Stimulation des zellulären Immunsystems

Die Bildung bestimmter Cytokine durch das zelluläre Immunsystem des Fohlens spiegelt dessen immunsupprimierende (IL-4, IL-10) oder entzündungsfördernde

(IFN-, IL-12, IL-23) Eigenschaften wieder (GIGUÈRE et al. 2011). Die erfolgreiche Abwehr der Rhodokokkose bedarf aufgrund der intrazellulären Überlebensfähigkeit des Erregers in Makrophagen einer Th1-Antwort, die durch die Bildung von IFN-

gekennzeichnet ist (KANALY et al. 1996). In der vorgelegten Studie wurde die Bildung der Cytokine IL-4, IFN-, IL-10 und IL-17 als Reaktion auf die Impfung mit dem Impfstoff Equillis RhodE Batch 10E12 (Fa. MSD, Boxmeer, NL) bei den Fohlen der Impfgruppe mit der Bildung dieser Cytokine bei den nicht geimpften Fohlen der Kontrollgruppe verglichen. Dazu wurden Blutleukozyten von Fohlen mit R. equi-Antigen, DMEM-Medium als Negativkontrolle und PMA als Positivkontrolle stimuliert, und die dabei gebildeten Cytokine im Multiplexassay gemessen. Der Vorteil des Multiplexassays ist das gleichzeitige Messen verschiedener löslicher Agentien (hier Cytokine), um die Immunantwort des Fohlens umfassend zu ermitteln, wobei

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Sensivität und Spezifität höher sind als beim ELISA (WAGNER et al. 2009). So konnten durch das Bestimmen von vier Cytokinen aus einer Probe Gegenüberstellungen genauer, das heißt mit einem geringeren Risiko biologischer Differenzen und methodischer Fehler aufgezeigt werden.

Die Ergebnisse zeigen bei allen vier Cytokinen in keinem der Ansätze signifikante Unterschiede zwischen den Fohlen der Impfgruppe und der Kontrollgruppe. Ein Gruppeneffekt oder eine Interkation zwischen Gruppe und Zeit konnten nicht gezeigt werden. Ebenso sind keine Unterschiede zwischen dem R. equi-Ansatz und der Negativkontrolle bei den einzelnen Cytokinen innerhalb der Gruppen ersichtlich.

Dagegen zeigt die Positivkontrolle im PMA-Ansatz durchgehend 10¹ bis 10³mal höhere Werte an gebildeten Cytokinen als im R. equi-Ansatz. Dies gilt sowohl in der Impf- als auch der Kontrollgruppe bei allen untersuchten Cytokinen und wurde mit einer linearen Regression überprüft. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Impfung weder die Bildung entzündungsfördernder (IFN-, IL-17) noch immunsupprimierender (IL-4, IL-10) Cytokine fördert und demnach auch auf der Ebene des zellulären Immunsystems keinerlei Wirkung durch die Stimulation des immunologischen Gedächtnisses zeigt.

Als mögliche Ursache dafür ist die Zusammensetzung des Impfstoffes denkbar.

Eventuell ist durch die Deletion der vier chromosomalen Stoffwechselgene die Antigenität des Impfstoffes beeinträchtigt worden. Es ist noch nicht abschließend geklärt, warum Steroidkatabolismusgene für die Pathogenität des Erregers wichtig sind. Immunregulatorische Eigenschaften, insbesondere während der Infektion, werden vermutet. Die Deletion der Gene ipdAB bewirkt eine verminderte Bildung des Steroidstoffwechselproduktes Methylhexahydroindanon-Proprionat, welches mit der Pathogenität von R. equi korreliert. In vitro stellten sich ipdAB-deletierte R. equi in Makrophagen attenuiert dar (VAN DE GEIZE et al. 2011). Die Bedeutung der strukturanalogen Gene ipdA2B2, die nicht in den Steroidkatabolismus integriert sind, ist noch unklar. Sie scheinen jedoch keinen Einfluss auf die Pathogenität von R. equi zu haben (VAN DE GEIZE et al. 2011). In einer Studie zeigte sich ein R. equi-Stamm mit der selben Gendeletion nach intratrachealer Infektion an drei Fohlen im Alter von drei bis fünf Wochen als sicher. Vier Fohlen im Alter von zwei bis vier Wochen

