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5.4 Kombinationsuntersuchungen

5.4.4 Zellzyklusphasenverteilung

10 Stunden nach der Bestrahlung wies die Genexpression noch den 2fachen Wert der unbehandelten Kontrolle auf. Wie in Abbildung 43 zu sehen, führte sowohl CdCl2 als auch CdO zu einer Abnahme der durch alleinige UVC-Bestrahlung nach 10 Stunden induzierten mRNA-Menge.

Eine Beeinflussung der UVC-induzierten Genexpression der Zielgene von p53 durch Cadmiumverbindungen konnte in der vorliegenden Arbeit erstmalig gezeigt werden. Die verminderte Induktion ist möglicherweise auf verschiedene Mechanismen zurückzuführen.

Zum einen könnte die Induktion des Transkriptionsfaktors p53 dennoch stattfinden, die induzierte Wildtyp-Form aber direkt durch Cadmium in die „mutante“ Form umgewandelt werden und somit nicht mehr die Transkription der Zielgene einleiten. Zum anderen wäre eine Beeinflussung der Wildtyp-Form durch die „mutante“ Form denkbar. p53 bindet in seiner aktiven Form als Tetramer an bestimmte Bereiche seiner Zielgene und löst in diesem Zustand deren Transkription aus. Durch eine Bildung von gemischten Tetramere aus Wildtyp- und

„mutanter“Form könnte es somit ebenfalls zu einer Inhibierung der Funktion des Transkriptionsfaktors kommen. Denkbar wäre auch eine verminderte Induktion von p53 aufgrund von Störungen der Signalkaskade und somit einer Störung der Stabilisierung des p53 Proteins.

nach einer Inkubation mit 1,5 µg/cm2), während eine Vorinkubation mit CdO den durch UVC-Strahlung hervorgerufenen S-Phasenarrest aufhob (von 24,1 % S-Phase in bestrahlten Zellen auf 22,1 % nach vorheriger Inkubation mit 1,5 µg/cm2 CdO).

Tabelle 6: Auswirkung von CdCl2 (A) und CdO (B) auf die Zellzyklusphasenverteilung 10 Stunden nach UVC-Bestrahlung mit 5 J/m2.

Dargestellt sind die prozentualen Anteile der Zellen in der jeweiligen Zellzyklusphase ± SD.

0 µM CdCl2 60 µM CdCl2 75 µM CdCl2

Phase

- UV + UV - UV + UV - UV + UV

G1 63,9 ± 3,2 44,7 ± 2,0 69,2 ± 2,3 58,8 ± 3,6 70,4 ± 2,5 65,6 ± 2,5 S 25,6 ± 2,1 46,1 ± 3,9 22,0 ± 1,7 35,2 ± 2,8 22,3 ± 1,2 28,8 ± 1,2 G2/M 10,4 ± 1,8 99,2 ± 5,1 98,4 ± 1,1 95,9 ± 1,2 97,4 ± 1,8 95,6 ± 1,8

0 µg/cm2 CdO 1,0 µg/cm2 CdO 1,5 µg/cm2 CdO Phase

- UV + UV - UV + UV - UV + UV

G1 66,9 ± 3,2 48,1 ± 1,4 69,1 ± 2,1 57,5 ± 1,4 70,7 ± 5,3 62,1 ± 5,8 S 24,1 ± 1,6 46,9 ± 1,2 22,6 ± 1,0 37,9 ± 2,4 22,1 ± 3,2 33,7 ± 5,5 G2/M 99,0 ± 1,8 95,0 ± 0,4 98,4 ± 1,3 94,6 ± 1,0 97,2 ± 2,1 94,2 ± 0,4

A

B

6 Zusammenfassende Diskussion und Ausblick

UVC-Strahlung führt zu helixverzerrenden DNA-Addukten, die über eine Zellzyklusphasen- unabhängige NER entfernt werden. Um ein größeres Zeitfenster für die Reparatur zu gewährleisten, existieren verschiedene Kontrollpunkte im Zellzyklus. Diese verzögern z.B.

