Untersuchung der Reaktionsbedingungen

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Nr. Lösungsmittel Base T Ausbeute^a,b) /

(c.e.)^c)

1 CH3CN keine Base RT 7% (2%)

2 CH3CN 2,6-Lutidin RT 66% (51%)

3 CH3CN 2,4,6-Collidin RT 64% (52%)

4 CH3CN

2,6-Di-tert-butyl-4-methylpyridin RT 47% (31%)

5 CH3CN Et3N RT 51% (35%)

6 CH3CN DBU RT 54% (35%)

7 CH3CN NaOAc RT 14% (7%)

8 CH3CN NaOMe RT 11% (3%)

9 DMSO 2,6-Lutidin RT 31% (14%)

10 MeOH 2,6-Lutidin RT 44% (28%)

11 CH2Cl2 2,6-Lutidin RT 51% (38%)

12 CH3CN/H2O

(10:1) 2,6-Lutidin RT 65% (49%)

13 CH3CN 2,6-Lutidin 40 °C 29% (27%)

14 CH3CN 2,6-Lutidin 0 °C 87% (68%)^d)

15 CH3CN 2,6-Lutidin 40 °C 11%^e)

16 CH3CN 2,6-Lutidin 0 °C 41%^f)

a) Reaktionsbedingungen: 1,4-Dienol 138e (0.50 mmol, 1.0 eq), NaI (0.55 mmol, 1.1 eq), Baseadditiv (2.0 eq/Kammer), TBABF4 (0.3 ^M/Kammer), Lösungsmittel (10 mL/Kammer), 0 °C, H-Zelle, C-Fasern Elektroden, 10 mA. b) Die Ausbeuten wurden mittels GC-Analyse der Rohproduktlösungen, unter Verwendung von Mesitylen als interner Standard, bestimmt. c) c.e.: current efficiency/Stromausbeute. d) Isolierte Ausbeute, 1.89g Maßstab. e) 22% Umsatz nach 16 h Elektrolyse. f) Elektrochemische Iodonium-Pool-Methode nach Y^OSHIDA et al. verwendet.[93-94, 124]

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Zu Beginn der Elektrolyse konnte beobachtet werden, dass sich die Elektrolytlösung zunehmend rot-braun färbte, was aus der Oxidation des Iodids zu elementarem Iod resultiert.

Die rot-braune Färbung wurde mit fortschreitender Elektrolyse geringer, bis sie bei einer Elektrolysedauer von 2.32 F nahezu komplett entfärbt war. Dies wurde bereits von YOSHIDA

beschrieben und resultiert aus der Oxidation des Iods zu Iodoniumionen, welche in Acetonitril nahezu farblos sind.^[94] Es trat lediglich eine leichte rot-braun Färbung in der Kathodenkammer auf. Gleichzeitig konnte bei der DC- und GC-MS-Analyse der Elektrolytlösung beobachtet werden, dass während dieses Zeitpunktes noch größere Mengen an Startmaterial vorhanden waren, was zeigte, dass die Veretherung unter den Reaktionsbedingungen wesentlich langsamer ablief, als die anodische Oxidation des Iodids.

Nach beendeter Reaktion konnte das Iod-substituierte Tetrahydrofuran 149a in diesem ersten Versuch lediglich in einer sehr schlechten Ausbeute von 7% erhalten werden. Die GC-MS-Analyse des Produktgemisches zeigte die Oxidation des Alkohols zum Aldehyd (31%) und eine Vielzahl an Additionsprodukten des 1,4-Dienols und Iod. Es ist denkbar, dass sowohl eine unselektive Veretherung als auch eine Iodierung des Aromaten stattgefunden hatte. Die Isolierung und Analyse einzelner Produkte aus dem Gemisch war jedoch nicht möglich.

Die aus der Reaktion erhaltenen Ergebnisse legten nahe, dass zum einen die Geschwindigkeit der Cyclisierung gesteigert werden und zum anderen die gebildete Iodspeziess besser in Lösung stabilisiert und dessen Reaktivität verringert werden musste, um eine selektivere Reaktion zu ermöglichen. Hierzu wurden in den nachfolgenden Untersuchungen verschiedene Baseadditive (Einträge 2-8), Lösungsmittel (Einträge 9-12) und Reaktionstemperaturen untersucht (Einträge 13-15).

