-1. ß-Adrenozeptorenblocker sind, von wenigen Ausnahmen abgesehen, Derivate der Aryl oxypropanolamine oder Arylethanolamine. Die reaktiven Zentren oder Pharmakophorbe- standteile dieser Verbindungen sind die Aminogruppe, die ß-Hydroxylgruppe und der aroma tische oder bioisostere, heterozyklische Rest [30], [39], [53].
2. Für das Design ßrselektiver Betablocker auf der Basis der Aryloxypropanolstruktur kön nen generell Modifikationen an der Aminogruppe oder in der para-Position zum Ziel führen.
3. Als kardioselektive para-Substituenten erwiesen sich hydrophile Acylamino-, Amido- oder Ureidogruppen unter anderem mit eingeschobener Methylenbrücke.
23
\
OCH2CH(OH)CH2NHC(CH3)3
Aber auch hydrophobere Moiekülreste, denen das Heteroatom Stickstoff fehlt, sind in para-Stellung relevant.
4. Zusätzliche ortho-Substituenten in diesen Verbindungsreihen können die Wirksamkeit und ßrSelektivität weiter verbessern.
Die durch Smith gewonnenen Details bezüglich der Möglichkeiten der Moleküloptimierung am ortho-Substituenten und an der Aminogruppe werden nochmals in den folgenden QSAR-Untersuchungen behandelt und Erkenntnisse verglichen.
Neben den teilweise zufälligen Entdeckungen, die man bei der Untersuchung der einzelnen Verbindungsserien machte, ging es insgesamt es darum, allgemeine Charakteristika für wirk-same und selektive Substituenten zu finden. Erste lipophile und elektronische Effekte wurden daher aufgenommen. Andere physikochemische Parameter zur Beschreibung von Struktur-variationen gewannen zunehmend an Bedeutung, sodass QSAR-Methoden eine weltweite Verbreitung zur Optimierung von Wirkstoffkandidaten fanden.
4.5. QSAR von ß-Adrenozeptorantagonisten 4.5.1. Aryloxypropanolamine
QSAR- Untersuchungen von Davies [44]
Die bereits erwähnten practololähnlichen Verbindungen der para-aylamino-Serie wurden durch Davies [44] hinsichtlich ihrer quantitativen Struktur-Wirkungsbeziehungen unterzogen, wobei er als Molekülvariation für R^= i-Pr, t-Bu, für R3 verschiedene n-Alkyle, und für R2 we-sentlich umfangreichere Veränderungen, analog Abb. 8 für die Carbamoylreihe, vornahm.
NHCOR3
R2
-)CH2CH(OH)CH2NHR1 Abb. 15 Substitution an Acylaminophenoxy-3-amino-2-propanoien
Dabei fand er heraus, dass die ß-blockierende Wirkung A von lipophilen, sterischen und elektronischen Faktoren abhängt.
log A= 2,20 (±0,11) - 0,81 (±0,15)ir + 0,13 (±0,06)Ti2 1,17(±0,22)5Ri0„, -(1-0^)10,64(10,23) orm + Q,22(±0,09EJ - 0,26(±0,11) öRi * 0,33 5R3
n = 25, r = 0,960, s = 0,19 (12)
-Der Aktivitätsparameter ist hier A = ED50 x 100/MW. Er ist proportional der Dosis des Wirk-stoffkandidaten, welche eine 50%ige Aufhebung der Tachykardie bei Katzen hervorruft. - TT
bezieht sich auf die LipophiSie des Practolols. Es besteht ein nichtlinearer Zusammenhang.
Die Lipophilie, im Wesentlichen durch R1 und R3 variierbar, während der R2 -Substitu-24
ent polarer Natur ist, durchschreitet im Unterschied zu Tabelle 1 ein Optimum.
- Ein zweiter Modifikationsfaktor sind die elektronischen Effekte des ortho-Substituenten.
am beschreibt diese elektronenziehende Wirkung des ortho-Substituenten R2 auf den para- Substituenten, die zueinander in meta-Stellung stehen. Durch den Elektronenentzug (am
positiv) tendiert der Stickstoff des Acylaminosubstituenten zur Protonenabgabe und zur Ausbildung einer Wasserstoffbrücke mit dem Rezeptor. Die ß-blockierende Wirkung erhöht sich in Übereinstimmung mit Smith [18].
