2. Untersuchungen zur polymergebundenen Synthese von Lentiginosin-Derivaten
3.3 Untersuchungen zum Aufbau von β-ε-Diamino-δ-hydroxyhexansäure über cyclische β-Aminosäuren
3.3.1 Prolin - ein geeignetes Startmaterial zur Sperabillin-Synthese?
N
Schema 91: Synthese-Strategie mit Prolin als Startmaterial
Die Synthesestrategie sieht vor, ausgehend von L-Prolin (20) zu 280, einem Vorläufer der zentralen Aminosäurestruktur in Negamycin und Sperabillin, zu gelangen. Die Doppelbindung in 280 soll durch Eliminierung von ROH aus 285 erzeugt werden. Die Abgangsgruppe OR soll in das bereits mit dem Aminoalkohol funktionalisierte Molekül 286 eingeführt werden. Um zu 286 zu gelangen, ist vorgesehen, das Nitroketon 287 zu reduzieren.
Dieses wiederum lässt sich durch Addition von Nitromethan an homologisiertes Prolin 288 aufbauen. Die Homologisierung sollte über L-Prolin (20) durch eine Arndt-Eistert-Reaktion, die u.a. auch von Seebach et al.112 zur Darstellung von β-Aminosäuren angewendet wurde, erfolgen.
Um die Durchführbarkeit dieser geplanten Synthesesequenz zu testen, wurde als Erstes die Homologisierung des entsprechend geschützten Prolins durchgeführt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Z-Schutzgruppe und die Boc-Schutzgruppe eingesetzt.
N CO2H Z
N
Z O
N2
N Z
O OR ii: vgl. Tabelle 12
i
i: 1. Methansulfochlorid oder Chlorameisensäureisobutylester, 2. Diazomethan 96-100 %
289 290 291a R = H
291b R = Me
Schema 92: Homologisierung von Z-Prolin
Setzte man Z-Prolin 289 nach vorhergehender Aktivierung, die durch Mesylchlorid oder mit Chlorameisensäureisobutylester erfolgen kann, mit Diazomethan um, erhielt man in 96-100 % Ausbeute das Diazoketon 290 (Schema 92). Das Produkt 290 wurde anschließend unter verschiedenen Bedingungen erfolgreich mit Hilfe der Wolff-Umlagerung zur Carbonsäure 291a bzw. dem Methylester 291b umgesetzt (Tabelle 12).
Tabelle 12: Umlagerung von 290 zu 291
Nr R Katalysator Base Lösungsmittel t
[h]
T Ausb.
[%]
1 H 0.18 eq Ag2O 0.95 eq Na2CO3
0.23 eq Na2S2O3
Dioxan/H2O 2:1 12 120 °C 26
2 H 0.11 eq CF3CO2Ag 2.5 eq NMM THF/H2O 9:1 7 0 °C→RT 59
3 H 1.0 eq AgNO3 - THF/H2O 2:1 4 RT 46
4 H 0.11 eq AgOAc 3.0 eq NEt3 THF/H2O 45:5 19 ∆ <10 %
5 H h•ν - THF/H2O 8:2 2 RT 53
6 Me 0.2 eq Ag2O - MeOH 23 ∆ 74
Die besten Ausbeuten (59 %) konnten mit katalytischen Mengen Silbertrifluoracetat erzielt werden (Tabelle 1, Eintrag 2). Durch Bestrahlung in THF/Wasser erhält man die Carbonsäure 291a in einer nur wesentlich geringeren Ausbeute von 53 %. Diese Methode hat den großen Vorteil ohne Silbersalz als Katalysator auszukommen und ist daher sowohl aus ökonomischen als auch aus ökologischen Gesichtspunkten vorzuziehen.
B.3 Neue Synthesestrategien zur Darstellung von Negamycin und Sperabillin 89
Der Methylester 291b wurde durch eine katalytische Variante der Wolff-Umlagerung unter Verwendung von Silberoxid in Methanol mit 74 % Ausbeute aus 290 gewonnen.
Nicht nur die Z-geschützte Aminosäure 289, sondern auch L-Boc-Prolin (292) wurde zu der homologisierten Säure 294 umgesetzt (Schema 93).
N CO2H
Schema 93: Darstellung des homologisierten Boc-Prolins 294
Die besten Ausbeuten wurden hier ebenfalls unter Verwendung von Silbertrifluoracetat erhalten. In einer Ausbeute von 57 % über zwei Stufen konnte die Carbonsäure 294 aus 292 erhalten werden.
Um zu Nitroketonen 287a bzw. 287b zu gelangen, wurden die homologisierten Carbonsäuren 291a bzw. 294 zunächst mit CDI aktiviert und anschließend mit deprotoniertem Nitromethan umgesetzt (Schema 94). Das Boc-geschützte Nitroketon 287b konnte in 34 % Ausbeute erhalten werden, die Z-Verbindung 287a wurde in einer Ausbeute von 70 % gewonnen.
