Variante 1:
11,72 g (0,1 mol) L-Valin wurden in 150 mL Wasser gelöst und 16,8 g Natriumhydrogencarbonat (0,2 mol) dazugegeben. Eine Lösung von 22,27 g (0,1 mol) Di-tert-Butyldicarbonat in 150 mL Tetrahydrofuran wurde zugetropft und die Reaktionsmischung für 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Entfernung des THFs wurden 100 mL Essigsäureethylester zugegeben. Die Lösung wurde im Eisbad auf 10 °C abgekühlt und vorsichtig mit 75 mL Kaliumhydrogensulfat auf pH 3 gebracht. Die Phasen
96
wurden getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 100 mL Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 50 mL Wasser und 50 mL gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Nach Trocken in Vakuum wurden 17,68 g (0,081 mol, 81%) Produkt als farbloses Öl erhalten.
Variante 2:
49 g (0,22 mol) Di-tert-Butyldicarbonat wurden portionsweise zu einer Lösung von 23,43 g (0,2 mol) L-Valin in 200 mL 2M Natriumhydroxidlösung, 200 mL Wasser und 400 mL Dioxan bei 0 °C zugegeben. Im Anschluss wurde die Reaktionsmischung 1 h bei 0 °C und 19 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bis auf ca. 50 mL eingegent und der Rückstand zweimal mit je 100 mL Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit gesättigter Kaliumhydrogensulfat Lösung (ca. 80 mL) auf pH 2-3 eingestellt und anschließend mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels blieb ein farbloses Öl zurück, das ohne weitere Reinigung in die nachfolgenden Reaktionen eingesetzt wurde. Das zurückbleibende Öl kristallisierte bei -20 °C aus. Das Produkt wurde in quantitativer Ausbeute erhalten.
RF (Dichlormethan/Essigsäure 95:5): 0,76.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.93 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 1.00 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 1.45 (s, 9H, C(CH3)3), 2.16-2.23 (m, 1H, CH), 5.09 (d, J = 10 Hz, 1H, CH-N).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 17.43 (CH3), 19.03 (CH3), 28.30 (CH3), 31.06 (CH), 58.39 (CH-N), 80.08 (C), 155.86 (COtBu), 177.27 (COOH).
MS (40eV): m/z = 217 (26%, [M]+), 202 (24%, [M-CH3]+), 172 (95%, [M-COOH]+), 116 (100%, [M-NHBoc]+), 101 (32%, [C5H9O2]+).
Synthese von Boc-L-Val-Gly-OMe
97
Zu 43,4 g (0,2 mol) L-Boc-Valin und 27,9 mL (0,2 mol) Triethylamin in 600 mL Dichlormethan wurde bei 5 °C 27 mL (0,2 mol) Isobutylchlorformiat langsam zugetropft. Es wurde für weitere 30 Minuten im Eisbad gerührt. 25,1 g (0,2 mol) Glycinmethylester wurden in 27,9 mL (0,2 mol) Triethylamin und 500 mL Dichlormethan vorgelegt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Glycinlösung wurde zu der Valinlösung über eine Stunde bei 5
°C langsam zugetropft. Nach 17 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung dreimal mit Wasser und einmal mit Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Solvens wurde unter reduziertem Druck entfernt und man erhielt 48,51 g (0,17 mol, 84%) weiße Kristalle.
RF (Dichlormethan/Methanol 95:5): 0,66.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.86 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 0.91 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 1.38 (s, 9H, C(CH3)3), 2.06-2.15 (m, 1H, CH), 3.67 (s, 3H, OCH3), 3.91-4.01 (m, 3H, CH-N, CH2),6.59 (br, 1H, NH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 19.32 (2 x CH3), 28.41 (3 x CH3), 31.01 (CH), 41.19 (CH2), 52.42 (OCH3), 59.89 (CH-NH), 80.10 (C), 156.04 (COtBu), 170.26 (COOMe), 172.17 (CONH).
MS (40eV): m/z = 288 (11%, [M]+), 245 (18%, [M-C3H7]+), 215 (48%, [M-COOMe-CH2]+ , 172 (98%, [M-C4H6NO3]+), 116 (100%, [C4H6NO3]+).