- Es ist der sterische Taftparameter beschreibt den Einfluss der Größe des Substituenten R2
auf die ß-blockierende Wirkung. Für die ortho-Position erwiesen sich große, elektronenzie hende Halogene wie lod, siehe Tabelle 4, von Vorteil.
In der Gleichung Nr.12 sind 5R., und ÖR3 indikatorvariablen. 5R-, hat den Wert Null für R-i= i-Pr und eins für R-,= t-Bu. 5R3ist Null für R3=Me/Et und 1 für R3>Et. Hinsichtlich der Länge des para-Substituenten R3 beobachtet man beim Übergang von R3=Ethyl zu R3 =Propyl ein Abfall der Wirksamkeit.
Tab. 4 Einfluss des para-Substituenten R2 auf die ß-blockierende Wirkung mit R-i =i-Bu, R3=C2H5
para-Acylaminoserie Substituent R2 LogED50/MWx100
CF3 0,62
Die Gleichung 12 ist ein typisches für ein Hybridmodell nach Hansch und Free-Wilson.
Ähnliche Näherungen erhielt Davies für die Para-amido- und Para-ureido-Reihe.
QSAR-Untersuchungen von Borea [54]
Unabhängig von Davies untersuchte Borea die Ureido-Serie zunächst mit dem Free-Wilson-Ansatz, siehe Abb.9.
Bei der Analyse der individuellen Gruppenbeiträge in Bezug auf die die LFER-Parameter TT, a, MR und Es fand man heraus, dass die Substituentenbeiträge der ortho-Position R2 mit TT
und o gut korrelieren. Die Beiträge der para-Position R3 stehen mit TT und MR in Zusammen-hang, wogegen die Beträge für R^, siehe Ausreißer für t-C4H9=0,38, sehr unterschiedlich zu interpretieren sind und mit keinem physikochemischen Parameter korrelieren. Bei der Aufstellung der Hanschgleichung war festzustellen, dass MR und TT nicht unabhängig voneinander sind und so konnte nur einer der beiden Parameter in der multiplen Regres-sionsgressionsanalyse berücksichtigt werden.
25
Tab. 5 Free-Wilson-Beiträge der Substitutionsorte R1; R2 und R3
Ri R2 R3
t-C4Hg 0,38 Br 0,68 n-C4H9 0,35 C(CH2OH)(CH3)2 -0,14 l 0,39 n-C3H7 0,18 i-C3H7 -0,23 Cl 0,23 n-C6H13 0,10 c-C3H5 -0,76 SCH3 0,11 CH3 0,03 CH(CH3)CH2OC6H5 -0,89 C2H5 0,10 CH2-CH=CH2 0,02
CH3 0,05 n-C8H17 -0,10
r <JHCONHR3 CH2-CH=CH2 0,00 C2H5 -0,14
, OC2H5 0,06 i-C3H7 -0,21
^ S COCH3 -0,21 H -0,27
I
H -0,26 s? OH -0,34
\ n-C3H7 -0,35 ÖCH2CH(OH)CH2NHR1
Für die Ureido-Serie erhielt man insgesamt folgende Näherung:
log 1/C = 0,58ZTr - 0,06(lTnf •«• 0,81a + 0,52 L, - 0,76 I2 • (n=56!, r=0,84, s= 0,27)
Die sympatholytische Wirkung ist wie bei Davies von hydrophoben, elektronischen und steri-schen Effekten der Substituenten abhängig. Für (lTr)max ergab sich ein Wert von 4,7.
Elektronenziehende Substituenten R2 erhöhen die Wirksamkeit.
Die Dummy-Parameter h und I2 stehen für den Substituenten Fl, an der Aminogruppe, wobei li=1 für R-!= t-Bu und I2=1 für R^= CHMeCH2OPh ist. Nach Borea können durch die Einfüh-rung von Indikatovariablen Substituenteneinflüsse berücksichtigt werden, die sich keinem physikochemischen Parameter bisher zuordnen lassen.
