4.4 Umfassende Analyse der genetischen Variabilität im TGFβ-Signalweg in Bezug auf die beobachtete
4.4.1 Trainingset
Im Trainingset wurde jede dieser 67 Genvarianten in explorativer Weise auf eine mögliche Beeinflussung der Akut- und Spättoxizität geprüft, wobei die Toxizitätsparameter als abhängige, ordinal skalierte Variablen mit Ausprägung von Grad 0 bis Grad 4 betrachtet wurden (siehe Tab. 28). Das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht war für alle Genloci erfüllt (p > 0,05 nach χ²-Test). Für einen SNP (SMAD3 rs16950556) wurde das Varianten-Allel in den mir vorliegenden Kohorten nicht vorgefunden. Die Positionsangaben in Bezug zum Transkriptionsstart beziehen sich auf die Einträge der Datenbank GenBank (Version GRCh37.p10).
Für jeden SNP wurde die Stärke der Assoziation mittels des Kendall´s-tau-Tests berechnet.
Dabei wurde jeweils der kleinste p-Wert aus den drei Erbgängen ko-dominant, dominant und rezessiv ermittelt. Die so erhaltenen p-Werte wurden aufsteigend bis ≤0,1 geordnet.
Entsprechend dieser Anordnung erfolgte im Testset eine hierarchische Auswertung (Tab. 28).
Tab. 28 Explorative Testung von 67 Genvarianten in Bezug auf die beobachtete Radiotoxizität
Gen1 SNP Genetisches Element2
Basenaus-tausch
MAF3 (%)
Akuttoxizität4 Spättoxizität4
Modell p-Wert Modell p-Wert
TGFB1 rs6508976 Intron3 A>C 10,2 AA/AC/CC 0,61 AA/AC/CC 0,32
TGFBR1 rs10512263 Intron1 T>C 6,2 CC vs. TC+TT 0,31 CC vs. TC+TT 0,31
rs10733710 Intron6 C>T 18,1 TT vs. CT+CC 0,31 CC/CT/TT 0,15
rs10819635 Upstream -1414 A>T 21,0 AA/AT/TT 0,55 TT vs. AT+AA 0,32 rs10988716 Intron1 T>C 22,1 TT vs. TC+CC 0,60 CC vs. TC+TT 0,15
rs11568785 Intron5 A>G 10,2 AA/AG/GG 0,30 AA/AG/GG 0,31
rs6478974 Intron1 T>A 47,7 TT vs. TA+AA 0,59 AA vs. TA+TT 0,0007
TGFBR2 rs11466531 3'UTR G>C 2,8 GG/GC/CC 0,25 GG/GC/CC 0,74
rs11466536 3'UTR C>T 9,7 CC/CT/TT 0,35 CC/CT/TT 0,25
rs1551762 Intron4 T>A 19,3 AA vs. TA+TT 0,30 AA vs. TA+TT 0,15 rs3087465 Upstream - 834 C>T 20,5 CC/CT/TT 0,01 TT vs. CT+CC 0,49 rs3773650 Intron6 C>A 23,3 CC vs. CA+AA 0,39 AA vs. CA+CC 0,16
rs3773651 Intron6 T>C 4,5 TT/TC/CC 0,12 TT/TC/CC 0,09
rs3773663 Intron 4 G>A 44,9 GG/GA/AA 0,23 GG/GA/AA 0,37
SMAD2 rs17814648 Intron4 G>A 4,0 GG/GA/AA 0,71 GG/GA/AA 0,29
rs1787177 Intron6 T>C 5,7 TT/TC/CC 0,23 TT/TC/CC 0,47
rs1792658 Intron8 T>G 27,3 TT vs. TG+GG 0,17 TT vs TG+GG 0,06
rs1792666 3'UTR A>T 44,3 AA vs. AT+TT 0,15 TT vs. AT+AA 0,66
rs8085335 3'UTR T>C 10,2 CC vs. TC+TT 0,31 TT/TC/CC 0,21
SMAD3 rs1065080 Exon3 G>A 11,9 GG vs. GA+AA 0,63 AA vs. GA+AA 0,36
rs11630297 Intron3 C>G 25,0 CC vs. CG+GG 0,01 GG vs. CG+CC 0,92
rs11632964 Intron1 G>A 52,8 GG/GA/AA 0,24 GG/GA/AA 0,64
rs11637580 Intron1 C>G 23,3 GG vs. CG+CC 0,17 CC vs. CG+GG 0,44
4 Ergebnisse 54
Gen1 SNP Genetisches Element2
Basenaus-tausch
MAF3 (%)
Akuttoxizität4 Spättoxizität4
Modell p-Wert Modell p-Wert
rs12439792 Intron3 A>T 9,7 AA vs. AT+TT 0,27 AA/AT/TT 0,11
rs12443188 Intron3 A>T 24,4 TT vs. AT+TT 0,17 AA vs. AT+TT 0,03
rs12900401 3'UTR C>T 4,0 CC/CT/TT 0,24 CC/CT/TT 0,96
rs12914140 Intron3 T>C 4,0 TT/TC/CC 0,88 TT/TC/CC 0,32