Synthese von (S)-3-Isopropyl-2,5-diketopiperazin
48,5 g (0,167 mol) Dipeptid Boc-L-Val-Gly-OMe wurde über das Wochenende bei 180 °C gekocht. Der bräunliche Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, der Feststoff wurde abfiltriert und mehrmals mit Diethylether gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum für 24 Stunden bei 100 °C wurden 15 g (0,096 mol, 58%) Produkt erhalten.
RF (Dichlormethan/Essigsäure 10:1): 0,39.
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1H-NMR (D6-DMSO, 400 MHz): δ = 0.84 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 0.91(d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 2.07-2.12 (m, 1H, CH), 3.51 (s, H, H3), 3.57 (d, J= 2,7 Hz, 1H, H6), 3.62 (d, J =2,7 Hz, 1H, H6), 7.96 (br, 1H, NH), 8.13 (br, 1H, NH).
13C-NMR (D6-DMSO, 100 MHz): δ = 17.07 (CH3), 18.49 (CH3), 32.25 (CH), 44.10 (CH2), 59.74 (CH-N), 166.04 (CO), 167.33 (CO).
MS (GC-MS): m/z = 156 (2%, [M]+), 114 (100%, [M-C3H6]+), 85 (25%).
Synthese von (S)-2-Isopropyl-3,6-dimethoxy-2,5-dihydropyrazin
Eine Mischung aus 4,7 g (0,03 mol) (S)-3-Isopropyl-2,5-diketopiperazin und 8,87 g (0,06 mol, 2 eq) Methylmeerweinsalz in 100 mL Dichlormethan wurde für 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Dann gab man noch 1 eq Methylmeerweinsalz (4,43 g, 0,03 mol) zu und die Reaktionslösung wurde für weitere 24 Stunden gerührt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde unter Eiskühlung bis pH 8 zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Celite abfiltriert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels blieben es 4,88 g (70%) einer gelben Flüssigkeit zurück, rein genug für die weitere Umsetzung.
RF (Essigsäureethylester): 0,75.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.67 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 0.95 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 2.13-2.18 (m, 1H, CH), 3.60 (s, 3H, CH3), 3.63 (s, 3H, CH3), 3.91 (m, 3H, CH-N, CH2) 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 16.75 (CH3), 18.84 (CH3), 32.23 (CH), 46.38 (CH2), 52.23 (OCH3), 52.28 (OCH3), 60.82 (CH-N), 162.18 (C6), 164.58 (C3).
99
MS (GC-MS): m/z = 184 (8%, [M]+), 169 (10% [M-CH3]+), 141 (100%, [M- iPr]+), 126 (15%), 112 (16%)
Synthese von Ethylmeerweinsalz Et3OBF4 C6H15BF4O
189,99 g/mol
Zu einer Lösung von 50,4 mL (0,4 mol) frisch destilliertem BF3OEt2 in 100 mL abs.
Diethylether wurden 24 mL (0,3 mol) Epichlorhydrin unter Stickstoff innerhalb von 1h langsam zugetropft. Nach einer Stunde unter Rückfluss, wurde die Lösung über Nacht stehengelassen. Der gebildete braune Feststoff wurde unter Schutzgas abfiltriert und mit Diethylether gewaschen bis er weiß wurde. Nach Trocknen in Vakuum wurden 45,5 g (80%) Produkt erhalten. Weil das Produkt luftempfindlich ist, wurde es ohne Charakterisierung weiter umgesetzt.
Synthese von (S)-2-Isopropyl-3,6-diethoxy-2,5-dihydropyrazin
Unter Schutzgas wurden 14,4 g (0,076 mol, 3,3 eq) Ethylmeerweinsalz auf einmal zu einer Suspension von 3,5 g (0,023 mol) (S)-3-Isopropyl-2,5-diketopiperazin in 100 mL Dichlormethan zugegeben und anschließend wurde das Reaktionsgemisch 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Kieselgur abfiltriert, dann getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt 4,74 g (86%) als farbloses Öl.
RF (Petrolether/Essigsäureethylester 5:1): 0,58.
100
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.69 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3), 0.95 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3), 1.20 (2t, J = 7 Hz, 6H, 2 x CH2CH3), 2.12-2.19 (m, 1H, CH(CH3)2), 3.87-4.14 (m, 7H, CH-N, CH2-N, 2 x OCH2).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 14.23 (CH3), 16.94 (CH3), 18.95 (CH3), 32.49 (CH), 46.69 (C5), 52.23 (OCH2), 60.64 (OCH2), 60.93(C2), 161.76 (C6), 164.25 (C3).