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wurden daraufhin mit diesem Stamm oral geimpft und zeigten nach experimenteller Infektion signifikant niedrigere R. equi-Wildtypkonzentrationen als ungeimpfte Fohlen (VAN DE GEIZE et al. 2011). Diese Ergebnisse zeigen, dass die Zusammensetzung des Impfstoffes den Einsatz als attenuierten Lebendimpfstoff ermöglicht. Ob die antigene Wirkung des VapA-enthaltenden R. equi-Stammes durch die Deletion der Gene beeinträchtigt wurde, ist durch Ergebnisse bisheriger Studien nicht eindeutig feststellbar.

Des Weiteren könnte die Konzentration von R. equi mit 8 x 10¹⁰ CFU/Impfampulle nicht günstig sein. Die Infektionsdosis von R. equi hat nachweislich einen Effekt auf die Immunantwort der Fohlen und somit auf den Schutz vor der Erkrankung. Nach intrabronchialer Infektion mit 1 x 10⁶ CFU virulentem R. equi entwickelten Fohlen nur eine milde Erkrankung und immunologisch eine Th1-Antwort, wohingegen eine Infektion mit 1 x 10⁸ CFU R. equi zu einer schweren Erkrankung führte (JACKS u.

GIGUÈRE 2009). Weiterhin könnte die Verabreichungsform einen Einfluss auf die Wirksamkeit des Impfstoffes haben. Die Impfung über das Rektum ist einfach durchzuführen und durch die Lymphonodi solitarii und aggregati in der Dickdarmwand ist diese Körperregion gut immunologisch versorgt, um auf Pathogene reagieren zu können. Das wurde bereits an Impfversuchen gegen L.

intracellularis an abgesetzten Fohlen bestätigt (PUSTERLA et al. 2009, 2012b).

Andere Impf- und Infektionsversuche an Fohlen, die Teilerfolge zeigten, nutzen den die intrabronchiale Applikation (JACKS u. GIGUÈRE 2009) oder die orale Applikation (HOOPER-MCGREVY et al. 2005; VAN DE GEIZE et al. 2011). Diese haben den Vorteil, dass der natürliche Infektionsweg genutzt wird und es dort zur Stimulation der mucosalen Abwehr kommt. Doch die Durchführbarkeit in der Praxis ist sowohl bei der intrabronchialen als auch der oralen Impfung mit 100 ml Impfvolumen (HOOPER-MCGREVY et al. 2005) nicht bzw. ungenügend gewährleistet. Aus ähnlichen Vorversuchen heraus wurde die rektale Applikation in der gegebenen Konzentration in dieser Studie gewählt (Angaben T. JACOBS, MSD, Boxmeer, NL), welche beispielsweise bei der Impfung von abgesetzten Fohlen gegen L. intracellularis bereits zu guten Ergebnissen führte (PUSTERLA et al. 2009).

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Überdies lassen sich aus den Ergebnissen andere Folgerungen ableiten. Die gemessenen Cytokinmengen nach der Stimulation der Fohlen-PBMC mit PMA zeigen, dass das zelluläre Immunsystem der Fohlen durchaus in der Lage ist, Cytokine nach Antigenkontakt zu bilden. Es sind bei allen vier Cytokinen die niedrigsten Werte in der Probe vor der ersten Impfung (Fohlen jünger als 12 Tage) gemessen worden. Daraufhin steigen die Mengen an gemessenen IL-10 (bis 1057,0 pg/ml an Tag 84) und IL-17 (bis 2940,0 pg/ml an Tag 112) im Studienverlauf kontinuierlich an. Dieser Zeiteffekt spiegelt die verminderte Fähigkeit des neonaten Immunsystems wieder, Cytokine in ausreichendem Maße zu bilden, wobei etwa im Alter von drei Monaten Cytokinmengen wie von adulten Pferden produziert werden können (WAGNER et al. 2010). Anders verhalten sich die ermittelten Mengen an IFN- und IL-4. In beiden Fohlengruppen bleiben die gemessenen Mengen an IFN-

