4.4 Multiple Analyse und Entwicklung des Prognosesystems
4.4.2 Uberpr¨ ¨ ufung der Annahme konstanter Koeffizienten im Cox-Modell
Den identifizierten statistisch signifikanten Zusammenh¨angen zwischen den Baselinevariablen und der zytogenetischen Remission sollten beim sp¨ateren Cox-Modell f¨ur die ¨ Uberlebenswahr-scheinlichkeiten besondere Aufmerksamkeit zuteil werden.
Tabelle 4.8: Multiple Analysen im Cox-Modell: Das beste Modell zum Einfluss der Baselinevariablen und der zytogenetischen Remission auf die ¨ Uberlebenswahr-scheinlichkeiten der 761 Patienten mit vollst¨andigen Daten
Stan-dard- Walds Patien- Sch¨atzung abwei- χ2
-tenzahl Koeffizient chung Statistik p-Wert
Variablea n/totb βˆc ˆv X2 dfd p RRe
ZRf
Drei Gruppeng 761/326 50,3024 2 <0,0001
keine dZR 546/280 0 - 1
pZR, (noch)
keine kZR 95/ 28 -0,6643 0,2023 0,515
kZR 120/ 18 -1,6351 0,2483 0,195
Alter
Zwei Gruppen 761/326 17,2990 1 <0,0001
≤41 Jahre 237/ 60 0 - 1
>41 Jahre 524/266 0,6228 0,1497 1,864
Milzvergr¨oß.
Zwei Gruppen 761/326 16,3823 1 <0,0001
0-7 cm 563/221 0 - 1
>7 cm 198/105 0,5294 0,1308 1,698
Eosinophile
Zwei Gruppen 761/326 10,1109 1 0,0015
0-2% 473/185 0 - 1
>2% 288/141 0,3634 0,1143 1,438
H¨amoglobin
Zwei Gruppen 761/326 8,3162 1 0,0039
wh, ≤11,3 g/dl &
m,≤13,5 g/dl 311/111 0,3597 0,1247 1,433
w, >11,3 g/dl &
m,>13,5 g/dl 450/215 0 - 1
Basophile
Zwei Gruppen 761/326 8,0362 1 0,0046
0-2% 282/100 0 - 1
>2% 479/226 0,3480 0,1228 1,416
aEinheiten und Messgenauigkeit bei den Baselinevariablen wie in Tabelle 4.2.
bn: Gesamtzahl der Patienten mit Daten, tot: die davon inzwischen Verstorbenen.
cDer Wert
”0“ steht f¨ur die mit
”0“ kodierte Referenzgruppe. Die andere Gruppe wurde jeweils mit
”1“ kodiert.
dFreiheitsgrade.
eRelatives Risiko: Verh¨altnis der gesch¨atzten Hazardfunktion zur Hazardfunktion der Referenzkategorie.
fZR: Zytogenetische Remission; dZR, pZR, kZR: erste deutliche (d), partielle (p) oder komplette (k) ZR.
gDie Anzahl der Patienten und der Remissionsgrade in den drei Gruppen gibt den aktuellsten Datenstand zum Zeitpunkt des Datenbankschlusses wieder. Die Gruppenzugeh¨origkeit ver¨anderte sich ¨uber die Zeit.
hw: weiblich; m: m¨annlich.
Tabelle 4.9 zeigt die Koeffizientensch¨atzer ˆβ und die Standardabweichungen ˆv zu allen Varia-blen des besten Modells, wenn die ¨Uberlebenszeit zu den Verlaufszeitpunkten 5, 6, 7, 8 und 9 Jahre zensiert wird.
”F¨unf Jahre“ wurde als erster Zensierungszeitpunkt gew¨ahlt, um eine aus-Tabelle 4.9: Die Koeffizienten des Modells aus aus-Tabelle 4.8 bei verschiedenen Zen-sierungszeitpunkten f¨ur die ¨Uberlebenszeit
Zensierungszeit
(in Jahren): 5 6 7 8 9
Anzahl der
Verstorbenen: 222 268 305 316 324
Variablea βˆb ˆv βˆ vˆ βˆ ˆv βˆ vˆ βˆ ˆv
ZRc
partielle ZR, (noch)
keine komplette ZR -0,83 0,28 -0,76 0,24 -0,66 0,21 -0,64 0,21 -0,69 0,21 komplette ZR -1,30 0,33 -1,41 0,29 -1,61 0,27 -1,64 0,26 -1,61 0,25 Alter
>41 Jahre 0,62 0,18 0,61 0,16 0,61 0,16 0,63 0,15 0,60 0,15
Milzvergr¨oßerung
>7 cm 0,63 0,15 0,58 0,14 0,54 0,13 0,56 0,13 0,53 0,13
Eosinophile
>2% 0,37 0,14 0,37 0,13 0,36 0,12 0,33 0,12 0,36 0,11
H¨amoglobin wd, ≤11,3 g/dl &
m,≤13,5 g/dl 0,45 0,16 0,39 0,14 0,39 0,13 0,38 0,13 0,37 0,13 Basophile
>2% 0,36 0,15 0,46 0,14 0,41 0,13 0,39 0,13 0,37 0,12
aDefinitionen und Einheiten der Variablen wie in Tabelle 4.8.