rs1470002 Intron8 G>A 43,8 GG vs. GA+AA 0,20 GG vs. GA+AA 0,14 rs1470003 Intron8 G>C 43,8 CC vs. GC+GG 0,04 GG vs. GC+CC 0,01
rs16950553 Intron1 C>T 13,6 CC/CT/TT 0,13 TT vs. CT+CC 0,32
rs16950556 Intron1 C>G 0,0
rs16950559 Intron1 T>A 6,8 TT/TA/AA 0,24 TT/TA/AA 0,77
rs16950635 Exon1 G>A 5,1 GG vs. GA+AA 0,42 GG/GA/AA 0,09
rs17213990 Intron1 C>T 10,8 CC/CT/TT 0,30 CC/CT/TT 0,91
rs17293408 Intron1 C>T 3,4 CC/CT/TT 0,85 CC/CT/TT 0,18
rs17293443 Intron3 T>C 23,9 TT vs. TC+CC 0,17 TT vs. TC+CC 0,11 rs17294280 Intron8 T>C 27,3 TT vs. TC+CC 0,40 TT vs. TC+CC 0,05 rs1866320 Intron8 C>A 29,0 AA vs. CA+CC 0,40 AA vs. CA+CC 0,02
rs2118613 Intron1 C>G 47,7 GG vs. CG+CC 0,18 CC/CG/GG 0,12
rs2289263 Intron3 C>A 44,3 CC vs. CA+AA 0,73 AA vs. CA+CC 0,03
rs3743342 3'UTR C>T 26,1 CC vs. CT+TT 0,26 TT vs. CT+CC 0,15
rs3743343 3'UTR T>C 22,7 TT/TC/CC 0,32 TT/TC/CC 0,89
rs3809572 Upstream -1262 C>T 9,1 TT vs. CT+CC 0,31 CC/CT/TT 0,06
rs4776344 Intron5 G>A 9,1 GG/GA/AA 0,24 GG/GA/AA 0,08
rs4776892 Intron1 T>A 14,8 TT/TA/AA 0,44 AA vs. TA+TT 0,15
rs6494629 Intron1 A>G 42,6 GG vs. AG+AA 0,62 AA/AG/GG 0,17
rs718663 Intron1 T>C 5,7 TT/TC/CC 0,70 TT/TC/CC 0,94
Gen1 SNP Genetisches Element2
Basenaus-tausch
MAF3 (%)
Akuttoxizität4 Spättoxizität4
Modell p-Wert Modell p-Wert
rs8028147 Exon2 G>A 25,0 AA vs. GA+GG 0,86 AA vs. GA+GG 0,07
rs991157 Intron2 C>T 29,5 TT vs. CT+CC 0,14 TT vs. CT+CC 0,11
SMAD4 rs10502913 Intron2 G>A 24,4 AA vs. GA+GG 0,86 GG/GA/AA 0,25
rs17663887 Intron9 T>C 6,3 TT/TC/CC 0,36 TT/TC/CC 0,07
rs3764465 Intron2 T>C 37,5 TT vs. TC+CC 0,08 TT vs. TC+CC 0,25
SMAD7 rs12953717 Intron3 C>T 46,0 TT vs. CT+CC 0,73 TT vs. CT+CC 0,55
rs12967477 Intron4 G>A 30,1 AA vs. GA+GG 0,01 GG vs. GA+AA 0,55 rs1316447 Intron3 G>A 21,0 AA vs. GA+GG 0,08 GG vs. GA+AA 0,37 rs17186485 Intron4 G>A 6,8 AA vs. GA+GG 0,31 AA vs. GA+AA 0,31 rs1873191 Intron3 A>G 27,8 GG vs. AG+AA 0,04 AA vs. AG+GG 0,15
rs2337143 3'UTR G>A 33,5 GG vs. GA+AA 0,03 AA vs. GA+GG 0,11
rs2878889 Intron4 T>C 43,8 CC vs. TC+TT 0,43 TT vs. TC+CC 0,51 rs3736242 Intron3 G>A 21,0 AA vs. GA+GG 0,13 AA vs. GA+GG 0,59 rs4464148 Intron3 T>C 30,1 CC vs. TC+TT 0,01 TT vs. TC+CC 0,55
rs4939826 Intron4 C>A 11,4 CC vs. CA+AA 0,76 CC/CA/AA 0,83
rs4939827 Intron3 T>C 43,8 CC vs. TC+TT 0,60 CC vs. TC+TT 0,89
rs4939830 Intron4 G>A 11,4 GG/GA/AA 0,12 GG/GA/AA 0,57
rs4939832 Intron4 T>C 21,6 CC vs. TC+TT 0,08 TT/TC/CC 0,21
rs7351039 Intron4 G>A 6,9 AA vs. GA+GG 0,31 AA vs. GA+GG 0,31
rs884013 Intron4 G>A 6,3 GG/GA/AA 0,98 GG/GA/AA 0,36
1Die Angaben „+“ bzw. „-“ beziehen sich auf die Position relativ zum Transkriptionsstart bzw. -ende. 2Die Angaben in der Spalte MAF beziehen sich auf das Trainingset (n = 88 Patienten), angegeben ist die Häufigkeit desjenigen Allels hinter dem „>“-Symbol in der Spalte „Basenaustausch“. 3Für Akut- und Spättoxizität ist jeweils der p-Wert mit der stärksten Assoziation aus den drei Erbmodellen (dominant, ko-dominant, rezessiv) angegeben. Die p-Werte wurden nach Kendall’s tau berechnet und bei P≤0,1 durch Fettschrift hervorgehoben.
4 Ergebnisse 56