im Studienverlauf im Mittel zwischen 165,5 pg/ml und 334,7 pg/ml nach PMA-Stimulation. Die Mittelwerte von IL-4 bewegen sich dagegen zwischen 2011,0 pg/ml und 9454,0 pg/ml in der Impf- und Kontrollgruppe. Das deutet daraufhin, dass die Fohlen tendenziell stärker mit einer IL-4 vermittelten Th2-Antwort auf ein Pathogen reagieren können als mit einer durch IFN--Produktion gekennzeichneten Th1-Antwort. Eine insuffiziente IFN--Bildung durch neugeborene Fohlen wurde von verschiedenen Autoren beschrieben (BOYD et al. 2003; BREATHNACH et al. 2006).

Das heißt jedoch nicht zwangsläufig, dass es nicht möglich ist, mit einem wirksamen Impfstoff durch gezielte Aktivierung von antigenpräsentierenden Zellen, daraus folgender IL-12 Produktion und Th1-Stimulation in erster Linie die Bildung von IFN-

und somit eine effektive Abwehr von R. equi zu bewirken. Ein IFN-/IL-4 Verhältnis zu Gunsten der proinflammatorischen Th1-Antwort ist nach experimenteller Infektion von Fohlen mit R. equi beschrieben (JACKS et al. 2007). Der in dieser Studie verwendete Impfstoff stimulierte das Immunsystem der Fohlen hingegen weder in Richtung einer Th1- noch einer Th2-Antwort. Trotz des Vorhandenseins von VapA scheint die antigene Wirkung der Vakzine verloren gegangen zu sein.

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5.6 Schlussfolgerungen

Die Impfung von neugeborenen Fohlen mit der in dieser Studie verwendeten, attenuierten Lebendvakzine Equillis RhodE Batch 10E12 (Fa. MSD, Boxmeer, NL) kann aufgrund der ermittelten Ergebnisse zum Schutz von Fohlen vor der R. equi-Pneumonie nicht empfohlen werden.

Die vorgelegte Arbeit wurde auf einem Gestüt mit endemischer Rhodokokkose, welche in erster Linie als pyogranulomatöse Bronchopneumonie in Erscheinung tritt, durchgeführt. Von den 30 geimpften Fohlen in dieser Studie erkrankten 23 Fohlen an einer Lungenentzündung mit Abszessbildung. In der Kontrollgruppe erkrankten 27 der 30 Fohlen. Daraus lässt sich schließen, dass durch die Impfung der Fohlen kein zufriedenstellender Impfschutz aufgebaut wird. Während der Untersuchungen zeigten sich weiterhin keinerlei Unterschiede im Erkrankungsalter, der Erkrankungsdauer und des Schweregrades der Erkrankung zwischen den geimpften und den nicht geimpften Fohlen. Klinisch wurde keinerlei Wirkung der Vakzine nachgewiesen.

Als eine Ursache für den fehlenden Impfschutz kommt der späte Impfzeitpunkt in Frage. Die Fohlen waren zum Zeitpunkt der ersten Impfung zwischen acht und 14 Tage alt. Möglicherweise fallen die Ergebnisse anders aus, wenn nach Impfstoffherstellerangaben in der ersten Lebenswoche geimpft worden wird.

Da die Entwicklung des Immunsystems neugeborener Fohlen als unzureichend gilt, die Beteiligung des humoralen und zellulären Immunsystems aber als essentiell für die erfolgreiche Bekämpfung des intrazellularen Erregers R. equi angesehen wird, wurden weiterhin Antikörpertiter und Cytokinantwort nach der Impfung erfasst. Die Resultate der Antikörpertiterbestimmungen zeigen, dass diese nicht durch die Impfung beeinflusst worden sind. Stattdessen sind sie vielmehr als Reaktion auf die natürliche Infektion zu werten, da sie sich zwischen den beiden Gruppen nicht unterschieden. Dass die Antikörpertiter gesunder Fohlen denen erkrankter Fohlen entsprechen, weist darauf hin, dass Immunglobuline nicht die entscheidende Rolle bei der Abwehr von R. equi spielen. Jedoch müssten für genauere Aussagen über

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den Einfluss von IgG auf die Bekämpfung der Erkrankung dessen Subklassen bestimmt werden (JACKS et al. 2007; LEWIS et al. 2008). Mangels Wirksamkeit dieses Impfstoffes werden weiterführende Studien erst nach Modifizierung der Vakzine ratsam.