bEs werden nur die Gruppen mit von
”0“ verschiedenen Werten angef¨uhrt.
cZytogenetische Remission.
dw: weiblich; m: m¨annlich.
reichende Beobachtungsdauer von ¨Uberlebenszeiten vorliegen zu haben, welche eine zuverl¨assige Sch¨atzung prognostischer Unterschiede zwischen den Kovariablen prinzipiell erm¨oglichte. Mi-nimale Ver¨anderungen beobachtete man bei den Koeffizientensch¨atzern zum Alter und zu den Eosinophilen (vgl. Tabelle 4.8). Bei den Basophilen brachte der ¨Ubergang vom 5. zum 6. Jahr als Zensierungszeitpunkt eine Zunahme des Sch¨atzers von 28%, danach aber wieder die Ann¨ahe-rung an den Ausgangswert 0,36. Die Sch¨atzer von Milzvergr¨oßeAnn¨ahe-rung und H¨amoglobin schrumpf-ten vom ersschrumpf-ten bis zum letzschrumpf-ten Zensierungszeitpunkt um 16% bzw. 18% und hatschrumpf-ten bis zum 3. bzw. 2. Zensierungszeitpunkt ihren endg¨ultigen Wert (Tabelle 4.8) fast erreicht. Bei der zy-togenetischen Remission nahm der Absolutbetrag des Koeffizientensch¨atzers zur partiellen ZR bis zum letzten Zensierungspunkt um 17% ab, w¨ahrend der Absolutbetrag des Sch¨atzers zur kompletten Remission um 24% zunahm. Diese Zunahme unterstrich die wachsende prognosti-sche Bedeutung der kompletten ZR hinsichtlich einer m¨oglichst deutlichen Diskriminierung von Uberlebenswahrscheinlichkeiten. Betrachtete man wegen ihres Zusammenhangs die Summen der¨
Absolutbetr¨age beider Sch¨atzer, so lag die Gesamtzunahme zwischen erstem und letztem Zen-sierungszeitpunkt bei 13%. Ab dem 7. Jahr als ZenZen-sierungszeitpunkt lagen sechs der sieben Sch¨atzer um maximal 0,03 von den endg¨ultigen Sch¨atzern entfernt, nur bei den Basophilen be-trug die Differenz zun¨achst noch 0,06 (Vergleich von Tabelle 4.8 mit Tabelle 4.9). Die p-Werte zu den Wald-Statistiken waren f¨ur alle Kovariablen zu allen Zensierungszeitpunkten statistisch signifikant (α = 0,05).
F¨ur die Baselinevariablen bestand mit den in Abschnitt 2.11 vorgestellten graphischen Ver-fahren nach Andersen et al. [7] eine dritte M¨oglichkeit, die Koeffizientensch¨atzer aus einem multiplen Cox-Modell im Hinblick auf eine zeitunabh¨angige Konstanz zu ¨uberpr¨ufen. Die parti-elle Likelihoodfunktion wurde nach den Kategorien einer zu untersuchenden Baselinevariablen stratifiziert und die Koeffizienten der ¨ubrigen Variablen des multiplen Modells gesch¨atzt. Mit Hilfe der Sch¨atzer wurden die logarithmierten kumulierten Baselinehazardfunktionen der ein-zelnen Kategorien berechnet und gegen den zeitlichen Verlauf aufgetragen (vgl. Abbildung 4.6).
Dargestellt wurden exemplarisch die Ergebnisse zur Milzvergr¨oßerung, wo bei der Zensierung zu obigen Verlaufszeitpunkten die gr¨oßten absoluten Ver¨anderungen f¨ur die Koeffizientensch¨atzer zu beobachten waren. Die generell h¨oheren Werte zur Gruppe ”>7 cm“ korrespondierten mit den ung¨unstigeren ¨Uberlebenswahrscheinlichkeiten. Der letzte Patient dieser Gruppe verstarb nach 8 Jahren, l¨anger wurden noch 7 Patienten beobachtet. In der Gruppe
”≤7 cm“ lag der letz-te Todesfall 9,5 Jahre nach Therapiebeginn, 19 Patienletz-ten besaßen eine l¨angere ¨Uberlebenszeit.