Für die Untersuchungen zu den Baseadditiven wurden die gleichen Reaktionsbedingungen, wie bei der ersten Reaktion gewählt und zusätzlich 2.0 Äquivalente an Base pro Kammer hinzugegeben. Zunächst wurden 2,6-Lutidin und 2,4,6-Collidin als Baseadditiv in der Reaktion untersucht (Einträge 2 und 3). Die Basen sollten zum einen eine Deprotonierung des Alkohols und die damit einhergehende Steigerung der Nukleophilie unterstützen, zum anderen ist für diese bekannt, dass sie Addukte mit Iodoniumionen eingehen und deren Salze stabile, lagerbare Reagenzien sind. Bereits in den 1980er Jahren berichtete BARLUENGA von der Verwendung von Bis(2,4,6-collidin)iodonium(I)-Tetrafluoroborat als Reagenz in Iodveretherungen und Lactonisierungen.^[85a] Die Elektrolyse mit den Basen lieferte jeweils das iodierte Tetrahydrofuran 149a in akzeptablen Ausbeuten und guten Stromausbeuten als einziges Regioisomer und in diasteromer-reiner Form (threo-Produkt). Neben dem

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jeweilige Produkt 149a in einer mäßigen Ausbeute und Stromausbeute erhalten (Eintrag 4-5).

In diesen Fällen war eine Koordination des Iodoniumions an den Stickstoff nicht möglich, da zum einen die beiden tert-Butylgruppen in der C2- und C6-Postion des Pyridingerüstes als auch die drei Ethylgruppen am Stickstoff einen zu hohen sterischen Anspruch darstellten, wodurch die beiden Basen nur die bei der Reaktion entstehenden Protonen abfangen konnten.

Ebenfalls resultierte die Verwendung von DBU als Base in einer mäßigen Ausbeute und Stromausbeute (Eintrag 6). Hierbei wurde erstmals eine unselektive oxidative Eliminierung des Iodids zu dem entsprechenden Styrol-substituierten Tetrahydrofuran 147a beobachtet.

Des Weiteren wurden schlechte Ausbeuten und Stromausbeuten bei der Verwendung von Natriumacetat und Natriummethanolat erhalten (Einträge 7 und 8). Die bisherigen Ergebnisse lassen den Rückschluss zu, dass die Base sowohl die Eigenschaft besitzen muss, die gebildeten Iodoniumionen in Lösung zu stabilisieren als auch die Deprotonierung des Alkohols zu unterstützen bzw. die gebildeten Protonen abzufangen, ohne dabei eine oxidative Eliminierung des Iodids im Produkt zu ermöglichen.

Die Verwendung anderer Lösungsmittel als Acetonitril, wie Dimethylsulfoxid, Methanol und Dichlormethan, brachten nicht den gewünschten Erfolg (Einträge 9-11). In allen Fällen wurde eine geringere Ausbeute und Stromausbeute im Vergleich zu Acetonitril erhalten.

Erwähnenswert ist die Tatsache, dass größere Mengen an Wasser und aerobe Bedingungen keinen signifikanten Einfluss auf den Reaktionsverlauf hatten. So wurden bei der Verwendung eines Gemisches aus Acetonitril und dest. Wasser (10:1 v/v) die gleichen Ergebnisse wie unter wasserfreien Bedingungen erhalten (vlg. Einträge 2 und 12). Daher wurde im weiteren Verlauf der Optimierung unter aeroben Bedingungen und unter Verwendung nicht getrockneter Lösungsmittel gearbeitet.

Wurde eine Reaktionstemperatur von 40 °C gewählt, so konnte das Produkt 149a nur noch in einer schlechten Ausbeute von 29%, aber sehr guten Stromausbeute erhalten werden (Eintrag 13). Ein vollständiger Reaktionsumsatz wurde dabei bereits nach 2.15 F festgestellt.

Die GC- und GC-MS-Analyse der Reaktionslösung zeigte jedoch, dass ein Gemisch aus einer Vielzahl an Additionsprodukten des 1,4-Dienols 138e und Iod gebildet wurde. Bei der

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Elektrolyse bei einer Reaktionstemperatur von 0 °C wurde das beste Ergebnis für die Umsetzung des 1,4-Dienols 138e erhalten (Eintrag 14). Das Produkt 149a konnte in einer sehr guten Ausbeute von 87% und einer guten Stromausbeute von 68% erhalten werden und die Reaktion konnte zusätzlich im 1.89 g Maßstab ohne Ausbeuteverlust durchgeführt werden.

Die Reduktion der Reaktionstemperatur hingegen führte zu einer erheblichen langsameren Reaktionsgeschwindigkeit der Veretherung. So wurde bei 40 °C nach 16 h Reaktionszeit lediglich ein Umsatz von 22% verzeichnet, wobei 11% Produkt in dem Gemisch vorhanden waren (Eintrag 15).

Zusätzlich wurde untersucht, ob eine Veretherung mittels einer Iodonium-Pool-Methode möglich ist (Eintrag 16).[93,94,124] Hierzu wurde nach einer Vorschrift von YOSHIDA et al.