Die Auswertung der Cytokinbestimmungen stellt deutlich heraus, dass die zelluläre Immunantwort durch die Impfung ebenfalls nicht beeinflusst wird. Ursachen dafür, wie eine möglicherweise zu hohe Bakterienkonzentration, müssten in weiteren Grundlagenversuchen ermittelt werden (JACKS u. GIGÈRE 2009). Dass durch die Cytokinantwort jedoch keinerlei Reaktion auf die Stimulation der Leukozyten dargestellt wird, ist auf das nicht ausgebildete immunologische Gedächtnis zurückzuführen. Die antigene Wirkung der Vakzine sollte grundlegend überdacht werden. Eventuell sind bei der Deletion nicht nur Stoffwechselgene von R. equi beeinträchtigt worden, oder diese haben eine größere Bedeutung als man bisher ermitteln konnte. Auch das Virulenzplasmid des Erregers ist nicht nur für dessen Pathogenität sondern auch für den Aufbau einer schützenden Immunantwort erforderlich (HINES et al. 2003). Die Ergebnisse nach PMA-Stimulation der Fohlen-Leukozyten bestätigen, dass die Zellen trotz methodischer Schwierigkeiten das Einfrieren und Auftauen überstanden haben und schon bei jungen Fohlen in der Lage sind, eine Cytokinantwort zu bilden (WAGNER et al. 2010). Das Hervorrufen einer schützenden Immunantwort durch eine geeignete, attenuierte Lebendvakzine wird in den nächsten Jahren in weiterführenden Versuchen ein wichtiger Bestandteil der R.

equi-Forschung sein. Dem Pferdehalter und Tierarzt bleibt also weiterhin mit Hygiene, Früherkennung und geeigneten Therapiemaßnahmen die Rhodokokkose von Fohlen zu bekämpfen.

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6 Zusammenfassung

Finze, Susanne:

Evaluierung eines Impfstoffes zur Vorbeugung der Rhodococcus equi-Pneumonie beim Fohlen

Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die Schutzwirkung der attenuierten Lebendvakzine Equillis RhodE Batch 10E12 (Fa. MSD, Boxmeer, NL) an Fohlen gegen die Pneumonie durch Rhodococcus equi (R. equi) sowie ihre Verträglichkeit zu untersuchen.

Die Studie wurde auf einem deutschen Warmblutgestüt mit endemischer Rhodokokkose durchgeführt. In der Impfgruppe wurden 30 Fohlen mit der Vakzine geimpft und in der Kontrollgruppe wurden 30 weitere Fohlen mit einem Placebopräparat behandelt. Zum Zeitpunkt der ersten Impfung waren die Fohlen in beiden Gruppen im Mittel 12 Tage alt. Die Impfung der Fohlen erfolgte an den Studientagen 0, 1, 14 und 15 und der Impfstoff wurde rektal verabreicht. Die Fohlen wurden im Studienzeitraum von 26 Wochen regelmäßig klinisch und ultrasonografisch auf mögliche Krankheitsanzeichen und unerwünschte Wirkungen untersucht. Darüber hinaus wurde ihnen an sieben Untersuchungszeitpunkten im Studienverlauf Blut zur Antikörpertiterbestimmung mittels ELISA entnommen.

Außerdem wurden den Fohlen an sieben weiteren Zeitpunkten Blutproben zur Gewinnung von Blutleukozyten entnommen, welche mit R. equi-Antigen und PMA stimuliert wurden und anschließend zur Cytokinbestimmung mittels Multiplexassay untersucht wurden.

