Von klinischer Bedeutung sind hier die zentralnervösen Nebenwirkungen, die Psychosen, Depressionen, Halluzinationen und Schlafstörungen auslösen können [14, 15], [29]. Ursache ist eine Passage von ß-Rezeptorenblockern durch die Blut-Hirn-Schranke. Ein Vergleich [29]
zeigt aber, dass sich hydrophile Substanzen weniger im Hirngewebe anreichern als lipophile.
Tabelle 8 Konzentrationsverhältnisse für die Verteilung von ß-Rezeptorenblockern in Liquor und Gehirn
ß-Rezeptoren blocker
Plasma Liquor
Gehirn Plasma
Gehirn Liquor Propranolol
Metoprolol Atenolol
10 1 15
17 14 0,1
171 16 2
Bei Patienten, die während der Verabreichung lipophiler Präparate derartige Nebenwirkun-gen aufwiesen, war eine Umstellung auf das hydrophile Atenolol, Pobs =0,0032, angebracht [15], [29].
4.8. Neuere Betarezeptorenantagonisten und Vergleich der Kardioselektivität
In den Achtziger Jahren wurden drei weitere kardioselektive Betablocker, Betaxolol, Esmolol und Bisoprolol [64], [6§1 umfangreichen klinischen Untersuchungen unterzogen [5] und er-wiesen sich als marktfähige Produkte. Sie gehören wie Metoprolol zu den nichtamidischen, parasubstituierten Aryloxypropanolaminen.
OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2
ÖCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2 ÖCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2
Abb. 20 Chemische Struktur von Betaxolol, Bisoprolol und Esmolol
Beim Vergleich der in Experimenten an Herzpräparaten und der Trachea ermittelten Selekti-vitätsindizes ergab sich eine Reihenfolge Bisoprolol~BetaxoloI>AtenoloI~Talinolol>Esmolol>
Metoprolol>Acebutolol~Celiprolol [29], siehe Tabelle 9.
Ergebnisse aus Funktionsuntersuchungen und Radioligandenbindungsstudien [29] weisen Bisoprolol als den ß-Rezeptorenblocker mit der derzeit höchsten ßr Selektivität aus.
32
Tabelle 9 Affinität, Selektivität und Verteilungskoeffizient
Selektivitätsindex = pA2(chrono)- pA2(trachea)
Vk Verteilungskoeffizient n-Octanol /Wasser, Phosphat-Puffer, Temp. 20-30°C, pH Wiederholt wurde auf einen Zusammenhang zwischen der Hydrophilie und
der Kardioseiek-tivität verwiesen, der sich aber hier nicht eindeutig bestätigen lässt [29]. Bei detaillierten Molekülmodifikationen [42] lässt sich zeigen, dass sich ein am para-Substituenten befindliches hydrophiles Heteroatom günstig auswirkt, jedoch anstelle einer Methylgruppe, wie beim Practolol, auch hydrophobere Propyl- oder Butylgruppen in die ß1-Rezeptortasche passen. Der Lipophilieparameter ist zur Beschreibung der Kardioselektivität daher
möglicherweise ungeeignet.
4.9. Das Rezeptorgeschehen
Aus den para-substituierten, metoprololähnlichen, nichtamidischen AOPA, siehe Abbildung 20, gingen eine ganze Reihe kardioselektiver Verbindungen hervor und veranlassten Louis in [30] zu CoMFA Untersuchungen, um Aussagen bezüglich der Bindungseigenschaften in den ß-i und ß2-Rezeptoren zu erhalten.
In vitro wurde zunächst die antagonistische Wirkung in den Herzvorhöfen, pA2(ßi-AR) und in den Tracheen, pA2(ß2-AR), bestimmt und daraus die Selektivität nach Gleichung 6 abgeleitet [30, 42]. Die Testsubstanzen wurden in [30] im Rahmen einer CoMF-Analyse, Sybyl Version 6.40, überlagert. Ohne auf die Methodik detailliert weiter einzugehen, kann zusarn-menfasst werden, dass für beide Rezeptormodelle der sterische Faktor sehr wichtig ist. ßr
33
7,0
bevorzugen lange, voluminöse para-Substituenten. Kürzere hydrophobe Verbindungen können die Rezeptortasche nicht ausfüllen und haben eine geringere ßrAffinität. Die R2 -Rezeptoren sind gegenüber para-substituierten Verbindungen generell statisch
ein-geschränkt. Mittels Konturdiagrammen sind diese Wechselwirkungsbereiche darstellbar [3], [30].
Andere physikalische Parameter, wie die ESP und die Flexibilität, wurden mit einbezogen.
Der PLS-Output der CoMFA-Analyse lieferte folgende Regressionsgleichungen [30]:
ßrpA2 = 0,995 - 9,49 ESP (24)
ß2-pA2 = 2,05 + 0.07 flexibility - 6,46 ESP (25)
ESP korreliert negativ mit der Wirksamkeit. Dies stimmt mit früheren MEP-Studien [42] über-ein, wonach ein elektronenreicher, aromatischer Molekülteil ein essentielles Pharmako-phorelement für die Wechselwirkung mit beiden Rezeptoren ist. Der Einfluss der Flexibilität auf den ß2-Adrenozeptor deutet darauf hin, dass sich flexible para-Substituenten den räumlich eingeschränkten Bereichen dieses Rezeptorsubtypes besser anpassen können.
Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen wurden auch durch Bologa et a! [28] näher untersucht.