beim G1-Phasen-Kontrollpunkt den Übergang von der G1-Phase zur S-Phase. Die Regulation des G1-Phasen-Kontrollpunktes wird u.a. über das Protein p21 gesteuert, indem es an Cyclin-CDK-Komplexe bindet und diese so in ihrer Aktivität inhibiert. CDKs (Cyclin dependent kinase) sind für die Progression im Zellzyklus unentbehrlich und eine Inhibierung resultiert folglich in einem Stillstand des Zellzyklus. Dennoch unerkannte Schäden oder Schäden die sich erst in der darauf folgenden S-Phase ereignen, führen während der Replikation zu einem Stopp der Polymerase an dem DNA-Addukt, was eine Verlangsamung der Replikation zur Folge hat und somit in einem Phasenarrest resultiert. Über den Mechanismus des S-Phasenarrestes ist wenig bekannt. Denkbar wäre, dass p21 auch hier eine Rolle spielt. Es ist bekannt, dass p21 an PCNA bindet (Waga und Stillman, 1998). Dies hat eine Unterdrückung der Aktivität der Polymerase δ zur Folge und führt somit zu einer Hemmung der Replikation (S-Phasenarrest). Neben den normalen für die DNA-Replikation verantwortlichen Polymerasen, existieren noch weitere Polymerasen, die für die Replikation von DNA-Addukten verantwortlich sind. Die Polymerase κ repliziert beispielsweise BPDE-induzierte DNA-Addukte und ist somit auch für den Fortgang des Zellzyklusses nach dem durch BPDE induzierten S-Phasenarrestes verantwortlich (Bi et al., 2005), während die Polymerase η den

„Bypass“ von UV-induzierten Photoprodukten übernimmt (Goodman, 2002; Kannouche et al., 2001; Kannouche und Stary, 2003). Mutationen des verantwortlichen Gens XPV führen zu der UV-sensitiven Erbkrankheit Xeroderma Pigmentosum-V (XPV) (Friedberg, 2001;

Tuteja und Tuteja, 2001).

Die infolge der UVC-Bestrahlung resultierende Steigerung der Genexpression von p21 in A549 Zellen korreliert zeitlich sehr gut mit dem gesteigerten Proteingehalt von p53. Die Expression von p48 und XPC, deren Genprodukte in der Schadenserkennung der NER involviert sind, werden ebenfalls durch p53 reguliert. Adimoolam und Ford (2002) und Tan und Chu (2002) konnten p53 responsive Elemente in den jeweiligen Genen identifizieren. Die Versuche zeigen einen zeitabhängigen Anstieg infolge von UVC-Strahlung, allerdings ist die maximale Induktion zu späteren Zeitpunkten verschoben als die p53-Induktion. Eine

gesteigerte Expression findet allerdings bereits drei Stunden nach der Bestrahlung statt und spiegelt sich somit in der Zeitachse der p53-Induktion wider. Warum allerdings die maximale Zunahme zu späteren Zeitpunkten verschoben ist, kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht beantwortet werden. Denkbar ist eine Zwischenschaltung weiterer regulierender Mechanismen, die letztendlich zur Einleitung der Transkription von p48 und XPC führen.

Kinetikversuche zur Bindung von p53 an die jeweiligen responsiven Elemente der Zielgene könnten Aufschluss über die Ereignisse zwischen maximaler p53-Protein-Induktion und maximaler Induktion seiner Zielgene geben.

UVC-Strahlung führt 10 Stunden nach der Bestrahlung zu einer Ansammlung von Zellen in der S-Phase des Zellzyklusses, was auf einen stattfindenden S-Phasenarrest durch gestörte DNA-Replikation von zuvor nicht reparierten DNA-Schäden hinweist. Zeitlich korreliert die gesteigerte p21-Expression gut mit dem erhaltenen S-Phasenarrest, so dass hier evtl. ein Zusammenhang bestehen könnte. Ob die drei Stunden nach der Bestrahlung bereits erhöhte p21 Expression zuvor in einen G1-Arrest resultiert, dieser allerdings durch eine schnelle Reparatur wieder aufgehoben wird und somit in dem zwischen 3 und 6 Stunden nicht gemessenen Zeitfenster unerfasst bleibt, kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht beantwortet werden. Schäden, die sich im Chromatin ereignen und somit nicht erkannt wurden, führen erst während der Replikation zu einem Stillstand des Zellzyklusses und resultieren in einem S-Phasenarrest bis die Schäden repariert sind. Die gesteigerte Expression der DNA-Reparaturgene p48 und XPC 10 Stunden nach der Bestrahlung unterstützt die These, dass der resultierende S-Phasenarrest eingeleitet wird, um Zeit zur Reparatur zu gewährleisten. Die Abnahme der Expression der Reparaturgene sowie der Rückgang der Expression von p21 korrelieren zeitlich sehr gut mit der Aufhebung und somit Fortgang des Zellzyklusses, was auf eine erfolgte Reparatur schließen lässt.

