MeOPEG-gebundene Halogenessigsäure – geeignetes Ausgangsmaterial für die Kupplung mit Aldehyden?

2.5.1 Versuche einer polymergebundenen Darzens-Glycidestersynthese

Ein denkbarer Zugang zu polymergebundener 2,3-Dihydroxy-3-pyridin-2yl-propionsäure liegt in der Synthese des Glycidesters 173 als Vorläufer (Schema 68). Dieser Ansatz würde zudem eine flexible Route nicht nur zu Diolen, sondern z. B. auch zu Aminoalkoholen eröffnen. Eine direkte Epoxidierung der Doppelbindung des MeOPEG-gebundenen Pyridinylacrylates dürfte aufgrund der elektronenziehenden Wirkung des Pyridinringes erschwert sein.

Der Aufbau der Epoxide 171/172 durch eine Darzens-Glycidestersynthese ausgehend von Bromessigsäuremethylester 169 und Pyridincarbaldehyden 170 ist bekannt (Schema 67).⁸⁶

O

MeO Br N

KOt-Bu O

H

N

H H

CO₂Me O

N

H CO₂Me H O

2-Pyrdidinyl: 171 45 % 172 23 % 169

15 °C

170a ortho 170b meta 170c para

Schema 67: Darzens-Glycidestersynthese von Pyridincarbaldehyden 170

Die Möglichkeit einer Übertragung dieser Reaktion auf MeOPEG-gebundene Chlor- bzw.

Bromessigsäure 150a/150b soll im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden.

In der Originalliteratur wird die Halogenverbindung 169 ohne weiteren Zusatz von Lösungsmittel mit dem Aldehyd 170 unter Verwendung von frisch hergestelltem Kaliumtertbutanolat umgesetzt. Da, um das polymer gebundene Substrat 150 in Lösung zu bringen, die eingesetzte Aldehydmenge von 5-7 eq nicht ausreichte, wurden verschiedene Lösungsmittel zugesetzt (Schema 68).

O

Schema 68: Versuche zur Darzens-Glycidestersynthese an MeOPEG

Sowohl bei Verwendung von Methanol als auch von Dichlormethan konnte nur unbelegtes Trägermaterial zurück gewonnen werden. Auch der Einsatz einer anderen Base, wie KHMDS in Acetonitril bei – 40 °C, führte zu einer Abspaltung.

Diese Ergebnisse legten die Durchführung einer Kontroll-Reaktion mit nicht-polymergebunden Substraten nahe. Eingesetzt wurden Bromessigsäuremethylester 169 und Bromessigsäureethylester 174 (Schema 69, Schema 70).

In beiden Fällen wurde Methanol als zusätzliches Solvens verwendet, um eine Vergleichbarkeit mit der Durchführung der Festphasenreaktion herzustellen.

O

11 %, cis:trans 1.3:1

169 170a 171/172

H O

Schema 69: Umsetzung von Bromessigsäuremethylester mit Pyridinyl-2-carbaldehyd (170a) Unter diesen Bedingungen wurden aus dem Methylester 169 nur 11 % Produkt 171/172 in einem cis:trans-Verhältnis von 1.3:1 gewonnen.

O

6 %, cis:trans 1:2.5

174 170a 171/172

Schema 70: Umsetzung von Bromessigsäureethylester mit Pyridinyl-2-carbaldehyd

B.2 Untersuchungen zur polymergebundenen Synthese von Lentiginosin-Derivaten 67

Der Einsatz von Methanol als Co-Solvens führte im Falle des Bromessigsäureethylesters 174 zu einer Umesterung. Als einziges Produkt konnten 6 % des entsprechenden Methylesters 171/172 in einem cis:trans-Verhältnis von 1:2.5 erhalten werden.

Diese Ergebnisse zeigen, dass die gewählten Bedingungen die Esterbindung angreifen, über welche die Anknüpfung an das Polymer erfolgen sollte. Es müsste daher nach deutlich milderen Methoden Ausschau gehalten werden oder über den Einsatz von Linkern nachgedacht werden, um eine Übertragung der Darzens-Glycidester-Synthese ans Polymer zu ermöglichen.

Nach Abschluss dieser Untersuchungen erschien die Arbeit von Peschke et al.,⁸⁷ in welcher über eine Sulfonium-Ionen-vermittelte Darzens-Reaktion Wang-Harz-gebundene Substrate mit Aldehyden umgesetzt werden.

WANG

Schema 71: Sulfonium-Ionen-vermittelte Darzens-Glycidestersynthese am Wang-Harz

Auch hier wird für den Fall der direkten Umsetzung des Bromessigsäureamides 175 mit Aldehyden von Schwierigkeiten berichtet.

