IV. Zusammenfassung der Ergebnisse und klinische
bedingen, sind zwar weitgehend unbekannt, wahrscheinlich jedoch in der immunmodulatorischen Kompetenz von Östrogenen und/oder deren Rezeptoren zu vermuten.
Früh nach HTx zeigt sich sowohl in den bildgebenden als auch histologischen Untersuchungen ein hoher Anteil vom Spender importierter Koronarveränderungen und myokardialer Architekturstörungen, die bei beiden morphologischen Einheiten eine exakte Diagnostik ausschließlich transplantations-assoziierter Phänomene erschweren und kausalpathogenetische Zusammenhänge verwischen.
Unabhängig von der Art und dem Ausmaß importierter vaskulärer Veränderungen kommt es bei der Mehrzahl der transplantierten Patienten zu einer zeitabhängigen Zunahme mikrovaskulärer und epikardialer Blutgefäßveränderungen nach HTx. Da Gefäßfunktionsstörungen bereits früh nach HTx in hoher Prävalenz nachweisbar sind, ohne dass sich dafür in äquivalenter Häufigkeit morphologische Veränderungen in der terminalen Strombahn darstellen lassen, liefert deren Feststellung keinen Beitrag zur Erweiterung des diagnostischen Spektrums der Mikrovaskulopathie. Der IVUS erfasst ausschließlich epikardiale Blutgefäßveränderungen und ist in der derzeitigen Applikation unzureichend für die globale Charakterisierung der pathoanatomischen Charakteristika einer TVP. Dagegen haben sich periphere Obliterationen als koronarangiographischer Parameter des generalisierten Blutgefäßbefalls bestätigt und lassen mit hinreichender Sicherheit einen Befall der terminalen Strombahn vermuten. Darüber hinaus sind koronarangiographische Stanford Typ B2-Läsionen eng mit der Progredienz einer Mikrovaskulopathie verknüpft und spiegeln gleichzeitig ein inadäquates Remodelling in der epikardialen aber auch terminalen Strombahn wider. Beide Parameter sollten daher in den koronarangiographischen Untersuchungen von HTx-Patienten routinemäßig befundet werden und es muss in zukünftigen Studien geklärt werden, in welchem Ausmaß sie den überlebenslimitierenden Effekt der stenosierenden Mikrovaskulopathie verstärken. Darüber hinaus ist es ebenso wichtig, solche Kriterien zu implementieren, die einen ausschließlichen Befall der epikardialen Strombahn anzeigen, um diskordante Verläufe der TVP auf den verschiedenen Ebenen des koronaren Strombettes zu erfassen. Unter den vorgenannten Bedingungen erscheint die Koronarangiographie dafür das adäquate Instrument und der IVUS nicht gerechtfertigt.
Der klinische Status der Patienten ist entgegen den erhobenen Befunden im koronaren Strombett und Endomyokard bereits früh nach HTx sehr gut und lässt sich mit den hier eingesetzten Methoden der kardiopulmonalen Belastbarkeit nicht messen. Auf der Basis der vorliegenden Ergebnisse stehen jedoch mit der Biopsie und der Koronarangiographie zwei leistungsstarke diagnostische Instrumente für die Sicherung einer TVP zur Verfügung. Dabei ist das dieser Arbeit zugrundeliegende Graduierungssystem für mikrovaskuläre Veränderungen nach HTx an routinemäßig aufbereiteten rechtsventrikulären Biopsieproben einfach und ohne zusätzliche apparative Ausstattung anwendbar.
Gleiches gilt für die erweiterte luminographische Befundung der koronarangiographischen Untersuchungen. Aufgrund des klinisch stummen Verlaufs mikrovaskulärer und generalisierter Gefäßveränderungen innerhalb des 1. Jahres nach HTx ist der Einsatz der Biopsie und Koronarangiographie in Form eines zeitabhängiges Screening zu fordern, um Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung fataler kardialer Ereignisse zu selektieren. Im gleichen Untersuchungsgang ist dabei die Diagnose des sog. Quilty-Phänomens möglich, das den deletären
Effekt der stenosierenden Mikrovaskulopathie für das Überleben nach HTx potenziert. Dieses subendotheliale Lymphozyteninfiltrat ist jedoch nicht nur ein limitierender Faktor für das Transplantatüberleben, sondern auch ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Mikrovaskulopathie und sollte daher wie eine akute zelluläre Rejektion behandelt werden. Akuten zelluläre Rejektion jeden Schweregrads waren mit der Entwicklung einer Mikrovaskulopathie im 1. Jahr nach HTx assoziiert.
Dieser Befund stützt die langjährige Strategie des Deutschen Herzzentrums Berlin jede zelluläre Abstoßung unabhängig von Schweregrad zu therapieren. In wieweit bestimmte Subtypen inflammatorischer Zellen, wie Makrophagen, NK- oder B-Zellen von besonderer kausalpathogenetischer Bedeutung im Prozess der TVP sind, lässt sich anhand der vorliegenden Untersuchungen nur vermuten, da mechanistische Zusammenhänge nicht direkt geprüft wurden.
