Viskositätserhöhende Hilfsstoffe in der Ophthalmologie

Es lassen sich zwei Gruppen von Hilfsstoffen unterscheiden:

2.3.1. Stoffe natürlicher Herkunft

Eine gute Viskositätssteigerung kann durch Zusatz von Hyaluronsäure (bis 0,75% als Natriumsalz) erzielt werden. Hyaluronsäure ist untoxisch, enzymatisch abbaubar und beeinträchtigt die Diffusionsrate niedermolekularer Substanzen nicht.

Weitere viskositätserhöhende Naturstoffe, die für die Herstellung von Augentropfen in Frage kommen, sind Gelatine, Guargummi, Natriumalginat, Chondroitinsulfat und Traganth. Es sei auch erwähnt, dass diese Naturstoffe zum Teil kritisch bezüglich der mikrobiellen Belastung gesehen werden müssen. Außerdem kommt es bei der Autoklavierung zu teilweise erheblichen Viskositätserniedrigungen.

2.3.2. Halbsynthetische und synthetische Substanzen

Es werden semisynthetische Cellulosederivate (Methyl-, Hydroxypropylmethyl-, Hydroxyethyl- und Carboxymethylcellulose sowie einige andere Derivate) verwendet.

Außerdem kommen vollsynthetische Gelbildner wie Polyacrylsäure, Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon zum Einsatz.

Im Folgenden werden die semisynthetischen Celluloseether und –ester näher beschrieben:

Cellulose enthält pro Glucopyranoseeinheit drei Hydroxylgruppen, durch deren Veretherung oder Veresterung Cellulosederivate mit veränderten physikochemischen Eigenschaften synthetisiert werden können. Im Allgemeinen wird nur ein Teil der vorhandenen Hydroxylgruppen substituiert.

Abbildung aus (4): Übersicht über die Substituenten gebräuchlicher Cellulosederivate

Zur Charakterisierung des Produkts dient der durchschnittliche Substitutionsgrad, der angibt, wie viele OH-Gruppen einer Glucopyranoseeinheit im Durchschnitt verethert bzw. verestert sind. Ist beispielsweise von den drei vorhandenen Hydroxylgruppen eine verethert, so beträgt der durchschnittliche Substitutionsgrad 1 bzw. 33%. Die Kettenlänge der Moleküle wird durch den durchschnittlichen Polymerisationsgrad charakterisiert. Er sagt aus, wie viele Glucopyranoseeinheiten das Makromolekül im Mittel enthält. Beide Größen bestimmen die Eigenschaften der halbsynthetischen Derivate. Die Kennzeichnung erfolgt durch eine nachgestellte Zahl, die die Viskosität einer 2%igen Zubereitung (m/m) in mPa^.s angibt.

Als Ausgangsmaterial zur Herstellung dient generell Cellulose, die durch Natronlauge in Alkalicellulose übergeführt wird. Die Veretherung erfolgt mit Alkylhalogeniden (Methylchlorid, Ethylchlorid), Ethylenoxid oder Monochloressigsäure. Die Veretherung erfolgt vorrangig an der primären Hydroxylgruppe des C-6-Atoms, in geringerem Maße auch an den sekundären OH-Gruppen des C-2- und C-3-Atoms. Während der Reaktion kommt es zur teilweisen Spaltung der Celluloseketten und es entstehen Produkte niedrigeren Polymerisationsgrades.

Nur die partiell veretherten Produkte besitzen die für pharmazeutische Belange gewünschte Wasserlöslichkeit, während die höher alkylierten nur in apolaren organischen Solventien löslich sind. Allen Produkten ist die Eigenschaft zu quellen gemeinsam. Während Cellulose nur sehr begrenzt in Wasser quellbar ist, weisen die veretherten Produkte unbegrenzte Quellbarkeit auf, d.h. sie gehen bei Anwesenheit einer genügend großen Wassermenge in den Solzustand über. Das Phänomen überrascht, denn man sollte erwarten, dass die Cellulose mit ihren freien Hydroxylgruppen zur vollständigen Quellung befähigt ist. Diese Anomalie wird damit erklärt, dass die Hauptvalenzketten der Cellulose durch die Alkylierung auseinandergedrängt werden, sodass die noch vorhandenen Gruppen nunmehr der Solvatisierung durch Wassermoleküle zugänglich sind.