• 0,94
QSÄR-Untersuchungen von Basil [31], [39]
Gegenstand seiner Untersuchungen waren Molekülvariationen an der para-Acylaminoserie.
Im Unterschied zu Davies, siehe Abb. 15, hatte Basil schon 1973 erkannt, dass eine Acetyl-gruppe in ortho-Position, bevorzugt die ßrRezeptoren besetzt [40]. In seinen weiteren Stu-dien modifizierte er den ortho- und para-Substituenten weiter. Für seine QSAR-Untersuehun-gen wurde als biologische Aktivität erstmals ein Kardioselektivitätsparameter verwendet.
R'OC ÖCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2
(13)
NHCOR
Abb. 16 para-Acylaminoserie, mit einer Carbonylgruppe im ortho-Substituenten
In Tabelle 5 sind die experimentell ermittelten Daten angeführt. Während der
ortho-Substitu-26
ent wenig varriiert wird, erfolgt eine gezielte Alkylkettenverlängerung am para-Acylamino-substituenten R.
Tab.5 Kardioselektivität einer para-Acylaminoserie Verbindg. R (para) R' (ortho) Dvas
Dosis, die eine 50%ige kardiale Blockade hervorruft [mg/kg]
bDosis, die eine 50%ige vaskuläre Blockade hervorruft [mg/kg]
"Verhältnis Dvas/Dcard dSumme von TTRund TTR-
ester. Taftkonstante für R
Die phenylsubstituierten Verbindungen 13 und 14 verursachten Ausreißer und werden bei nachfolgenden Regressionsgleichungen teilweise nicht berücksichtigt. Bei der Auswertung ergaben sich insgesamt folgende Zusammenhänge:
- Die Kardioselektivität korreliert mit der Lipophilie TT,siehe Gleichung 14.
- Dcard und Dvas sind Es proportional, stehen mit rr nicht im Zusammenhang .vergleiche Näherung 15 und 16
!og(Dvas/Dcard) = 1,296(5,7S)£ir - 0,230(5,22)(£iT)s - 0,463 (14) (n=12, r=0,90, s=0,12, F2,9=19,22)
IogpW/DVas) = 2,897 + 0,704(2,61 )E, (15 (n=12, r=0,637, s=0,22, F1,10=6,83)
Sog(MW/Dcard) = 3,915 + 0,399(3,65)ES (16}
(n=14, r=0,726, s=0,25, F1i12 = 13,37)
Das die Kardioselektivität nicht mit Es korreliert, kann darauf zurückzuführen sein, dass die sterischen Anforderungen in den ß-r und ß2-Rezeptortaschen für den Parasubstituenten möglicherweise gleich hoch sein können.
Die kardiale Wirksamkeit fällt mit größer werdenden para-Substituenten R'.
Obwohl TT separat weder bei kardialen noch bei vaskulären Effekten eine Rolle spielen, fand man mit Es noch eine gute Kombination:
Iog(MW/Dcard) = 2.754 + 0,849(2,21 )Iw - 0,133(1,78)(£ir)a + 0,498(5,43)ES (17) (n=14, r=0,874, s=0,19, F3,10=10,83)
27
Passt der para-Substituent optimal zum Rezeptor, so kann die kardiale Wirksamkeit durch die Steigerung der Lipophilie noch weiter erhöht werden, Gl. 15 und 17 verglichen. Die Nichtlinearität hat pharmakokinetische Ursachen. Das Lipophilieoptimum für die kardial blockierende Wirkung beträgt 3,19, für die vaskulär blockierende Wirkung 2,3. Basil schloss aus diesen Werten auf eine möglicherweise unterschiedliche Gewebespezifität der kardialen und vaskulären Rezeptoren.
Aus dieser Verbindungsreihe ging Acebutolol mit R= n-C3H7, R'= CH3 in die klinische An-wendung, dass neben kardioselektiven auch gewünschte antiarrhythmische Eigenschaften aufwies [31].
Zusammenfassung para-substituierte Aryloxypropanolamine
Phenoxypropanolamine, in para-Stellung durch Acylamino, Amido- oder Ureidogruppen er-setzt, mitteilweise zusätzlichem ortho-Substituenten, sind wirksame und häufig kardioselek-tive Verbindungen.