N
Schema 94: Darstellung der Nitroketone 287a und 287b
Es wurde nun versucht, die Nitroketone 287a und 287b zu den entsprechenden Amino-Verbindungen 295a bzw. 295b umzusetzen. Eine eventuell auftretende Reduktion der Ketofunktion hätte keine negative Auswirkung, da ohnehin eine Umwandlung in eine Alkoholgruppe im nächsten Schritt erfolgen soll.
N
Schema 95: Reduktion der Nitroketone 287a und 287b liefert keine definierten Produkte In Tabelle 13 sind die verschiedenen Methoden aufgelistet, die zum Einsatz kamen. Von Raney-Nickel und Titantrichlorid ist bekannt, dass die Z-Gruppe nicht angegriffen werden soll, so dass 287a mit diesen Reduktionsmitteln umgesetzt wurde. Für das Boc-geschützte 287b wurde mit Palladium als Katalysator gearbeitet. In allen Fällen konnte ein Abreagieren des Eduktes per DC-Kontrolle beobachtet werden. Allerdings führte keine der Reaktionen zu einem eindeutig definierbaren Produkt, sondern lieferte eine Reihe von Zersetzungsprodukten.
Tabelle 13: Reduktionsversuche der Nitroketone 287a und 287b
Nr PG Red.mittel Lösungsmittel t [h] T Ergebnis
1 Z Ra-Ni/H2-Atm. HOAc/Ac2O 9:1 17 RT Zersetzung
2 Z TiCl3 Methanol 1 0 °C Zersetzung
3 Boc Pd/C/H2-Atm. Methanol 24 RT Zersetzung
Parallel zu diesen Untersuchungen wurden erste Vorversuche zur Einführung einer Abgangsgruppe in α-Position zum Stickstoff unternommen (Schema 96). Hierzu diente als Edukt der homologisierte Methylester 291b.
N
Schema 96: Versuche zur Einführung von OR an 291b
B.3 Neue Synthesestrategien zur Darstellung von Negamycin und Sperabillin 91
Tabelle 14: Übersicht über die verwendeten Methoden zur Darstellung von 296
Nr R Oxidationsmittel Lösungsmittel t T Ergebnis.
1 Me e-, 14 V, 0.14 A MeOH 10 min RT Zersetzung
2 H DMD CH2Cl2 3 d RT Zersetzung
3 Me 2,4,6-Collidin, BrCCl3
MeOH 18 h 55 °C Edukt
Zunächst wurde zur Oxidation von 291b auf das von Shono et al.113 entwickelte Verfahren der elektrochemischen Oxidation zurückgegriffen. Unter den angewandten Bedingungen konnte allerdings nicht das gewünschte Produkt erhalten werden. Alternativ wurde versucht eine Umsetzung mit Dimethyldioxiran (DMD) zu erzielen. Von Saladino et al.114 wurden damit erfolgreich sowohl Z-Prolin als auch Z-Prolinethylester und andere Aminosäuren oxidiert. Die Übertragung auf den homologen Z-Prolinmethylester 291b allerdings scheiterte.
Es konnten nur Zersetzungsprodukte isoliert werden.
Parsons et al.115 beschreiben eine Methode, mit der Tetrahydrofuran in α-Position zum Sauerstoff mit Alkoholen gekuppelt wurde (Schema 97).
O
297
R OH
O
299 OR 298
BrCl3, 60 °C, 2,4,6-Collidin
Schema 97: Darstellung von THF-Ethern 299 durch Parsons et al.
Zur Herstellung der THF-Ether 299 werden 2,4,6-Collidin und BrCCl3 eingesetzt. Bei dem Versuch, analog das Halbaminal 296b herzustellen, konnte lediglich Edukt re-isoliert werden.
Die Schwierigkeiten, bereits das Modell-System 291b in α-Stellung zu oxidieren, führten zu der Überlegung, eine neue Synthese-Strategie zu verfolgen. Es sollte möglich sein, diese Problematik mit einem Startmaterial zu umgehen, das bereits eine Sauerstoff-Funktion in der richtigen Position mitbringt. Zunächst wurde Oxoprolin 21 (Schema 98) als Ausgangsmaterial untersucht. Die darin enthaltene Amidfunktion sollte später durch Reduktion in ein Halbaminal überführbar sein.
3.3.2 Untersuchungen zu Oxoprolin als Ausgangsmaterial zur Sperabillin-Synthese
3. LiOH, Öffnung der Amidbdg.!
300
Schema 98: Darstellung von Boc-geschütztem Oxoprolin 300
Oxoprolin 21 sollte für die weiteren Funktionalisierungen mit einer Boc-Schutzgruppe