179
(Case et al. 2017) angegeben waren. Zählt man in unserer Studie die Ergebnisse nach dem Recoil zu der Funktionellen-Verschlussrate hinzu, so steigt dieser Wert auf 70 %.
Dieses Ergebnis schlägt sich ebenfalls in dem hohen Effektivitätsindex der vorliegenden Arbeit nieder, der bis zur dritten Kontrolle, also nach lediglich einem Eingriff pro Patient, bei 0,57 liegt. Unter Berücksichtigung des zweiten Eingriffs und der Korrektur steigt dieser sogar auf 0,58. Im Vergleich hierzu lag der Effektivitätsindex der chirurgischen Arbeiten deutlich niedriger (Bereich 0,23 – 0,5).
Berücksichtigt man in der vorliegenden Studie für die Berechnung des Effektivitätsindex auch die Patienten, die einen Recoil erhielten, so steigt der Wert auf bis zu 0,7.
180
Ähnliches ist auch für den klinischen Erfolg zu beachten, welcher in der aktuellen Studie mit 89 % wiederum im oberen Bereich der chirurgischen Studien (Bereich 61 – 100 %; (Hunt et al. 1996; White et al. 1998; Kyles et al. 2001; Grevel et al. 2004;
Hunt et al. 2004; Adin et al. 2006; Bright et al. 2006; Mehl et al. 2007; Case et al.
2017)) und der interventionellen Studien liegt (66 – 100 %; (Bussadori et al. 2008;
Schneider et al. 2009; Weisse et al. 2014; Knapp et al. 2015; Schneider et al. 2016;
Culp et al. 2017)).
Unbeachtet bleibt hierbei allerdings die Tatsache, dass sowohl in chirurgischen Studien als auch bei den interventionellen Verfahren gelegentlich mehrere Eingriffe bis zum klinischen Erfolg erforderlich waren. Allerdings ist, im Gegensatz zu chirurgischen Arbeitsgruppen, bei keinem der interventionellen Verfahren beschrieben, dass Tiere aufgrund mangelnder Verschließbarkeit in der zweiten Operation euthanasiert werden mussten (White et al. 1998), oder bei fast der Hälfte der Patienten nur ein partieller Verschluss toleriert werden musste (Grevel et al.
2004). In unserer Studie konnte durch die Reintervention bei insgesamt 75 % ein funktioneller Verschluss erzielt werden und alle Patienten, die einen Recoil erhielten, verbesserten ihren klinischen Zustand.
Der Vergleich der funktionellen Verschlussrate ist schwierig, da Leberfunktionstests häufig nicht (Swalec und Smeak 1990; Tisdall et al. 1994; Grevel et al. 2004) oder nur bei einem geringen Teil der Patienten durchgeführt wurden (White et al. 1998;
Mehl et al. 2007; Culp et al. 2017). In anderen Fällen ist bei der Darstellung der Ergebnisse der Funktionstest lediglich im Mittelwert angegeben, und lässt sich so nicht dem tatsächlichen funktionellen Verschluss eines einzelnen Patienten zuordnen (White et al. 1998; Weisse et al. 2014; Case et al. 2017).
Andere Arbeitsgruppen führten eine Szintigraphie als Leberfunktionstest durch (White et al. 1998; Adin et al. 2006; Mehl et al. 2007; Culp et al. 2017), doch konnte bei Patienten mit physiologischem Ergebnis in der Szintigraphie anhand von CT-Untersuchungen der Verdacht auf einen Restshunt gestellt werden (Mehl et al.
2007). Auch andere Autoren stellen die Sensitivität für die Diagnose eines Restshunts daher in Frage (Samii et al. 2001; Papazoglou et al. 2002; Stosic 2011).
Eine andere Arbeitsgruppe konnte hingegen bei Patienten mit physiologischen Gallensäurenstimulationswerten in der Szintigraphie Hinweise auf einen Restshunt feststellen (Adin et al. 2006).
181
Betrachtet man die funktionelle Verschlussrate inklusive der Reinterventionen, so ergibt sich für die aktuelle Studie ein Wert von 70 %. Dieser liegt im Vergleich zu chirurgischen Methoden (Bereich; 29 – 50 %; (Hunt et al. 1996; White et al. 1998;
Kyles et al. 2001; Grevel et al. 2004; Hunt et al. 2004; Adin et al. 2006; Bright et al.
2006; Mehl et al. 2007; Case et al. 2017)) und interventionellen Verfahren (Bereich:
6 – 50 %; (Weisse et al. 2014; Case et al. 2017; Culp et al. 2017)) extrem hoch.