Die Diagnose „Pneumonie“ wurde bei 23 der 30 geimpften Fohlen gestellt. In der Kontrollgruppe erkrankten 27 von 30 Fohlen. Die Fohlen der Impfgruppe erkrankten im Mittel an Studientag 98,3 ± 32,2, die Kontrollfohlen erkrankten im Mittel an Studientag 89,3 ± 39,3. Die milde Erkrankungsform dauerte in beiden Gruppen vom Zeitpunkt der Diagnosestellung bis zur vollständigen spontanen Genesung 24,5 Tage im Median. Auch der Schweregrad der Erkrankung unterschied sich bei geimpften und nicht geimpften Fohlen nicht.

Die unzureichenden Unterschiede in der klinischen Wirksamkeit der Vakzine spiegeln

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sich auch im Vergleich der Antikörpertiterverläufe unter beiden Fohlengruppen wieder. Gemessen wurden IgG-Titer gegen R. equi-Zellwandextrakt, die im Studienverlauf für Fohlen charakteristische Kurven bildeten, in denen maternale Antikörper, immunologische Lücke und vermehrte IgG-Eigenproduktion in Kombination mit steigendem Infektionsdruck klar ersichtlich waren. Jedoch unterschieden sich die Antikörpertiter zwischen geimpften und Kontrollfohlen nicht.

Darüber hinaus waren auch zwischen den erkrankten und nicht erkrankten Fohlen keine offensichtlichen Unterschiede hinsichtlich der Antikörpertiter zu erkennen.

Zur Bestimmung der zellulären Immunantwort der Fohlen auf den Impfstoff wurden Blutleukozyten mit R. equi-Antigen stimuliert und die gebildeten Cytokine im Multiplexassay gemessen. Die Konzentrationen an IL-4, IFN-, IL-10 und IL-17 unterschieden sich nicht zwischen den geimpften und den Kontrollfohlen. Überdies waren innerhalb der Gruppen keine Unterschiede der gebildeten Cytokinmengen nach R. equi-Stimulation und Negativkontrolle ersichtlich. Die Positivkontrolle mittels PMA-Stimulation zeigte jedoch, dass die Produktion von Cytokinen durch ein aktiviertes, zelluläres Immunsystem schon beim jungen Fohlen möglich ist. Die Blutleukozyten der Fohlen bildeten nach PMA-Stimulation deutlich mehr IL-4 als

IFN- unabhängig von der Impfung. Im Verlauf der vier Monate war eine deutliche Erhöhung der an IL-10 und IL-17 darstellbar.

Aus diesen Ergebnissen lässt sich ableiten, dass der getestete Impfstoff weder das humorale noch das zelluläre Immunsystem der Fohlen stimuliert. Dies erklärt, dass dieser Impfstoff auch keine schützende Wirkung aufweist. Trotz vielversprechender Vorversuche mit der attenuierten Lebendvakzine muss neben Dosierung und Applikationsart auch die antigene Wirkung des Impfstoffes überprüft werden. Darüber hinaus zeigt die Studie, dass Blutleukozyten von Fohlen schon früh in der Lage sind Cytokine zu bilden. Es bedarf weiterer Untersuchungen die Fohlen-Blutleukozyten durch gezielte Antigenstimulation dazu zu bringen, Cytokine für eine schützende Immunantwort zu produzieren.

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7 Summary

Finze, Susanne:

Examination of the efficacy of a Rhodococcus equi-vaccine to prevent the pneumonia by Rhodococcus equi in foals

The aim of this study was to investigate the efficacy of an attenuated live vaccine Equillis RhodE Batch 10E12 (Fa. MSD, Boxmeer, NL) in foals in preventing the pneumonia caused by Rhodococcus equi (R. equi) and ist innocuity.

This study was held on a stud with warmblood horses in Germany, in which R. equi is endemic. It was designed as a prospective double blind study with a control group. A group of 30 foals was administered a rectal vaccine and the control group consisted of 30 foals and was administered a placebo. The rectal vaccination of the foals occurred on day 0, 1, 14 and 15 of the study. During the study which lasted 26 weeks, all foals were frequently examined clinically and the lungs were evaluated by sonography in order to detect signs of pneumonia or side effects of the vaccine. In addition blood samples were taken at seven time points during the study to get serum and to detect antibody titers with ELISA. Further seven blood samples were collected to get PBMCs from the foals, which were incubated with R. equi antigen and PMA to measure cytokines with Multiplex technology.