Im aktuellen Europäischen Arzneibuch wird die Viskosität als funktionalitätsbezogene Eigenschaft im „freiwilligen“ Teil der Stoffmonographie (siehe beispielsweise Monographie „Hypromellose“) beschrieben. Es handelt sich dabei um Informationen zu Eigenschaften (z.B. Viskosität), die sich als relevante Prüfparameter für eine oder mehrere Eigenschaften der Substanz erwiesen haben, wenn diese Substanzen als Hilfsstoff verwendet werden. Dieser Abschnitt ist ein nicht verbindlicher Teil der Monographie und die angeführten Eigenschaften müssen nicht notwendigerweise verifiziert werden, um die Übereinstimmung mit der Monographie zu zeigen. Die Kontrolle der Eigenschaften kann jedoch zur Qualität des Hilfsstoffes beitragen, indem dadurch beispielsweise die Gleichförmigkeit des Herstellungsverfahrens nachgewiesen werden kann.

Zur Viskositätsbestimmung wird aus der getrockneten Substanz eine 2%ige (m/m) Zubereitung hergestellt. Bei einer erwarteten Viskosität von kleiner als 600 mPa^.s wird mit einem Kapillarviskosimeter (Methode 2.2.9.), bei einer erwarteten Viskosität von größer als 600 mPa^.s wird mit einem Rotationsviskosimeter (Methode 2.2.10.:

Gerät Spindelviskosimeter mit Zylinder) gemessen.

Bei einer Viskosität unter 600 mPa^.s soll der bei der Probe gemessene Wert zwischen 80 und 120% des angegebenen Nominalwerts liegen. Bei einer Viskosität über 600 mPa^.s soll der gemessene Wert zwischen 75 und 140% des angegebenen Nominalwerts liegen.

Die Angabe in den Prüfzertifikaten bezeichnet die unter obigen Bedingungen ermittelte Viskosität: z.B. Hypromellose 2000 (die Viskosität einer 2%igen Zubereitung liegt zwischen 75 und 140% des Nominalwerts 2000).

Die Viskositätsbestimmungen für diese Arbeit erfolgten im Labor der Österreichischen Apothekerkammer nicht nach den im Arzneibuch vorgeschlagenen Methoden, da in diesem Labor nur ein Kugelfallviskosimeter zur Verfügung steht. Die ermittelten Daten können aber trotzdem für einen Vergleich mit dem Handelspräparat Methocel® herangezogen werden.

Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, Hypromellose)

Es handelt sich um einen Propylenglykolether der Methylcellulose (die Methylcellulose stellt einen Methylether der Cellulose dar). Methyl- und Hydroxypropylgruppen sind über Etherbrücken mit der Cellulose verbunden.

Die USP (United States Pharmacopeia) führt Monographien für vier HPMC-Sorten an: Typ 1828, 2208, 2906 und 2910. Diese Bezeichnungen beziehen sich auf den Gehalt der Methyl- bzw. Hydroxypropylgruppen. Im Europäischen Arzneibuch findet man dazu keine Angaben. HPMC wird in verschiedenen Viskositätsgraden geliefert.

Diese werden mit einer Zahl gekennzeichnet, welche der Viskosität einer 2%igen Zubereitung in Wasser entspricht.

HPMC zeigt (wie auch Methylcellulose) in Wasser ein anormales Löslichkeitsverhalten. Aus Gelzubereitungen von HPMC in Wasser fällt bei Temperaturerhöhung in Abhängigkeit vom Substitutionsgrad bei Temperaturen zwischen 60 und 80ºC die HPMC aus. Im heißen Wasser ist HPMC also unlöslich.