Lediglich zwei Arbeiten aus der Gießener Arbeitsgruppe wiesen mit 80 % (Schneider et al. 2009) und 84 % (Schneider et al. 2016) höhere Werte auf.
Der Zusammenhang zwischen akutem und chronischem Erfolg (funktionell oder klinisch) ist in der bisherigen Literatur kaum berücksichtigt, auch wenn es logisch ist, dass eine mäßige Shunteinengung beim Eingriff zu einer niedrigen Komplikationsrate und damit hoher Akut-Erfolgsrate verbunden mit geringer chronischer Erfolgsrate führt. Umgekehrt würde eine aggressive Einengung beim Ersteingriff die Akut-Erfolgsrate durch Komplikationen dämpfen, dagegen die Akut-Erfolgsraten bei den Kontrollen steigern. Eine Möglichkeit beide Faktoren zu berücksichtigen, ist der Effektivitätsindex, wie er für extrahepatische Shunts schon angewendet wurde (Stosic 2011; Scheid 2012).
Der Effektivitätsindex lag in der aktuellen Studie bei bis zu 0,70 und damit über den chirurgischen (Bereich: 0,23 – 0,50; (Hunt et al. 1996; White et al. 1998; Kyles et al.
2001; Grevel et al. 2004; Hunt et al. 2004; Adin et al. 2006; Bright et al. 2006; Mehl et al. 2007; Case et al. 2017)) und den meisten interventionellen Studien (Bereich:
0,06 – 0,81; (Schneider et al. 2009; Weisse et al. 2014; Schneider et al. 2016; Case et al. 2017; Culp et al. 2017)). Zu berücksichtigen ist, dass in einigen interventionellen Studien (Weisse et al. 2014; Culp et al. 2017; Case et al. 2017) nicht klar ersichtlich war, wieviele Patienten tatsächlich einen funktionellen Verschluss aufwiesen und dieser daher nur als Minimalwert angenommen werden konnte.
Für einen unzureichenden funktionellen Verschluss und einem somit geringen Effektivitätsindex muss neben dem Bestehen eines Restshunts die Ausbildung erworbener extrahepatischer Shunts oder die Bildung von venovenösen Kollateralen in Erwägung gezogen werden. Ursächlich für erworbene extrahepatische Shunts scheint eine rasch auftretende portale Hypertension zu sein, wie sie bei einem zu schnellen Verschluss des Shunts auftritt (Hottinger et al. 1995; Kyles et al. 2001).
182
Diese sind mehrfach nach chirurgischem Verschluss festgestellt worden (Hunt et al.
2004; Kyles et al. 2001; Mehl et al. 2007) und konnten auch in drei Fällen in der aktuellen Studie nachgewiesen werden. Dass solche erworbenen Shunts nicht in den anderen größeren interventionellen Studien (Weisse et al. 2014; Case et al. 2017;
Culp et al. 2017) beschrieben wurden, könnte daran liegen, dass in keiner der Studien im Falle eines funktionellen Restshunts danach gesucht wurde. Zudem muss diskutiert werden, welches das beste Verfahren zum Nachweis dieser erworbenen Shunts ist.
Die Ursache für die Bildung multipler venovenöser Kollateralen liegt vermutlich in einer Neovaskularisierung oder Dilatation bereits bestehender Gefäße als Folge der Abflussbehinderung der Lebervenen (Payne et al. 1991). Alle interventionellen Verfahren, die mittels Stent und multiplen Coils den Verschluss des Shunts zur Folge haben, und alle chirurgischen Verfahren, die einen Verschluss der Lebervene herbeiführen, induzieren eben jene Abflussbehinderung und infolgedessen die Gefahr der Bildung von multiplen, venovenösen Kollateralen. Dies konnte bereits in zahlreichen Studien eindrucksvoll gezeigt werden (Mehl et al. 2007; Schneider et al.
2009; Weisse et al. 2014; Cook et al. 2015; Culp et al. 2017).
Folge dieser Kollateralen ist häufig eine reduzierte Leberfunktion und damit ein fehlender funktioneller Verschluss. In der vorliegenden Studie erfolgte daher eine Platzierung der Coils im Shunt und nicht in der Lebervene, um somit einen physiologischen Abfluss des Blutes zu ermöglichen.
Neben der Verwendung eines singulären Coils sind die Größe und Steifheit dieses Implantats sicherlich wichtige Ursachen für die hohe Erfolgsrate der aktuellen Studie.
