erreicht werden kann, prüft aktuell eine in 8 deutschen Zentren geplante investigator inititated trial (IIT)-Studie mit dem Namen IRINA.
Nachlese
„Aktuelle Therapiekonzepte beim malignen Melanom“
unter www.med4u.org/15348
„Aktuelle Therapieoptionen beim Merkelzellkarzinom“
unter www.med4u.org/15349
Interessenkonflikt: JH erhält Honorare für Vorträge von BMS, MSD, Roche, Novartis und Pfizer und berät im Rahmen von Advisory Boards bei Pierre Fabre und Sanofi. Unterstützung für wissenschaftliche Projekte erfolgt durch BMS.
Prof. Dr. med. Jessica C. Hassel
NCT Heidelberg,
Sektionsleitung Dermatoonkologie Universitäts-Hautklinik Heidelberg Im Neuenheimer Feld 460
69120 Heidelberg
Tel.: 06221/5638503
E-Mail: jessica.hassel@med.uni-heidelberg.de
Dr. med. Sarah Schäfer
NCT Heidelberg, Dermatoonkologie
Universitäts-Hautklinik Heidelberg Im Neuenheimer Feld 440
69120 Heidelberg
Tel.: 06221/5634117
E-Mail: sarah.schaefer@med.uni-heidelberg.de
ABSTRACT
S. Schäfer, J.C. Hassel. Universitäts-Hautklinik und Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen NCT Heidelberg, Sektion Dermatoonkologie
Since immunotherapy and targeted therapies are the new standard for metastatic melanoma, survival rates improved for patients in comparison to chemotherapies. Checkpoint inhibitors like CTLA-4 and PD-1 antibodies as well as targeted therapies with BRAF- and MEK-inhibitors are approved for
advanced stage of melanoma. The combination of the checkpoint inhibitors as well as the combination of BRAF and MEK inhibitors improved progression-free and overall survival in melanoma patients in comparison to the respective monotherapies. New hope is raised by even „triple therapies”, containing BRAF/MEK inhibitors in combination with a checkpoint inhibitor to overcome potential resistance against targeted therapies, current studies ongoing.
Keywords: Metastatic melanoma, combination therapy, targeted therapy, immunotherapy