MS (GC-MS): m/z = 212 (22%, [M]+), 184 (50%, [M-C2H4]+), 169 (100%, [M-iPr]+), 141 (63%), 113 (68%), 85 (62%).
Synthese von L-Valinmethylester-hydrochlorid
18 mL (0,25 mol) Acetlychlorid wurden bei 0 °C zu 150 mL Methanol langsam zugetropft.
Nach 5 Minuten Rühren wurden 11,72 g (0,1 mol) L-Valin zugegeben und anschließend 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Nach Abfiltrieren und Trocknen wurden 15,28 g (91%) weiße Kristalle erhalten.
RF (Dichlormethan/Methanol 10:1): 0,56.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 0.92 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 0.97 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2.18-2.22 (m, 1H, CH), 2.67 (d, J= 4,7 Hz, 1H, CH-N,), 3.72 (s, 3H, OCH3).
13C-NMR (D2O, 100 MHz): δ = 17.69 (CH3), 18.01 (CH3), 29.99 (CH), 54.10 (CH-N), 59.07 (OCH3), 171.07 (CO).
Synthese von N-Benzyl-L-valinmethylester
101
10,05 g (0,06 mol) L-Valinmethylester-hydrochlorid wurden in 90 mL Methanol gelöst und auf 0 °C abgekühlt. 8,4 mL (0,06 mol) Triethylamin wurde zugegeben, 10 Minuten im Eisbad gerührt und dann das Eisbad entfernt. 7,2 mL (0,072 mol, 1,2 eq) Benzaldehyd wurden zugetropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde wieder auf 0 °C abgekühlt und 4,5 g (0,12 mol, 2 eq) Natriumborhydrid portionsweise innerhalb 30 Minuten zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden Rühren zwischen 0 °C-5 °C wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 10% Natriumhydrogensulfat-Lösung angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde noch einmal mit Natriumhydrogensulfat-Lösung gewaschen und die zwei wässrigen Phasen vorsichtig mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dann dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Es blieben 11,27 g (85%) Produkt.
RF (Petrolether/Essigsäureethylester 15:1): 0,20.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.85 (t, J = 7 Hz, 6H, 2 x CH3), 1.80-1.85 (m, 1H, CH), 2.93 (d, J = 6,2 Hz, 1H, CH-N), 3.49 (d, J = 13,6 Hz, 1H, CH-H-Ph), 3.62 (s, 3H, OCH3), 3.74 (d, J = 13,6 Hz, 1H, CH-H-Ph,), 7.15-7.22 (m, 5H, arom.CH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 18.62 (CH3), 19.25 (CH3), 31.67 (CH), 51.39 (OCH3), 52.49 (CH2), 66.51 (CH-N), 126.94-128.54 (arom. CH), 140.01 (arom. C), 175.77 (CO).
MS (GC-MS): m/z = 222 (2%, [M+H]+), 178 (50%, [M-C3H7]+), 162 (98%, [M-COOCH3]+), 106 (26%, [BnNH]+), 91 (100%, [Bn]+).
Synthese von N-Paramethoxybenzyl-L-valinmethylester
102
8,4 g (0,05 mol) L-Valinmethylester-Hydrochlorid in 100 mL THF wurden auf 0 °C abgekühlt. 4,6 mL (0,05 mol, 1 eq) Triethylamin, 10 g (0,08 mol, 1,3 eq) Magnesiumsulfat und 12,25 mL (0,1 mol, 2eq) Paramethoxybenzaldehyd wurden zu der Lösung zugegeben und für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 150 mL Methanol aufgenommen und 3,9 g (0,01 mol, 2 eq) Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren wurden 40 mL 1N Natriumhydroxidlösung zugegeben und die wässrige Phase dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Nach der säulenchromatographischen Reinigung blieben 2 g (16%) Produkt.