The pneumonia was diagnosed in 23 of the 30 vaccinated foals. In the control group 27 of 30 foals developed pneumonia. In vaccinated foals pneumonia was diagnosed on day 98 ± 32 of the study and the control foals on day 89 ± 39. The disease lasted in both groups 24 days from diagnosis till complete recovery without treatment. There was also no difference in the severity of the disease between vaccinated and control foals.

IgG titers against R. equi cell wall extract were measured during the study. In those characteristic curves the presence of maternal antibodies, immunological gap and indigenous production of IgG combined with rising infection were clearly apparent in all foals. However there was no difference in antibody titers between the two groups.

In addition healthy and sick foals did not differ in antibody titers either.

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To identify the cellular immune response of the foals after vaccination, PBMC were stimulated with R. equi antigen and the generated cytokines were measured with multiplex technology. The results demonstrated no significant differences in IL-4,

IFN-, IL-10 and IL-17 values between vaccinated and control foals. Furthermore there were no differences between the amount of cytokines after R. equi stimulation and negative control within the groups. Though the positive control operated with PMA stimulation showed a clear cytokine response by an activated, cellular immune system even in very young foals. The PBMCs of the foals developed after PMA stimulation considerably more IL4 than IFN-, independently of the vaccination.

Especially the amounts of IL-10 and IL-17 clearly increased during the study.

These results demonstrate that the vaccine tested here does neither activate the humoral nor the cellular immune system of the foals and therefore it induces no clinical effects. Despite promising preliminary trials with that attenuated live vaccine, the dosing and way of application such as the antigen effect of the vaccine have to be fundamentally verified. More over this study shows that PBMCs of young foals are able to generate cytokines. More research needs to be done to generate a protective immune response in young foals by specific stimulation. According to the present results the humoral immune system seems to play a minor role in controlling R. equi.

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8 Literaturverzeichnis

ADKINS, B. (2000):

Development of neonatal Th1/Th2 function.

Int. Rev. Immunol. 19, 157-171

ADKINS, B., LECLERC, C., MARSHALL-CLARKE, S. (2004):

Neonatal adaptive immunity comes of age.

Nat. Rev. Immunol. 4, 553-564

AINSWORTH, D. M. (1999):

Rhodococcal infections in foals.

Equine Vet. Educ. 11, 191-198

BARTON, M.D., u. K.L. HUGHES (1980):

Corynebacterium equi: a review.

Vet. Bull. 50, 65-80

BARTON, M. D., u. K. L. HUGHES (1984):

Ecology of Rhodococcus equi.

Vet. Microbiol. 9, 65-76

BEECH, J., u. C.R. SWEENEY (1991):

Infections caused by bacteria, mycoplasma, parasites, and funghi.

In: BEECH, J. (Hrsg): Equine Respiratory Disorders.

Verlag Lea and Febiger, Philadelphia, S. 181-207

BREATHNACH, C.C., STURGILL-WRIGHT, T., STILTNER, J.L., ADAMS, A.A., LUNN, D.P., HOROHOV, D.W. (2006):

Foals are interferon gamma deficient at birth.

Vet. Immunol. Immunopathol. 112, 199-209

94

BOYD, N.K., COHEN, N.D., LIM, W.S, MARTENS, R.J., CHAFFIN, M.K., BALL, J.M.

(2003):

Temporal changes in cytokine expression of foals during the first month of life.

Vet. Immunol. Immunopathol. 92, 75-85

CARDOSO, S.A., OLIVEIRA, A.F., RUAS, L.P., TREVISANI, M.M., DE OLIVEIRA, L.L., HANNA; E.S., ROQUE-BARREIRA, M.C., SOARES, S.G. (2013):

Nasal vaccination with attenuated Salmonella expressing VapA: TLR2 activation is not essential for protection against R. equi infection.