Ergebnisse der letzten Jahre haben gezeigt, dass so genannte „Zinkfingerstrukturen“, in denen ein Zink-Ion an jeweils festgelegte Cystein- und/oder Histidinreste bindet, um die Struktur einer kleinen, autonom gefalteten Proteindomäne zu stabilisieren, empfindliche Angriffspunkte für toxische Metallverbindungen sind (Abbildung 44). Cadmium(II) besitzt aufgrund seiner Größe, seiner kleinen positiven Ladungsdichte und seiner ungepaarten Elektronen eine leichten Polarisierbarkeit und somit die Eigenschaft eines weichen Ions. Es fungiert als Elektronenpaarakzeptor (Lewis-Säure) und kann nach der Lewis-Säure-Base-Theorie mit einer weichen Base reagieren. Als weiche Base können in Proteinen der

Stickstoff aus Imidazolen (z.B. Histidin) und der Schwefel aus Thiolen (z.B. Cystein) fungieren (Glusker, 1991). Cd(II) könnte somit in der Lage sein, Zink aus der Zink-bindenden Domäne von Zinkfingerproteinen zu verdrängen, zumal es durch seine analoge Elektronenkonfiguration eine ähnliche chemische Reaktivität aufweist.

Abbildung 44: Mögliche Wechselwirkung von Metallverbindungen mit Zink-bindenden Strukturen (Hartwig, 2001).

Das Tumorsuppressorprotein p53 wird zwar trotz seiner Zink-bindenden Domäne nicht zu den Zinkfingerproteinen gezählt, da es keine fingerähnliche Struktur ausbildet (Hainaut und Mann, 2001), dennoch ist die Komplexierung eines Zink-Ions durch 3 Cysteinreste und einem Histidinrest essenziell für die Aufrechterhaltung der Struktur der DNA-bindenden Domäne und somit auch für seine Funktion als Transkriptionsfaktor. Wie bereits Versuche mit Metallchelatoren (Hainaut und Milner, 1993b; Verhaegh et al., 1998) und Oxidationen der Cysteine mit Diamid (Hainaut und Milner, 1993a) zeigen konnten, kommt es durch eine Herauslösung des Zink-Ions aus der Struktur von p53 zu einer Auffaltung des Proteins was einen Verlust der DNA-Bindungsfähigkeit zur Folge hat. Die Fähigkeit von löslichen Cadmiumverbindungen, die Konformation von p53 zu beeinflussen und somit zur Bildung der

„mutanten“ Konformation zu führen, zeigen bereits frühere Studien mit CdSO4 und CdCl2

(Hainaut und Milner, 1993b; Meplan et al., 1999). Dass allerdings partikuläres CdO ebenfalls

in der Lage ist, eine Konformationsänderung von p53 Wildtyp hervorzurufen wurde in dieser Arbeit erstmalig untersucht. Des Weiteren zeigten bisher keine Studien, dass Cadmiumverbindungen einen Einfluss auf die basale Expression der p53-Zielgene p48 und XPC haben und folglich in die DNA-Reparatur eingreifen könnten.

Eine Inkubation mit der jeweiligen Cadmiumverbindung reduziert die Genexpression von p48 und XPC. Dies könnte auf die Bildung der „mutanten“ Form infolge einer Bindung von Cadmium-Ionen an p53 im Austausch von Zink zurückzuführen sein. So zeigt sowohl CdCl2