RF (Petrolether/Essigsäureethylester 1:1): 0,63.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.91 (t, J = 6,6 Hz, 6H, 2 x CH3), 1.82-1.92 (m, 1H, CH), 2.98 (d, J = 6,2 Hz, 1H, CH-N), 3.49 (d, J = 12,9 Hz, 1H, CH-H-Ph), 3.67 (s, 3H, OCH3), 3.68 (d, J = 13 Hz, 1H, CH-H-Ph), 3.74 (s, 3H, OCH3), 6.72 (d, J = 5 Hz, 2H, arom CH), 7.24 (d, J = 5 Hz, 2H, arom CH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 19.34 (CH3), 31.76 (CH), 51.48 (COOCH3), 52.04 (CH2), 55.34 (OCH3) 66.49 (CH), 113.85 (C3H, C5H), 129.62 (C2H, C6H), 132.10 (C1H), 158.84 (C4H), 175.76 (COOMe).
MS (GC-MS): m/z = 251 (1%, [M]+), 208 (3%, [M-C3H7]+), 192 (17%, [M-COOCH3]+ ), 136 (13%, [p-OMe-BnNH]+), 121 (100%, [OMe-Bn]+).
Synthese von N-Benzyl-N-chloracetyl-L-valinmethylester
103
8,84 g (0,04 mol) N-Benzyl-L-valinmethylester wurden in 80 mL Dichlormethan unter Schutzgas gelöst, auf 0 °C abgekühlt und 4.8 mL (0,052 mol, 1,3 eq) Triethylamin zugegeben und dann noch 4,2 mL (0,052 mol, 1,3 eq) Chloracetylchlorid langsam zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei 0 °C wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 200 mL Wasser wurden zugegeben und die organische Phase abgetrennt, über Magnsiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wurde ein gelbes Öl erhalten (10, 12 g, 85%).
RF (Petrolether/Essigsäureethylester 1:1): 0,69.
MS (GC-MS): m/z = 297 (2%, [M]+), 238 (27%, [M-COOCH3]+), 220 (50%, [M-C6H5]+), 182 (27%, [M-C3H7-CH-COOCH3]+), 106 (26%, [BnNH]+), 91 (100%, [Bn]+).
Synthese von N-Paramethoxybenzyl-N-chloracetyl-L-valinmethylester
1,8 g (0,007 mol) N-Paramethoxybenzyl-L-Valinmethylester wurden in 20 mL Dichlormethan unter Schutzgas gelöst und auf 0 °C abgekühlt. 1 mL (0,011 mol, 1,5 eq) Triethylamin wurde zugegeben und dann 0,9 mL (0,011 mol, 1,5 eq) Chloracetylchlorid wurden langsam zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei 0 °C wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 30 mL Wasser wurden zu der Suspension zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wurde ein gelbes Öl erhalten (2,06 g, 87%).
RF (Petrolether/Essigsäureethylester 1:1): 0,40.
104
MS (GC-MS): m/z = 327 (5%, [M]+), 268 (1%, [M-COOCH3]+), 250 (42%, [M-C2H2ClO]+), 212 (60%, [M-C3H7-CH-COOCH3]+), 136 (27%, [p-OMe-BnNH]+), 121 (100%, [OMe-Bn]+).
Synthese von (S)-1-Benzyl-6-isopropylpiperazin-2,5-dion
10 g (0,034 mol) von N-Benzyl-N-chloracetyl-L-valinmethylester wurden in 100 mL 10 M Ammoniaklösung in Methanol in einem geschlossenen Kolben für 2 Tage gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Wasser und Essigsäureethylester wurden zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (7,94 g, 95%) wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
RF (Petrolether/Essigsäureethylester 1:2): 0,19.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.97 (d, J = 6,6 Hz , 3H, CH3), 1.04 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2.16-2.23 (m, 1H, CH), 3.84 (d, J = 13,2 Hz, 1H, CH-H-Ph), 3.88-4.03 (m, 3H, CH-N, CH2-N), 5.36 (d, , J = 13,2 Hz 1H, CH-H-Ph), 6.87 (br, 1H, NH), 7.15-7.30 (m, 5H, arom.CH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 17.80 (CH3), 19.84 (CH3), 32.00 (CH), 45.27 (CH2NH), 48.37 (CH2-Ph), 64.71 (CH), 128.07 (C2H, C6H), 128.13 (C3H, C5H), 128.98 (C4H), 135.59 (C1), 164.81 (CONBn), 168.18 (CONH).
MS (GC-MS): m/z = 246 (27%, [M]+), 204 (17%, [M-C3H6]+), 146 (8%), 113 (10%), 91 (100%, [Bn]+), 65 (12%).