Vergleichbare Werte für die funktionelle Verschlussrate und den Effektivtätsindex konnten lediglich in einer anderen Arbeit aus unserer Arbeitsgruppe, die den gleichen Coil verwendete, erzielt werden (Schneider et al. 2016).
Verschlussraten mittels Kaplan-Meier-Diagramm
Die oben genannten Abgaben beziehen sich ausnahmlos auf die Ergebnisse der Tiere, welche auch zu einer Kontrolluntersuchung vorgestellt wurden. Die Auswertung der Verschlussrate mittels Kaplan-Meier-Analyse schätzt dagegen die
183
Werte in der Gesamtpopulation. Ein vergleichbares Vorgehen findet sich bei anderen Arbeitsgruppen in der Literatur nicht.
Im Vergleich zu anderen Arbeitsgruppen konnten in der vorliegenden Studie in den Kontrolluntersuchungen bereits hervorragende Ergebnisse erzielt werden. So lag die funktionelle Verschlussrate inklusive der Kontrolluntersuchung zwei Jahre nach der Intervention bei 58 %. Der aus der Kaplan-Meier-Analyse geschätzte Wert lag hingegen sogar bei 76 %. Nach der Reintervention konnte durch Kontrolluntersuchungen eine funktionelle Verschlussrate von 70 % erzielt werden. Im Kaplan-Meier-Diagramm stieg der korrespondierende Wert auf 93 %. Vergleichbar gute Verschlussraten konnten überhaupt nur in zwei weiteren Studien erzielt werden (Adin et al. 2006; Schneider et al. 2016), ein Vergleich der mittels Kaplan-Meier-Diagramm geschätzten Werte ist aufgrund der fehlenden Angaben in der Literatur allerdings nicht möglich.
Über das Auftreten eines funktionellen Reopenings nach interventionellem Verschluss, wie es bei fünf Patienten in der vorliegenden Studie festgestellt werden konnte, ist in der Literatur bisher nichts bekannt. Eine Ursache hierfür ist das Fehlen serieller Leberfunktionstests zu verschiedenen Zeitpunkten nach einem Eingriff und die doch sehr tiefen funktionellen Verschlussraten anderer interventioneller Arbeitsgruppen. Eine Wiedereröffnung des Shunts nach kompletter Ligatur konnte jedoch auch in chirurgischen Arbeiten festgestellt werden (Hunt et al. 1996). In der vorliegenden Studie wiesen alle Patienten mit Reopening in der Reintervention lediglich einen geringen Restshunt auf, welcher bei 3/4 Hunden bereits im Recoil vollständig verschlossen werden konnte. Auch beim Vergleich dieser 4 Patienten mit den übrigen 8 Hunden, die einen Recoil erhielten, konnte ein Unterschied festgestellt werden. So lagen sowohl die gemessene, wie auch die nach der Kaplan-Meier-Analyse berechnete funktionelle Verschlussrate der Patienten mit Reopening später bei 100 %. Für die übrigen 8 Patienten, die einen Recoil erhielten, konnte mit Hilfe der Kontrolluntersuchungen eine funktionelle Verschlussrate von 63 % erzielt werden. Die mittels Kaplan-Meier-Diagramm berechnete funktionelle Verschlussrate lag bei 71 %. Daher scheint ein funktionelles Reopening mit der Persistenz eines sehr kleinen Restshunts zu korrelieren. Dies deckt sich auch mit dem Befund, dass keiner der Hunde mit Reopening klinische Symptome aufwies. Allerdings bleibt es
184
unklar, ob der erneute Shunt im Laufe der Zeit größer geworden wäre, da die Autoren sich für eine Reintervention entschieden.
Vergleich der Leberfunktionstests zur Detektion eines Restshunts
Obwohl basale Gallensäuren und der basale Ammoniak in der Diagnostik des PSS eine hohe Sensitivität aufweisen (Gerritzen-Bruning et al. 2006; Ruland 2009), sind sie als Verlaufskontrolle nach Verschluss häufig nicht sensitiv genug, und nur die Durchführung eines Stimulationstests liefert aussagekräftige Werte (Winkler et al.
2003; Frankel et al. 2006). Auch in der vorliegenden Arbeit wiesen etwa die Häflte der Hunde mit funktionellem Restshunt physiologische basale Ammoniakkonzentrationen auf.
Andererseits muss erwähnt werden, dass das klinische Wohlbefinden der Patienten im Langzeit-Follow-up nach Verschluss von intra- und extrahepatischen Shunts signifikant mit dem basalen Ammoniakgehalt im Blut korrelierte (Meyer et al. 1999).