Allerdings scheint ihre Involvierung nicht zwingend für die Entwicklung einer TVP, die weder durch Mycophenolat Mofetil noch Cortison effektiv gehemmt wurde.
Ein erhöhtes Spenderalter ist kein prädisponierender Faktor für die Entwicklung einer TVP, es muss allerdings auch unter dem Gesichtspunkt seiner Effekte auf den direkten postoperativen Verlauf bewertet werden und nicht nur im Langzeitverlauf nach HTx. Als neuer Risikofaktor für die Entwicklung einer TVP konnte der myokardiale Nachweis des Ebstein-Barr-Viruses charakterisiert werden, während sich ein Effekt von CMV weder serologisch noch anhand der Biopsieuntersuchungen belegen ließ. Da die Anzahl myokardialer viraler Genome mit der Entwicklung einer TVP assoziiert war, sollten Virusinfektionen nach HTx bioptisch gesichert werden, das sie keine serologischen Korrelate besitzen. Aufgrund ihrer akzelerierenden Wirkung auf die TVP sollten diese soweit möglich auch therapiert werden. Die Intensivierung der Patientenbetreuung und die daraus resultierende kontinuierliche Optimierung der medikamentösen Therapie scheint ebenso die Entwicklung einer TVP zu modulieren. Dieses Phänomen wird in der Literatur als „Ära-Effekt“ bezeichnet und lässt die Vermutung aufkommen, dass die zeitliche Streckung der Wiedervorstellungen im Rahmen der Nachsorge bei zweifelsohne erhöhtem Patientenkomfort gleichzeitig auch Raum für eine eingeschränkte Compliance bietet. Um den „Ära-Effekt“ klinisch nutzen zu können sollte daher unabhängig vom Zeitpunkt nach HTx ein engmaschigeres Follow up der Patienten erfolgen. Der protektive Effekt von Statinen wurde für den generalisierten Blutgefäßbefall durch TVP belegt, wobei der Nachweis des schützendes Effektes nur im retrospektiven Ansatz auch singulär für die Manifestation in der terminalen Strombahn gezeigt werden konnte. Vermutlich bedarf es zur Prävention der mikrovaskulären Form weiterer Therapeutika, deren Wirkspektrum der erhöhten Thrombozytenaktivität und deren Interaktion mit den Endothel- und glatten Muskelzellen im Bereich der terminalen Strombahn gerecht wird. Es besteht Grund zu der Annahme, dass Clopidogrel als PDGF-Antagonist ein solcher Kandidat sein könnte und es muss geprüft werden, ob dieses Medikament neben den Statinen in die routinemäßige Applikation nach HTx aufgenommen werden sollte. Neben dem vorbeschriebenen therapeutischen Effekt von Everolimus auf epikardialer Ebene des Koronarbaums konnte gezeigt werden, dass es auch im Bereich der terminalen Strombahn präventiv auf die Entwicklung einer stenosierenden Mikrovaskulopathie wirkt. Ursächlich dafür ist dessen antiproliferative Wirkung auf vaskuläre glatte Muskelzellen anzunehmen, die direkt das
morphologische Substrat der luminalen Stenosen angreift und offensichtlich effektiver ist als die ausschließliche Hemmung der „Boten“ in Form der Immunzellen. Damit erscheint erstmalig ein effektiver Behandlungsansatz durch Modulation der Immunsuppression möglich, der die mikrovaskuläre und generalisierte Manifestationsform der TVP erfasst.
Unbekannt ist, ob sich die diagnostischen Genauigkeiten der hier eingesetzten Untersuchungsmittel und Parameter sowie die charakterisierten Risikofaktoren nur auf das erste Jahr nach HTx beschränken oder sich im Zeitverlauf weitere Vor- oder Nachteile der besagten Untersuchungsinstrumente bzw. eine Verschiebung des Risikoprofils herausarbeiten lassen. Die (prognostische) Bedeutung rückläufiger Befunde im Bereich der terminalen Strombahn und deren kausale Mechanismen sind ungewiss, und auch ob sie als Folge der immunologischen Auseinandersetzung oder nicht-immunologischer Faktoren bei und kurz nach der HTx zu werten sind.
Obwohl das hier eingesetzte Graduierungssystem für mikrovaskuläre Veränderungen nach HTx solche morphologischen Erscheinungsformen erfasst, die einen limitierenden Effekt auf das Langzeitüberleben haben bleibt offen, ob es mikrovaskuläre Veränderungen bei TVP gibt, die bereits im intermediären Verlauf prognostische Relevanz entwickeln. Hier bleibt zu prüfen, ob die Quantifizierung der betroffenen Gefäße und die Bestimmung vom Schweregrad der luminalen Stenose im Bereich der terminalen Strombahn die diagnostische Sicherheit und prognostische Aussagekraft des aktuell eingesetzten Klassifikationsstandard erhöhen. Des weiteren steht derzeit keine adäquate diagnostische Methode zur Verfügung, um die funktionellen Folgen der TVP rechtzeitig und valide abzubilden. Die Entwicklung eines solchen Instruments ist von gleicher Relevanz wie die Weiterentwicklung therapeutischer Strategien, und beidem sollte in zukünftigen Studien Rechnung getragen werden.