Vaccine 31, 4528-4535

CAUCHARD, J., SEVIN, C., BALLET, J., TAOUJI, S. (2004):

Foal IgG and opsonising anti-Rhodococcus equi antibodies after immunisation of pregnant mares with a protective VapA candidate vaccine.

Vet. Microbiol. 104, 73-81

CHAFFIN, M. K., C. M. HONNAS, M. R. CRABILL, H. L. SCHNEITER, G. W. BRUMBAUGH, u. R. P. BRINER (1995):

Cauda equina syndrome, diskospondylitis, and a paravertebral abscess caused by Rhodococcus equi in a foal.

J. Am. Vet. Med. Assoc. 206, 215-220

COHEN, N.D., M.S. OCONOR, M.K. CHAFFIN u. R.J. MARTENS (2005):

Farm characteristics and management practices associated with development of Rhodococcus equi pneumonia in foals.

J. Am. Vet. Med. Assoc. 226, 404-413

COHEN, N.D., CHAFFIN, M. K., KUSKIE, K. R., SYNDERGAARD, M. K., BLODGETT, G.P., TAKAI, S. (2013):

Association of perinatal exposure to airborne Rhodococcus equi with risk of pneumonia caused by R. equi in foals.

Am. J. Vet. Res. 74, 102-109

95

DARRAH, P.A., HONDALUS, M.K., CHEN, Q. (2000):

Cooperation between reactive oxygen and nitrogen intermediates in killing of Rhodococcus equi by activated macrophages.

Infect. Immun. 68, 3587-3593

DARRAH, P.A., MONACO, M.C.G., JAIN, S., HONDALUS, M.K., GOLENBOCK, D.T., MOSSER, D.M. (2004):

Innate Immune Responses to Rhodococcus equi.

J. Immunol. 173, 1914-1924

DAWSON, T.R.M.Y., HOROHOV, D.W., MEIJER, W.G., MUSCATELLO, G. (2009):

Current understanding oft he equine immune response to Rhodococcus equi. An immunological review of R. equi pneumonia.

Vet. Immunol. Immunopath. 135, 1-11

DEBEY, M.C., u. W.E. BAILEY (1987):

Rhodococcus equi in faecal and environmental sampels from Kansas horse farms.

Vet. Microbiol. 14, 251-257

DEMMERS, S. JOHANNISSON, A., GRONDAHL, G., JENSEN-WAERN, M. (2001):

Neutrophil functions and serum IgG in growing foals.

Equine Vet. J. 33, 676-680

DE WIT, D., TONON, S., OLISLAGERS, V., GORIELY, S., BOUTRUAUX, M., GOLDMAN, M., WILLEMS, F. (2003):

Impaired responses to Toll-like rezeptor 4 and Toll-like rezeptor 3 ligands in human cord blood.

J. Autoimmun. 21, 277

96

FALCON, J., B. P. SMITH, T. R. O`BRIEN, G. P. CARLSON, u. E. BIBERSTEIN (1985):

Clinical and radiographic findings in Corynebacterium equi pneumonia of foals.

J. Am. Vet. Med. Assoc. 186, 593-599

FERNANDEZ-MORA, E., M. POLIDORI, A. LÜHRMANN, U. E. SCHAIBLE, u. A.

HAAS (2005):

Maturation of Rhodococcus equi-containing vacuoles is arrested after completion of the early endosome stage.

Traffic 6, 635-653

GARTON, N.J., GILLERON, M., BRANDO, T. (2002):

A novel lipoarabinomannan from the equine pathogen Rhodococcus equi. Structure and effect on macrophage cytokine produktion.

J. Biol. Chem. 277, 31722-31733

GREENOUGH, A. (1996):

Neonatal infections.

Curr. Pin. Pediatr. 8, 6-10

GIGUÈRE, S., u. J. F. PRESCOTT (1997):

Clinical manifestations, diagnosis, treatment and prevention of Rhodococcus equi infections in foals.

Clinical manifestations, diagnosis, treatment and prevention of Rhodococcus equi infections in foals.

Im Dokument Evaluierung eines Impfstoffes zur Vorbeugung der Rhodococcus equi-Pneumonie beim Fohlen (Seite 83-133)