Die beim Erhitzen auftretende Fällung ist beim Abkühlen wieder reversibel.

HPMC weist gegenüber Methylcellulose den Vorteil auf, weniger unveretherte Celluloseanteile zu enthalten und dadurch klarere Lösungen zu liefern. Die beim Erhitzen auftretende Ausfällung ist bei HPMC leichter wieder auflösbar als bei Methylcellulose.

Es werden hauptsächlich HPMC-Typen mit Viskositäten zwischen 1500 und 5000 mPa^.s verwendet (Markennamen: Celacol®, Methofas®, Methocel®). Für diese Arbeit wurde folgender HPMC-Typ verwendet: HPMC-Methocel® E4Prem, Typ 2910 (Methylsubstitutionsgrad zwischen 28 und 30%, Hydroxypropylsubstitutionsgrad zwischen 7 und 12%), Viskosität (2.2.10) zwischen 2250 und 4200 mPa^.s (nominale Viskosität 3000 mPa^.s), Hersteller: Colorcon Ltd.

Je nach Viskosität der HPMC-Typen werden in der Literatur für die Herstellung von künstlichen Tränenflüssigkeiten 0,25%, für die Herstellung von Schmiermitteln und von viskösen Vehikeln 0,5 – 1% an HPMC angegeben.

Beim Autoklavieren kommt es bei HPMC-Gelen zu einer Viskositätsreduktion. Wie stark die Viskositätsreduktion durch Autoklavierung ist, soll in dieser Arbeit auch untersucht werden.

Lösungen von HPMC sind bezüglich Dehydratation bei Zusatz bestimmter Salze etwas weniger empfindlich als Methylcellulose-Lösungen. Inkompatibilitäten zeigen sich mit höheren Natriumcitratkonzentrationen (10%), Nipaestern und Säuren (unter pH 2,5). Kompatibel sind HPMC-Lösungen mit Atropinsulfat, FluoresceinNatrium, Pilocarpinhydrochlorid und Tetracainhydrochlorid.

Hydroxyethylcellulose (HEC)

HEC ist ein Hydroxyethylether der Cellulose. Die Herstellung erfolgt durch Umsetzung von Alkalicellulose mit Ethylenoxid. Vorzugsweise reagieren dabei die primären OH-Gruppen. Durch Anlagerung von Ethylenoxid werden wiederum neue primäre Gruppen gebildet, die ebenfalls reaktiver sind als die sekundären OH-Gruppen der Glucoseeinheiten. Auf diese Weise entstehen in C-6-Position der Glucoseeinheiten kurze Polyethylenglykolketten.

Im Gegensatz zu den meisten anderen Celluloseethern zeigt HEC keine Hitzekoagulation.

HEC ist unter den Handelsbezeichnungen Natrosol® und Tylose® H für die Herstellung von Arzneimitteln erhältlich.

Für diese Arbeit wurde folgender HEC-Typ verwendet: Natrosol® 250 G Pharm, Viskosität (2.2.10.) zwischen 248 und 462 mPa^.s (nominale Viskosität 330 mPa^.s), Hersteller: Ashland Aqualon. Natrosol® 250 G Pharm zählt zu den schwächer verdickenden HEC-Typen. Diese sind technisch einfacher zu verarbeiten (unproblematische Quellung, weniger Klumpenbildung, bessere Filtrierbarkeit).

Beim Autoklavieren kommt es bei HEC-Gelen zu einer Viskositätsreduktion. Es muss also bei der Herstellung von zu autoklavierenden Gelen eine höhere Ausgangskonzentration an HEC gewählt werden, um die Viskositätsreduktion zu kompensieren. Wie stark die Viskositätsreduktion durch Autoklavierung ist, soll in dieser Arbeit auch untersucht werden.

Wässrige HEC-Lösungen werden durch die meisten Elektrolye, Säuren und Alkalien nicht ausgeflockt, sind aber mit Tannin und Polidocanol unverträglich.

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3. Prozessbeschreibung: Adaptierung und Abänderung der Rezeptur von