Natriumiodid (1.2 eq) mit TBABF4 (0.3 M) als Leitsalz und Acetonitril als Lösungsmittel in einer geteilten Elektrolysezelle an Kohlefaserelektroden bei 0 °C und einer konstanten Stromstärke von 10 mA für 2.00 F elektrolysiert. Anschließend wurde der Strom ausgeschaltet und das 1,4-Dienol 138e (0.50 mmol, 1.0 eq) wurde in Acetonitril (1 mL), gekühlt auf 0 °C, zu der Lösung gegeben und bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Bei der Reaktion konnte das Produkt 149a in einer Ausbeute von 41% erhalten werden und es wurden zahlreiche Additionsprodukte des 1,4-Dienols 138e und Iod gebildet.

Als Nächstes wurde untersucht, welchen Einfluss das Anodenmaterial, der Zellaufbau und die verwendete Stromstärke auf den Reaktionsverlauf haben (Tabelle 20). Sowohl Platin-, glasartiger Kohlenstoff und Bor-dotierte Diamantelektroden lieferten das Iod-substituierte Tetrahydrofuran 149a in ähnlich guter Ausbeute und Stromausbeute, wie bei der Verwendung der Kohlefaserelektroden (Einträge 1-3).

Die Verwendung einer ungeteilten Elektrolysezelle, ausgestattet mit Platinelektroden, lieferte das Produkt 149a in einer mäßigen Ausbeute und einer schlechten Stromausbeute (Eintrag 4).

Grund hierfür war wahrscheinlich eine konkurrierende kathodische Reduktion der gebildeten Iodspezies, welche zu einer Verlängerung der Elektrolysedauer führte und somit auch die Bildung anderer Nebenprodukte des 1,4-Dienols 138e ermöglichte.

Eine Halbierung der Stromstärke auf 5 mA resultierte in keiner Veränderung der Ausbeute und Stromausbeute (Eintrag 5). Bei einer Erhöhung der Stromstärke auf 15 mA kam es jedoch bereits zu einer Abnahme der Ausbeute und der Stromausbeute, wobei sich dieser Trend für die Elektrolysen bei 20 mA und 40 mA nochmals verstärkte (Einträge 6-8).

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erhalten. Des Weiteren wurden keine Veränderungen bei der Reaktion beobachtet, wenn andere Leitsalze, wie TEATos, TEAClO4 und LiClO4, verwendet wurden.

Tabelle 20: Untersuchungen des Einflusses des Anodenmateriales, der Stromstärke bzw. Stromdichte und des verwendeten Zelltyps auf die Bildung von 149a.

Nr. Anodenmaterial Stromstärke /

Stromdichte Zelltyp Ausbeute^a,b) / (c.e.)^c)

1 Pt-Blech 10 mA (6.67 mA/cm²) H-Zelle 86% (65%)

2 glasartiger

Kohlenstoff 10 mA (6.67 mA/cm²) H-Zelle 84% (62%)

3 BDD 10 mA (6.67 mA/cm²) H-Zelle 87% (67%)

4 Pt-Blech 10 mA (6.67 mA/cm²) ungeteilte

Zelle 41% (14%)

5 Kohlenstoff-Fasern 5 mA H-Zelle 88% (69%)

6 Kohlenstoff-Fasern 15 mA H-Zelle 71% (60%)

7 Kohlenstoff-Fasern 20 mA H-Zelle 40% (17%)

8 Kohlenstoff-Fasern 40 mA H-Zelle 18% (9%)

a) Reaktionsbedingungen: 1,4-Dienol 138e (0.50 mmol, 1.0 eq), NaI (0.55 mmol, 1.1 eq), 2,6-Lutidin (2.0 eq/Kammer), TBABF4 (0.3 M/Kammer), CH3CN (10 mL/Kammer), 0 °C, Zelltyp, Anodenmaterial/C-Faser Elektrode, variable Stromstärke. b) Die Ausbeuten wurden mittels GC-Analyse der Rohproduktlösungen, unter Verwendung von Mesitylen als interner Standard, bestimmt. c) c.e.: current efficiency/Stromausbeute.

Zusammenfassend sind die am besten geeigneten Reaktionsbedingungen für die elektrochemische Iodonium-vermittelte Veretherung: 1,4-Dienol 138 (1.0 eq), NaI (1.1 eq), 2,6-Lutidin (2.0 eq/Kammer), TBABF4 als Leitsalz (0.3 M) und Acetonitril als Lösungsmittel in einer geteilten Elektrolysezelle mit Kohlefaserelektroden bei einer konstanten Stromstärke von 10 mA bei 0 °C.

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3.3.3.2. Elektrochemische Synthese von Iod-funktionalisierten Tetrahydrofuranen