Zukünftige Versuche, inwieweit der Umweg über Sulfonium-Ionen auch an PEG-gebundenen Substraten erfolgreich ist, scheinen lohnenswert.

2.5.2 Versuche einer polymergebunden Reformatzky-Reaktion

Auch die klassische Reformatzky-Reaktion geht von α-Halogencarbonsäureestern aus. Mit metallischem Zink können so Aldehyde und Ketone zu β-Hydroxycarbonsäureestern umgesetzt werden.⁸⁸ Über eine Durchführung dieses Reaktionstyps an polymerem Trägermaterial ist noch nicht berichtet worden, so dass es ein lohnendes Ziel darstellt, eine Festphasenvariante dieser Reaktion zu entwickeln.

Die MeOPEG-gebundene Chlor- bzw. Bromessigsäure 150a/b wurde in Tetrahydrofuran mit Zinkpulver (5-6 eq) umgesetzt. Benzaldehyd wurde im Überschuss (4-12 eq) eingesetzt. Die Reaktion wurde sowohl bei Raumtemperatur als auch unter Rückfluss durchgeführt. Um eine Abspaltung vom Polymer bei der Aufarbeitung zu verhindern, wurde nicht mit starken Säuren ausgeschüttelt, sondern mit Titriplex-Lösung das überschüssige Zink komplexiert. Es konnten allerdings nur die eingesetzte PEG-gebundene Halogenverbindungen 150a/b re-isoliert werden. Auch eine zusätzliche Aktivierung durch Ultraschall ergab keine Verbesserung im Umsatz (Schema 72).

O Hal O

O

O OH

PhCHO, Zn, THF 150a Hal = Cl

150b Hal = Br

178

Schema 72: Versuch einer MeOPEG-gebundenen Reformatzky-Reaktion

Um zu prüfen, in wie weit dieses Ergebnis auf die Anwesenheit des polymeren Trägermaterials zurück zuführen ist, wurde ein Vergleichsexperiment durchgeführt (Schema 73).

Bromessigsäureethylester 174 wurde einmal mit 1.3 eq Zn und 1.2 eq Benzaldehyd in Tetrahydrofuran im Ultraschallbad umgesetzt. Es konnten 58 % Produkt 179 nach 5 h isoliert werden. Setzt man allerdings der Reaktion von Bromessigsäureester 174 mit Benzaldehyd (2 eq), unter Verwendung von 2.5 eq Zink nur 0.05 eq Polyethylenglykoldimethylether der Molmasse 4000 zu, sinkt die Ausbeute auf unter 7 % 179 nach 21 h Reaktionszeit.

O Br O

O

O OH

1.2 eq PhCHO,1.3 eq Zn, THF, 5 h, 58 %

2.0 eq PhCHO, 2.5 eq Zn, THF, 0.05 eq PEG-dimethylether 4000, 21 h, <7 %

174 179

Schema 73: Vergleichsexperiment: Umsetzung von Bromessigsäureethylester (174) mit und ohne Polyethylenglykol-Zusatz

B.2 Untersuchungen zur polymergebundenen Synthese von Lentiginosin-Derivaten 69

Dieses Ergebnis zeigt deutlich, dass durch die Anwesenheit von Polyethylenglykol die Reaktion behindert wird. Neben der Wasser ziehenden Wirkung dieses Polymers, dürfte es eine deutlich größere Rolle spielen, dass durch die Vielzahl der freien Elektronenpaare an den Sauerstoffen im Polymergerüst eine Komplexierung des Zinks möglich ist, so dass dieses für die Reaktion nicht weiter zur Verfügung steht. Eine weitere Untersuchung dieses Reaktionstyps an PEG-gebundenen Substraten erscheint daher nicht lohnenswert.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Konzept der linkerlosen Polyethylenglycol-gebundenen Lentiginosin-Synthese in der ursprünglich geplanten Art nicht tragfähig ist.

Die Darstellung der benötigten Acrylate über Arbuzow- und HWE-Reaktion konnte zwar erfolgreich durchgeführt werden. Auch zeigte sich die Esterbindung in ersten erfolgreichen Vorversuchen als labil genug, um durch Zyklisierung die Abspaltung vom Trägermaterial herbeizuführen. Diese, im letzten Schritt gewollte Schwachstelle, erwies sich aber bereits in den entscheidenden Zwischenschritten unter den notwendigen Reaktionsbedingungen als zu hydrolyseempfindlich. Sowohl die Durchführung einer Asymmetrischen Dihydroxylierung, als auch eine Glycidester-Synthese verliefen erfolglos. Für zukünftige Versuche sollte daher ein anderes Modell der Anknüpfung an das Polymer gewählt werden.

Sperabillin