105
Synthese von (S)-1-Benzyl-5-ethoxy-6-isopropyl-1,6-dihydropyrazin-2(3H)-on
Eine Lösung von 7,3 g (0,03 mol) (S)-1-Benzyl-6-isopropylpiperazin-2,5-dion und 8,5 g (0,045 mol, 1,5 eq) Ethylmeerweinsalz in 50 mL Dichlormethan wurden unter Schutzgas über Nacht gerührt. Phosphatpuffer pH 7 wurde zugegeben, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit.
Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt. Es wurden 4,9 g (60%) Produkt erhalten.
RF (Petrolether/Essigsäureethylester 3:1): 0,30.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.85 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 0.96 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2.12-2.18 (m, 1H, CH), 3.60-3.62 (m, 1H, CH-N), 3.84 (d, J = 15,2 Hz, 1H, CH-H-Ph), 3.94-4.20 (m, 4H, OCH2, CH2-N), 5.39 (d, J = 15,2 Hz, 1H, CH-H-Ph), 7.14-7.29 (m, 5H, arom.CH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 14.13 (CH3), 17.38 (CH3), 19.86 (CH3), 31.79 (CH), 47.05 (CH2-N), 50.79 (CH2-Ph), 61.31 (OCH2, CH-N), 127.67-128.73 (arom. CH), 135.91 (arom. C), 160.35 (COEt), 168.14 (CO).
MS (GC-MS): m/z = 274 (11%, [M]+), 231 (38%, [M-C3H7]+), 203 (12%, [M-C3H7-C2H4]+), 91 (100%, [Bn]+), 65 (6%).
Synthese von (S)-1-p-Methoxybenzyl-5-ethoxy-6-isopropyl-1,6-dihydropyrazin-2(3H)-on
106
2,06 (0,006 mol) von N-Paramethoxybenzyl-N-chloracetyl-L-valinmethylester wurden in 30 mL10 M Ammoniaklösung in Methanol in einem geschlossenen Kolben übers Wochenende gerührt. Nach vollständiger Umsetzung (GC-Kontrolle) wurde das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. 30 mL Wasser und 30 mL Essigsäureethylester wurden zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (1,51 g, 87%) wurde ohne weitere Charakterisierung umgesetzt. Das erhaltene Öl wurde in 50 mL Dichlormethan unter Schutzglas vorgelegt und mit 1,6 g (1,5 eq) Ethylmeerweinsalz versetzt. Nach 16 h Rühren bei Raumtemperatur wurde Phosphatpuffer pH 7 zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Es wurden 0,65 g (39%) Produkt erhalten.
RF (Petrolether/Essigsäureethylester = 1:1): 0,31.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.89 (d, J = 7,04 Hz, 3H, CH3), 1.00 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3), 1.21 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3,), 2.16-2.19 (m, 1H, CH), 3.60-3.64 (m, 1H, CH-N), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.97-4.22 (m, 5H, OCH2, CH2-N, CH-H-Ph), 5.37 (d, J = 14,8 Hz, 2H, CH-H-Ph), 6.83 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom. CH), 7.13 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom. CH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 14.18 (CH3), 17.38 (CH3), 19.92 (CH3), 31.76 (CH), 46.45 (CH2), 50.83 (CH2-Ph), 55.23 (OCH3), 61.41 (OCH2, CH2-N), 127.88-129.53 (arom.
CH), 135.81 (arom. C), 160.46 (COEt), 168.14 (CO).
MS (GC-MS): m/z = 304 (16%, [M]+), 261 (3%, [M-C3H7]+), 121 (100%, [p-OMe-Bn]+), 91 (3%, [Bn]+).
Synthese von (S)-5-Ethoxy-6-isopropyl-1,6-dihydropyrazin-2(3H)-on
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Zu 200 mL flüssigem Ammoniak wurden bei -70 °C 2,74 g (0,01 mol) (S)-1-Benzyl-5-ethoxy-6-isopropyl-1,6-dihydropyrazin-2(3H)-on) in 20 mL THF/tBuOH 9:1 zugegeben.
0,35g (0,05 mol 5eq) Lithium wurden bei -50 C portionsweise zugegeben bis die Lösung blau wurde. 2 g Ammoniumchlorid wurden zugegeben und die Lösung stehen gelassen bis das Ammoniak verdampft war. Wasser und Dichlormethan wurden zum Rückstand zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. 1,74 g (95%) gelbes Öl wurden erhalten.