Der ß-antiadrenerge Effekt verbessert sich zunächst mit einer höheren Lipophilie der Sub-stanz, siehe Tabelle 1. Diese durchschreitet oft ein Optimum entsprechend Gleichung 12,13 und 17. Die Ursachen sind häufig pharmakokinetitisch bedingt.
Bezüglich der Substituenten, im Wesentlichen verteilt auf drei Substitutionsorte, ergaben sich aus SAR- und QSAR-Untersuchungen folgende Details:
1. Alkylketten am para-Substituenten verbessern die Wirksamkeit und Selektivität, jedoch mit wachsender Länge ist oft wieder einen Abfall zu verzeichnen.
2. Der ortho-Substituent ist sterisch weniger eingeschränkt. Elektronenziehende Substituen ten, siehe Tabellel, spielen hinsichtlich der Wirksamkeit bei der Acylamino- und Carbamoyi- serie eine Rolle. Bei der Untersuchung der para-Acylaminoserie, entsprechend Tabelle 4, fand man für diese Postion große elektronenziehende Halogene. Laut Basil [40] ist die Keto- gruppe kardioselektiv. Dagegen sind in der Ureido- und Acylaminomethylreihe eher lipophile Alkylgruppen erwünscht.
3. Die para-Substituenten enthalten bereits Heteroatome. Als Aminosubstituent erwies sich i-Prodert-Bu optimal. Eine Modifikation an beiden Orten führt zu keinem additiven Effekt.
Die QSAR-Näherungen führten wenig zu neuen ß-Adrenozeptorenblockem, aber verbesser-ten das Verständnis der Ligand-Rezeptor-Wirkung insgesamt.
Im Rahmen weiterer QSAR-Untersuchungen wurden zunehmend noch mehr Substituenten mit berücksichtigt, wie beispielsweise bei Gombar [55], der mittels Fujita-Ban-Analyse über 80 ß-blockierende Phenoxyamidoalkylaminopropanole, siehe Abbildung16, prüfte. Durch ein spezielles Fortranprogramm wurden die entsprechenden Beiträge der insgesamt 6 Substitu-enten, R, RL R2, X ,Y und Z ermittelt.
.OCH2CH(OH)CH2N-X-NH-Z- Y- R l
R2
Abb. 17 1-Phenoxy-3-{[(subst. arnido)alkyl]amino}- 2- propanole 28
Weitere QSAR-Untersuchungen an heterozyklischen Verbindungen wurden durch Dove [56]
und Yamakawa [57] durchgeführt, sollen hier aber nicht detailliert betrachtet werden.
4.5.2. QSAR verschieden substituierter PhenethySamlne
Cammarata [36], Mansch und Unger [58] sowie Kubinyi [22] untersuchten diese Stoffgruppe hinsichtlich ihrer ß-antiadrenergen Wirkung grundlegend.
Abb. 18 Meta- und para-substituierte Phenethylamine
Stellvertretend für mehrere aufgestellte Gleichungen sei hier folgende Beziehung nach [3] und [58] angeführt:
Sog1/C = 1,1S(0,2)ir -1,46(0,4)0* * 7,82(0,2! (18) (n=22, s=0,196, F=78,6)
Lipophile Substituenten erhöhen die biologische Aktivität, elektronenziehende, mit a+, setzen sie herab. Optimal für die ß-blockierende Wirkung dürften daher lipophile, efekronenliefernde Substituenten sein, z. B. größere Alkylsubstituenten. Ferner lassen sich Rückschlüsse auf den Wirkmechanismus ziehen. Über die Abspaltung von Bf binden die Substanzen nach Ausbildung eines Carbokations an den adrenergen Rezeptor [3].
Zur Beschreibung der biologischen Wirkung für diese Stoffgruppe wurde auch die Fujita-Ban-Analyse, siehe [3], [22], [59] u. a. häufig angewandt und Unterschiede, die aus der meta-bzw. para-Stellung resultieren, mit dieser Methode besser berücksichtigt. Die Verbindungen insgesamt spielen bezüglich der Kardioselektivität aber keine Rolle.