als auch CdO eine konzentrationsabhängige Bildung der „mutanten“ Form von p53. Aufgrund der längeren Halbwertszeit von 5 bis 10 Stunden der „mutanten“ Form im Vergleich zu maximal 20 Minuten der Wildtyp-Form (Soussi, 2000), beruht der durch Westernblot-Analyse gezeigte gesteigerte Gesamtgehalt von p53 infolge der Cadmium-Inkubation vermutlich auf der Bildung und Akkumulation der stabilen „mutanten“ Konformation und nicht auf einer Stabilisierung der Wildtyp-Form. Da die Bindung von p53 an die DNA seiner Zielgene als Tetramer erfolgt und so deren Expression ausgelöst wird, kann die Entstehung der „mutanten“, nicht zur DNA-Bindung fähigen Form, dazu führen, dass gemischte Heterotetramere aus Wildtyp- und „mutanter“-Form gebildet werden, die dann nicht mehr als Transkriptionsfaktor wirken können (dominant negativer Effekt) (Kern et al., 1992; Cadwell und Zambetti, 2001). Dies wäre eine Erklärung dafür, dass trotz eines annähernd konstanten p53-Wildtyp-Gehaltes eine Beeinflussung nachgeschalteter Mechanismen stattfindet.

Oxidative DNA-Schäden infolge einer durch Cadmium indirekt verursachten Zunahme an ROS könnten zu einer Stabilisierung von p53 führen. Andererseits könnte oxidativer Stress ebenfalls durch Oxidation von Cysteinen in der DNA-Bindungsdomäne zu einer Inaktivierung von p53 führen. So zeigen Arbeiten in menschlichen Zellen, exponiert mit NO, H2O2 und Glutathion-depletierenden Agenzien eine durch Umfaltung verminderte DNA-Bindungsfähigkeit (Calmels et al., 1997; Parks et al., 1997; Russo et al., 1995). Allerdings unterliegt der Redoxstatus der p53 Wildtyp-Form in der Zelle einer Regulation über Thioredoxin bzw. Thioredoxin-Reduktase und Ref-1 (Redoxfaktor 1) und ist somit gut kontrolliert (Hainaut und Mann, 2001). Daher scheint es wahrscheinlicher, dass die Umfaltung auf den Austausch des Zink-Ions in der DNA-bindenden Domäne von p53 zurückzuführen ist. Cadmium besitzt einen größeren Atomradius als Zink (Cd: 0,97 Å;

Zn: 0,74 Å) und könnte somit die Tertiärstruktur von p53 beeinflussen. Denkbar wäre auch eine Beeinflussung der Zink-Bindung in p53 durch Methallothioneine (MT).

Methallothioneine sind niedermolekulare Proteine, die aufgrund ihres hohen Cysteinanteils eine hohe Affinität zu essenziellen Ionen wie Zn(II), aber auch zu toxischen Metall-Ionen wie Cd(II) besitzen und somit deren intrazelluläre Verfügbarkeit regulieren. So zeigte eine Co-Transfektion von p53 und MT in p53 defizienten Zellen, dass die Überexpression von MT relativ zur p53-Expression zu einer Hemmung der Transaktivierung von p53 führt. Diese Beobachtungen lassen vermuten, dass MT als ein Regulator der Zink-Bindung von p53 fungiert. Bei hohen Gehalten an MT wirkt es als Chelator und führt somit zur Herauslösung von Zn(II) aus p53 und damit zu dessen Inaktivierung (Hainaut und Mann, 2001). Da Cd(II) die MT-Expression induziert, könnte sich dies direkt negativ auf p53 auswirken.

Eine dennoch durch die jeweilige Cadmiumverbindung erfolge Induktion von p21 könnte auf p53-unabhängigen Mechanismen beruhen. So zeigen zum einen Ergebnisse von Russo et al.

(1995) eine p53 unabhängige Aktivierung der p21 Expression infolge von oxidativem Stress, zum anderen berichten Haapajarvi et al. (1999) von einer gesteigerte p21 Expression infolge einer UVC-Bestrahlung durch den Transkriptionsfaktor SP1. Der durch alleinige Cadmium-Inkubation hervorgerufene G1-Arrest könnte durch p21 hervorgerufen werden.