RF (Petrolether/Essigsäureethylester 1:1): 0,30.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.83 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3), 0.96 (d, J = 7,1 Hz, 3H, CH3), 1.22 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3), 2.05-2.23 (m, 1H, CH), 3.76-3.84 (m, 1H, CH-N), 4.02 (d, J = 2,3 Hz, 2H, CH2), 4.06 (q, J = 1,9 Hz, J = 7,1 Hz, 2H, OCH2), 8.00 (br, 1H, NH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 14.19 (CH3), 16.05 (CH3), 18.32 (CH3), 32.36 (CH), 49.60 (CH2-N), 58.52 (CH-N), 61.49 (OCH2), 159.53 (COEt), 169.83 (CO).
MS (GC-MS): m/z = 184 (52%, [M]+), 169 (8%, [M-CH3]+), 155 (10%, [M-C2H5]+), 141 (35%, [M-C3H7]+), 114 (100%, [M-C5H12]+), 98 (9%), 85 (85%), 69 (13%), 56 (20%).
Synthese von (S)-3-Ethoxy-2-isopropyl-6-methoxy-2,5-dihydropyrazin
1,5 g (0,008 mol) (S)-5-Ethoxy-6-isopropyl-1,6-dihydropyrazin-2(3H)-on und 1,2 g (0,016 mol, 1,5 eq) Methylmeerweinsalz wurden in 50 mL Dichlormethan unter Schutzgas über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 8 eingestellt und die Phasen wurden getrennt. Es wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über
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Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Die Säulenchromatographie ergab 0,87 g (55%) farbloses Öl.
RF (Petrolether/Essigsäureethylester 1:1): 0,79.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.73 (d, J = 7,04 Hz, 3H, CH3), 1.00 (d, J = 7,04 Hz, 3H, CH3), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2.19-2.26 (m, 1H, CH), 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.93-4.01 (m, 3H, CH-N, CH2-N), 4.04-4.11 (m, 2H, OCH2).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 14.25 (CH3), 16.90 (CH3), 18.91 (CH3), 32.41 (CH), 49.46 (CH2-N), 52.32 (OCH3), 60.71(OCH2), 60.99 (CH-N), 162.11 (COEt), 164.66 (COMe).
MS (GC-MS): m/z = 198 (22%, [M]+), 183 (15%, [M-CH3]+), 169 (7%, [M-C2H5]+), 155 (100%, [M-C3H7]+), 128 (59%), 112 (19%), 84 (22%).
Synthese von (S)-1-Benzyl-5-methoxy-6-isopropyl-1,6-dihydropyrazin-2(3H)-on
Eine Lösung von 2,46 g (0,01 mol) (S)-1-Benzyl-6-isopropylpiperazin-2,5-dion und 2,22 g (0,015 mol, 1,5 eq) Methylmeerweinsalz in 40 mL Dichlormethan wurden unter Schutzgas über Nacht gerührt. Phosphatpuffer pH 7 wurde zugegeben, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 30 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wurden 2,05 g (79%) Produkt erhalten
RF (Essigsäureethylester/Aceton 15:1): 0,55.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.84 (d, J = 7,04 Hz, 3H, CH3), 0.94 (d, J = 7,04 Hz, 3H, CH3), 2.09-2.17 (m, 1H, CH), 3.58 (s, 3H, OCH3), 3.60-3.62 (m, 1H, CH-N), 3.83 (d, J = 15,2 Hz, 1H, CH-H-Ph,), 4.05-4.20 (m, 2H, CH2-N), 5.39 (d, J = 15 Hz, 1H, CH-H-Ph,), 7.13-7.28 (m, 5H, arom.CH).
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13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 17.37 (CH3), 19.77 (CH3), 31.75 (CH), 47.04 (CH2-N), 50.76 (OCH3), 52.69 (CH-N), 61.22 (OCH2), 127.67-128.73 (arom. CH), 135.81 (arom. C), 160.86 (COMe), 168.03 (CO).
MS (GC-MS): m/z = 260 (15%, [M]+), 217 (57%, [M-C3H7]+), 189 (13%), 91 (100%, [Bn]+), 65 (8%).