Er wandte die MTD-Methode, eine Weiterentwicklung der klassischen QSAR, auf eine ganze Reihe verschiedenster Betablocker an. Die mimale topologische Differenz für ein Molekül spiegelt dessen Anpassung an den Rezeptor wieder. Aus den Ergebnissen konnte gefolgert werden, dass die Bereiche der ßr und ß2Rezeptoren, die mit den Pharmakophorelementen -Aminoalkyl- oder der ß-Hydroxylgruppe binden, übereinstimmenen. Die Bindestelle am ßr
Rezeptor jedoch, welche mit dem aromatischen Molekülteil interagiert, ist, wie auch in [30]
und [42] beschrieben, größer. Zusätzliche Van-der-Waals-Kräfte dort sind für die ßr Selek-tivität verantwortlich.
5. Die wichtigsten Strukturbestandteile der ß-Adrenozeptorenblocker Eine Zusammenfassung
Die ß-Sympatholytika besitzen drei Pharmakophorelemente, die ß-Hydroxylgruppe, die Ami-nogruppe und einen elektronenreichen, meist aromatischen Molekülteil. Sie sind die wichtig-sten Wechselwirkungspynkte mit dem Rezeptor.
Dabei kommt es zur Ausbildung von Wasserstoffbrücken durch die ÖH-Gruppe aber auch durch die Etherbrücke in den AOPA. Ionische Wechselwirkungen der protonierten Amino-gruppe mit dem entsprechenden Bindebereich des Adrenozeptors sind möglich. Der elektro-nenreiche aromatische oder bioisostere, heterozyklische Rest trifft auf eine kationische Bin-destelle. Verbindungen mit einer positiven MEP-Region [42] anstelle des aromatischen Rin-ges sind völlig inaktiv.
Der amino- und hydroxylgruppenbindende Bereich beider Rezeptorsubtypen ist strukturell ähnlich [28]. Unterschiede gibt es in der Rezeptortasche, die mit dem mehr oder weniger substituierten Aromaten in Wechselwirkung tritt. Als kardioselektiv haben sich vor allem para-substituierte Verbindungen erwiesen.
Langjährige Untersuchungen zur Optimierung dieses Substituenten zeigten, dass Heteroato-me wie Sauerstoff und/oder Stickstoff erwünscht sind, da sie Wasserstoffbrücken zur
Affini-34
tätssteigerung ausbilden können. Ferner finden sich aber auch lipophilere Rezeptorstellen, die besonders zugänglich für längere para-Substituenten, siehe Betaxolol und Bisoprolol, sind.
Ein elektronenziehender ortho-Substituent, z.B. eine Acetylgruppe wie im Acebutolol oder Celiprolol, erhöht ebenfalls die ^-Selektivität.
In der Literatur sind umfangreiche Modifikationen auch an der Aminogruppe beschrieben worden, woraus kardioselektive Verbindungen resultierten. Sie konnten aber kaum in markt-fähige Wirkstoffe umgesetzt werden. Desweiteren gibt es auch widersprüchliche Angaben zu dieser Substitutionsstelle, denn in [28] hatte man festgestellt, dass die aminogruppenbinden-de Region beiaminogruppenbinden-der Rezeptoren ß1 und ß2 sehr ähnlich ist. Entscheidend für eine Verbesserung der ß!-Selektivität wird das weitere Verständnis der Ligand-Rezeptor-Wirkung sein. ß-Adre-nozeptoren sind eine große Familie G-Protein gekoppelter Rezeptoren.
Nebenwirkungen, vor allem zentralnervöse, korrelieren mit der Lipophslie des Wirkstoffes, wie auch die Toxizität. Letztere kann beim Arzneimittelmissbrauch auftreten. Die entspre-chenden Dosen liegen aber um das Zehnfache und mehr über den therapeutischen verab-reichten Mengen.
6. Schlusswort
Bis 1965 wurden bei I.C.I. allein mehr als 800 Verbindungen hinsichtlich ihrer ß-blockieren-den Eigenschaften untersucht, bis 1975 waren es bereits 4000 [38]. Ausgehend von ß-blockieren-den natürlichen Transmittern konnte man durch die Beseitigung der ringsubstituierten
Hydroxylgruppen und der Variation der Seitenkette mit dem Einbau einer
Methoxy-gruppierung zu wirksamen ß-Adrenozeptorantagonisten gelangen, deren Kardioselektivität durch geeignete para-Substitution entscheidend verbessert werden konnte. Während man anfangs vor allem mit der Leitstrukturfindung beschäftigt war und auf Empirie und
Einfallsreichtum setzte, begann man ab Mitte Siebziger Jahren auch mit der Aufdeckung quantitativer Zusammenhänge zwischen der chemischen Struktur und der ß-antiadrenergen Wirkung. Die gewonnenen Basisstrukturen konnten in detaillierten QSAR-Untersuchungen weiter modifiziert werden. Bis1989 wurden mehr als 100000 Verbindungen getestet. Das Re-zeptorgeschehen rückte verstärkt in den Mittelpunkt.
Innerhalb der ß-Adrenozeptorenblocker haben Propranolol, Atenolol und Metoprolol weltweit einen Marktanteil von über 70%. Diese Pharmakonklasse wird therapeutisch zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit, der Hypertonie und als Antiarrhythmika eingesetzt. Neben der ß,^-Selektivität sind Betablocker mit einer verstärkt vasodilatierenden Wirkung gefragt.
Insgesamt ist zu beachten, dass die Kardioselektivität keiner der aufgezeigten Verbindungen 100%ig ist. Bei den therapeutischen Dosen werden immer auch ßa- Adrenozeptoren mit besetzt.
In vitro Versuche, wie in [28], [30], [41] und [42] ersetzen nicht nur den Tierversuch. Die In-terpretation der Ergebnisse ist auch leichter, weil aus der Gesamtheit der physiologischen Prozesse kinetische Teilschritte wegfallen und daher pharmakodynamische Prozesse im Mittelpunkt stehen.
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