Noch deutlicher sind die Effekte einer vermehrten Bildung der „mutanten“ Form von p53 infolge einer Inkubation mit den jeweiligen Cadmiumverbindungen bei Kombinationsuntersuchungen mit UVC-Strahlung. Während UVC alleine zu einer Induktion der Zielgene p48, XPC und p21 führt, hat die Vorinkubation mit den jeweiligen Cadmiumverbindungen eine Hemmung der UVC-induzierten Expression zur Folge. Die Effekte von CdCl2 sind hierbei etwas stärker als die von CdO. Dies lässt sich möglicherweise auf den ebenfalls bei CdCl2 stärkeren Effekt auf die Hemmung der p53-Wildtyp-Induktion durch UVC-Strahlung zurückführen. Während CdCl2 die Induktion von p53 vollständig hemmt und p53 in die „mutante“ Konformation umgewandelt wird, führt eine Vorinkubation mit CdO noch zu einer leichten Erhöhung des UVC-induzierten p53-wildtyp-Gehalts. Ob die jeweiligen Cadmiumverbindungen allerdings schon in die Signalkaskade zur Stabilisierung von p53 eingreifen und somit die Induktion durch UVC verhindert wird, oder ob die Induktion zunächst stattfindet, induziertes p53 dann allerdings durch Cadmium in die

„mutante“ Form umgewandelt wird, kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht geklärt werden.

Die Kombinationsversuche zur Koloniebildungsfähigkeit zeigen keine deutliche Verstärkung der UVC-induzierten Zytotoxizität. Diese Ergebnisse sind im Einklang mit Versuchen von

Tang et al. (2000) in Hamsterzellen, die aufgrund von Methylierungen des DDB2-Gens eine verminderte p48 Expression aufweisen. Es konnte gezeigt werden, dass die Transfektion von Hamsterzellen mit menschlichen p48 keinen Einfluss auf die Überlebensfähigkeit infolge einer UV-Bestrahlung hat. Allerdings zeigten diese Versuche, dass die Mutationsrate im nicht-transkribierten Strang in p48 transfizierten Zellen deutlich geringer ist. Der Effekt von p48 auf die UV-induzierte Mutationsrate ist bei nicht-TT-CPDs größer als bei TT-CPDs.

Dieser Befund könnte auf die Fähigkeit der Polymerase η, Photoprodukte zu replizieren, zurückzuführen sein. Diese hat die Eigenschaft Adenin gegenüber Photoprodukte einzubauen, so dass TT-CPDs effizient und mit großer Genauigkeit über „translesion synthesis“ (TLS) repariert werden können, während nicht-TT-CPDs durch falschen Einbau einer Adenin-Base zu Mutationen führen können. Vorhandene Addukte resultieren somit nicht zwangsläufig in einem Stopp der DNA-Polymerase, so dass die Überlebensrate unbeeinflusst bleibt. Eine Reparaturhemmung infolge eines geringeren p48 und oder XPC-Gehalts kann also möglicherweise zur fehlerbehafteten post-replicativen Reparatur führen, zumal die Polymerase η ebenfalls einen Zinkfinger aufweist und somit möglicherweise auch durch Cadmium gehemmt werden könnte. Hartwig und Beyersmann (1989) berichteten bereits von einer Erhöhung der durch UVC-Strahlung induzierten Mutationsrate durch Cadmium in chinesischen Hamsterzellen. Ob die Behandlung mit Cadmium allerdings in Kombination mit UVC-Strahlung die Mutationsrate in den in dieser Arbeit eingesetzten humanen Lungenadenokarzinomzelllinie erhöht, kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht beantwortet werden und müsste mit in einem Mutationstest näher untersucht werden.

Des Weiteren führt eine Co-Behandlung mit den eingesetzten Cadmiumverbindungen zu einer Hemmung des durch UVC-Behandlung resultierenden S-Phasenarrests, was möglicherweise auf einer Hemmung der UVC-induzierten p21-Expression zurückgeführt werden könnte.

Allgemein muss berücksichtigt werden, dass es bei den hier vorgestellten Ergebnissen nur um die Expression der betrachteten Gene auf mRNA-Ebene handelt. Ob und in wieweit sich die erhaltenden Ergebnisse auf die Proteingehalte auswirken, müsste in weiteren Versuchen überprüft werden.

Bei der Allgemeinbevölkerung liegen die Cadmiumkonzentrationen in der Lunge bei etwa 1,3 mg/kg Trockengewicht (Kollmeier et al., 1990). Mit dem in Kollmeier (1985) angegebenen Umrechnungsfaktor von Trockengewicht auf Nassgewicht für Lungengeweben ergeben sich Gehalte von ca. 0,3 mg/kg Nassgewicht in der Lunge. Ausgehend von einer 100 %igen Löslichkeit der Partikel in 9 ml Zellkulturmedium bei einer Schalengröße von

60 cm2 Wachstumsfläche, würde der eingesetzte Konzentrationsbereich von 0,1 bis 1,5 µg/cm2 etwa im Bereich von 0,6 bis 10 µg Cadmium/ml liegen und somit etwa dem von 10 µM bis 75 µM eingesetzten Bereich von löslichem CdCl2 entsprechen (1,1 bis 8,4 µg/ml).