Analog zur Abnahme des Koeffizientensch¨atzers ¨uber die verschiedenen Zensierungszeitpunkte (Tabelle 4.9) n¨aherten sich die beiden logarithmierten kumulierten Baselinehazardfunktionen mehr und mehr an. Die Abst¨ande zwischen den Kurven entsprachen zu den Zeitpunkten 5 und 6 Jahre nach Therapiebeginn in etwa den Sch¨atzern aus Tabelle 4.9, danach wurde die ¨ Uber-einstimmung geringer. Bei den vier anderen Baselinevariablen zeigten die Graphen noch st¨arker einen parallelen Verlauf.
In einer zweiten Darstellungsweise nach Andersen et al. [7] werden die kumulierten Baseline-hazardfunktionen direkt miteinander verglichen (Abbildung 4.7). Die Ergebnisse zu einer Va-riablenkategorie dienen dabei als Referenz. Im Falle der Milzvergr¨oßerung lagen die Werte der Kategorie
”> 7 cm“ im zeitlichen Verlauf immer ¨uber den Werten der Kategorie
”≤ 7 cm“
(Steigung > 1), ein Hinweis auf die geringeren ¨Uberlebenswahrscheinlichkeiten in der h¨oher-en Kategorie. Die Steigung verringerte sich ab der Koordinate (0,1;0,21) und der resultierh¨oher-ende leicht konkave Kurvenverlauf deutete eine Ann¨aherung der Hazardfunktionen der beiden Kate-gorien bzw. eine Abnahme des Koeffizientensch¨atzers im zeitlichen Verlauf an. Die kumulierten Baselinehazardfunktionen der ¨ubrigen zeitunabh¨angigen Kovariablen waren im Vergleich zur kumulierten Baselinehazardfunktion ihrer jeweiligen Referenzkategorie einer Geraden ¨ahnlicher als der Graph aus Abbildung 4.7.
Die Erh¨ohung des Anteils an partiellen bzw. kompletten ZR, und damit ein steigender pro-gnostischer Einfluss auf die ¨Uberlebenswahrscheinlichkeiten, konnte sich erst nach und nach mit den beobachteten Remissionszeiten einstellen. Ein steigender prognostischer Einfluss bedeutete aber einen tendenziell wachsenden Betrag des Koeffizientensch¨aetzers und somit entgegen der Modellannahme dessen Zeitabh¨angigkeit.
Die Auswirkungen der durch die Variablendefinition impliziten Modellverletzung auf das be-ste multiple Modell blieben jedoch gering. Interaktionen der Koeffizienten mit der Zeit waren nicht signifikant, die Unterschiede zwischen den Koeffizientensch¨atzern bei der Wahl verschiede-ner Zensierungszeitpunkte (Tabelle 4.9) nicht erheblich und die verglichenen (logarithmierten)
Abbildung 4.6: Die logarithmierten kumulierten Baselinehazardfunktionen (nach Andersen et al. [7]) f¨ur die beiden Kategorien der Kovariablen Milzvergr¨oßerung.
Mit jedem Ereignis (Todesfall) erfolgte eine Ver¨anderung der zur betroffenen Patientengruppe geh¨origen Funktion.
Entsprechend wurden die logarithmierten kumulierten Baselinehazardfunktionen bis zum Zeitpunkt des letzten Todesfalles in ihrer Gruppe dargestellt.
kumulierten Baselinehazardfunktionen verliefen ann¨ahernd (parallel) gerade (Abbildungen 4.6 und 4.7). Die Robustheit des multiplen Modells gegen die in Kauf genommene Verletzung der Modellannahme wurde durch die in Relation zu den ¨Uberlebenszeiten kurzen Remissionszei-ten unterst¨utzt. W¨ahrend zum Zeitpunkt ”drei Jahre nach Therapiebeginn“ bereits 95% aller beobachteten partiellen ZR und 83% aller kompletten ZR erfolgt waren, lag die ¨ Uberlebens-wahrscheinlichkeit der 761 Patienten noch bei 0,83; die mediane ¨Uberlebenszeit wurde nach 75 Monaten erreicht. Demzufolge beobachtete man f¨ur den ¨uberwiegenden Teil an beobachteten Lebensjahren keine Ver¨anderung des Remissionsstatus.
Die Verletzung der Annahme konstanter Koeffizienten wurde als nicht gravierend beurteilt und stand der Verwendung des Cox-Modells f¨ur die gegebene Datensituation nicht entgegen.
4.4.3 Uberpr¨¨ ufung der Anpassung des besten multiplen Modells an die Daten