Synthese von (S)-5-Methoxy-6-isopropyl-1,6-dihydropyrazin-2(3H)-on
100 mL flüssiges Ammoniak wurden bei -70 °C einkondensiert und zu der Lösung wurden 2 g (0,007 mol) (S)-1-Benzyl-5-methoxy-6-isopropyl-1,6-dihydropyrazin-2(3H)-on) in 10 mL THF/tBuOH 9:1 zugegeben. 0,25 g (0,035 mol, 5eq) Lithium wurden bei -50 °C portionsweise zugegeben bis die Lösung blau blieb. 2 g Ammoniumchlorid wurden zugegeben und die Lösung stehen gelassen bis das ganze Ammoniak verdampft war. Wasser und Dichlormethan wurden zu dem Rückstand zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit.
1 g (75%) gelbes Öl wurde erhalten.
RF (Petrolether/Essigsäureethylester 1:1): 0,42.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.84 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3), 0.97 (d, J = 7,04 Hz, 3H, CH3), 2.14-2.21 (m, 1H, CH), 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.86 (t, J = 2,8 Hz, 1H, CH-N), 4.07 (d, J
= 2 Hz, 2H, CH2), 7,50 (br, 1H, NH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 16.10 (CH3), 18.32 (CH3), 32.37 (CH), 49.56 (CH2), 53.00 (OCH3), 58.52 (CH-N), 160.16 (COMe), 170.07 (CO).
MS (GC-MS): m/z = 170 (38%, [M]+), 155 (13%, [M-CH3]+), 127 (78%, [M-C3H7]+), 113 (27%, [M-C4H9]+), 99 (100%), 84 (51%), 72 (11%), 56(25%).
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Synthese von (S)-6-Ethoxy-2-isopropyl-3-methoxy-2,5-dihydropyrazin
1 g (0,006 mol) (S)-5-Methoxy-6-isopropyl-1,6-dihydropyrazin-2(3H)-on und 1,2 g (0,018 mol, 3eq) Ethylmeerweinsalz wurden unter Schutzgas in 30 mL Dichlormethan über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 8 eingestellt und die Phasen getrennt. Es wurde noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Die Säulenchromatographie ergab 0,87 g (74%) farbloses Öl.
RF (Petrolether/Essigsäureethylester 1:1): 085.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.68 (d, J = 7,04 Hz, 3H, CH3), 0.95 (d, J = 7,04 Hz, 3H, CH3), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3,), 2.11-2.19 (m, 1H, CH), 3.61 (s, 3H, OCH3), 3.85-4.16 (m, 5H, CH-N, OCH2, CH2-N).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 14.24 (CH3), 16.94 (CH3), 18.96 (CH3), 32.43 (CH), 46.72(CH2-N), 52.38 (OCH3), 60.71(CH-N), 60.89 (OCH2), 161.72 (COEt), 164.76 (COMe).
MS (GC-MS): m/z = 198 (5%, [M]+), 183 (2%, [M-CH3]+), 170 (29%, [M-C2H4]+), 155 (100%, [M-C3H7]+), 127 (77%), 112 (29%), 99 (57%), 84 (27%), 72 (24%), 56 (29%).
Synthese von 1-Chlor-3-iodpropan
Zu einer Lösung von 15,74 g (0,1 mol) 1-Brom-3-chlorpropan in 100 mL Aceton wurden 16,48 g (0,11 mol, 1,1eq) Natriumiodid und 0,05 mL Ethyldiisopropylamin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden
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20 mL Wasser zugegeben und mit Diethylether extrahiert (4 x 20 mL). Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wurde durch Destillieren gereinigt (Siedepunkt 55 °C, 12 mbar). Man erhielt 16,84g (83%) 1-Chlor-3-iodpropan als farbloses öliges Produkt.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 2.17-2.23 (m, 2H, CH2), 3.30 (t, J = 6,6 Hz, 2H, CH2-J), 3.61 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2-Cl).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 2.56 (CH2-J), 35.34 (CH2), 44.75 (CH2-Cl).
MS (GC-MS): m/z = 204 (100%, [M]+), 155 (10%, [M-CH2Cl]+), 141 (21%, [M-C2H4Cl]+), 127 (36%, [M-C3H6Cl]+), 77 (72%, [M-I]+).
5.3 Alkylierung der Bislactimetherderivate