Dadurch wird deutlich, dass die eingesetzten Konzentrationen durchaus im physiologisch relevanten Bereich liegen, zumal die Gehalte bei Arbeitern der metallverarbeitenden Industrie um ein vielfaches höher liegen können und in Geweben wie der Niere und der Leber, in denen es zu einer Akkumulation des Metalls sogar Gehalte von bis zu 3 mg/kg bzw. 50 mg/kg Nassgewicht erreicht werden. Die Interpretation der Ergebnisse mit partikulären CdO ist allerdings schwierig, da CdO nahezu unlöslich in wässrigen Lösungen ist und die Partikel über Phagozytose in die Zelle gelangen. Während bei löslichen Verbindungen von einer homogenen Aufnahme über die Zellpopulation ausgegangen werden kann, werden in Versuchen mit unlöslichen partikulären Substanzen die Effekte als Summenparameter gemessen. Die Ergebnisse repräsentieren somit einen Mittelwert der Effekte von Zellen, die Partikel durch Phagozytose aufgenommen haben und Zellen, die nicht phagozytiert haben.

Daher können die lokal auftretenden Effekte durch CdO weitaus stärker sein als die vorgestellten Mittelwerte.

Die hohen Konzentrationen in der Niere resultieren aus der Induktion von MT durch Cadmium. Die Bindung von Cadmium an MT resultiert in Halbwertszeiten von bis zu 30 Jahren. Durch die Eigenschaft, toxische Metall-Ionen zu binden, wird von einer detoxifizierenden Wirkung ausgegangen. Ob allerdings das Abfangen tatsächlich mit einer Aufhebung des toxischen Potenzials einhergeht, ist wenig untersucht. Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe zeigen, dass Methallothionein, das 3,23 Mol Cd(II), 1,41 Mol Cu(II) und 0,77 Mol Zn(II) enthält, sowohl eine konzentrationsabhängige Zunahme von Einzelstrang-brüchen in PM2-DNA verursacht, als auch die Aktivität des Fpg-Proteins im PM2-Assay hemmen kann (Hoffmann, 2000). Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass trotz der Bindung an Methallothioneine, Metall-Ionen ihre toxische Eigenschaft ausüben können.

Die vorliegende Arbeit zeigt, dass sowohl lösliches CdCl2 als auch partikuläres CdO in der Lage sind, die Struktur des Tumorsuppressorproteins p53 zu beeinflussen. Beide Verbindungen führen zu einer Induktion der „mutanten“ Konformation. Als mögliche Folge könnten Signaltransduktionswege gestört werden, die zu einem veränderten Expressionsmuster von z.B. für die Reparatur und die Zellzykluskontrolle entscheidenden Proteine p21, p48 und XPC führen (Abbildung 44). Vor dem Hintergrund, dass frühere Studien eine Hemmung der Schadenserkennung UV-induzierter DNA-Addukte in Folge eine

Cadmiumbehandlung zeigen (Hartmann und Hartwig, 1998), scheint dieses Resultat eine mögliche Erklärung für die Cadmium-vermittelte Kanzerogenese zu liefern.

Abbildung 45: Schematische Darstellung des möglichen Mechanismus der durch Cadmium-vermittelten Kanzerogenese.

Da auch Studien zur Reparatur von BPDE eine Beteiligung von p53 zeigen konnten und vor allem Arbeiter der metallverarbeitenden Industrie aber auch die Allgemeinbevölkerung u.a.

durch Zigaretten oder Flugasche einer Mischexposition von oftmals partikulären Metallverbindungen und zahlreichen mutagenen Agenzien wie UV-Strahlung, PAKs oder Aflatoxinen ausgesetzt sind, kann diesem Protein eine entscheidende Funktion in der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität zugeschrieben werden (Lloyd und Hanawalt, 2000; Wani et al., 2002; Lloyd und Hanawalt, 2002).

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