Die vorliegende systematische Übersichtsarbeit weist folgende Stärken auf:
- Das methodische Vorgehen einschließlich der Formulierung der Forschungsfrage, der Festlegung der Ein- und Ausschlusskriterien und des Suchstrings wurde a priori im Studienprotokoll vom 10.06.2008 beschrieben. Einschränkend ist darauf hinzuweisen, dass sich im Verlauf der Studie an einem wesentlichen Punkt die Notwendigkeit einer Modifikation des Studienprotokolls ergab: Im ursprünglichen Studienprotokoll wurden Arbeitsplatzmesswerte für PAH als Einschlusskriterium für eine PAH-Exposition („E“ gemäß PEO-Kriterien) gefordert. Nach Sichtung der ersten 20 Volltexte zeigte sich, dass dieses Einschlusskriterium deutlich zu eng gewählt war: Zum einen geben viele qualitativ akzeptable Studien keine Arbeits-platzmesswerte an (sondern stützen sich bspw. auf Experteneinschätzungen oder Job-Expositions-Matrizes), zum anderen wird in den Studien häufig keine explizite PAH-Einschätzung vorgenommen, obwohl aufgrund der Berufstätigkeit der einbe-zogenen Beschäftigten von einer PAH-Exposition ausgegangen werden muss.
Um diesen Aspekten Rechnung zu tragen, wurden mit der Modifikation des Studi-enprotokolls vom 19.10.2011 die Einschlusskriterien entsprechend erweitert. Eine Änderung des Suchstrings wurde nicht erforderlich, da dieser bereits sehr weit gefasst war.
- Mit einem umfassenden Suchalgorithmus werden in den beiden Datenbanken Medline und EMBASE alle bis zum Januar 2011 veröffentlichten Studien ermit-telt. Berücksichtigt werden nicht nur Studien, die sich explizit auf eine berufliche PAH-Exposition beziehen. Vielmehr wird auf der Grundlage einer literatur- und expertengestützten Einstufung potentiell PAH-belasteter Tätigkeiten auch nach Studien gesucht, die Beschäftigte in PAH-exponierten Berufsgruppen oder Bran-chen betrachten. Unter Umständen gehen diese Studien im Abstract (eventuell auch im gesamten Text) nicht auf eine PAH-Exposition ein; daher würden diese Studien bei einer Beschränkung des Suchalgorithmus auf PAH-Expositionen nicht gefunden. Weiterhin ist der zugrunde gelegte Suchalgorithmus nicht auf „Larynx-krebs“ beschränkt, sondern bezieht auch Studien ein, die sich im Abstract auf Krebserkrankungen allgemein beziehen: denn häufig werden in Kohortenstudien erst im Haupttext (nicht im Abstract) die einzelnen Krebsentitäten gesondert auf-geschlüsselt. Bedingt durch die lange Studienlaufzeit wurde zusätzlich zu der im Jahre 2008 durchgeführten elektronischen Suche eine weitere elektronische Su-che erforderlich. Diese wurde im Januar 2011 durchgeführt und nutzte denselben Suchstring wie die erste Suche. In der fehlenden Berücksichtigung der Publikati-onen in der Zeit nach Januar 2011 ist kein wesentlicher Nachteil zu sehen, da sich hohe PAH-Expositionen ganz überwiegend in der (länger zurückliegenden) Vergangenheit finden und demzufolge bereits die zweite Suche im Jahre 2011 nur sehr wenige neue Studien aufdecken konnte.
- Es wurden bei der Suche keine sprachlichen Begrenzungen vorgenommen.
Allerdings ist darauf hinzuweisen, dass die 88 Studien, die die Ein- und Aus-schlusskriterien erfüllten und somit in die Evidenzsynthese einbezogen wurden, allesamt in englischer Sprache verfasst sind.
- Titel- und Abstractsichtung ebenso wie die anschließende Volltextsichtung wurden in unserem systematischen Review immer von zwei Personen unabhängig voneinander durchgeführt, Diskrepanzen wurden in einer Konsensuskonferenz unter Beteiligung einer erfahrenen dritten Person besprochen; in allen Fällen von Diskrepanzen konnte Konsens über den Ein- bzw. Ausschluss von Studien erzielt werden. Mit diesem Vorgehen weist unser systematisches Review einen deutli-chen Vorteil gegenüber dem kürzlich veröffentlichten systematisdeutli-chen Review von PAGET-BAILLY et al. (2012) auf. Die im Rahmen der Volltextsichtung ausge-schlossenen Studien wurden dokumentiert; eine Liste dieser Studien kann auf Wunsch von den Autor/innen des systematischen Reviews bezogen werden. Der Entwurf der Extraktionstabellen wurde von einer Person erstellt, eine weitere Per-son notierte sich die wichtigsten in die Extraktionstabellen eingehenden Daten handschriftlich und glich diese handschriftlichen Aufzeichnungen mit dem Entwurf der Extraktionstabellen ab. Bei Diskrepanzen wurde im Rahmen von Telefonkon-ferenzen eine Einigung erzielt. Die im Anhang aufgeführten Extraktionstabellen geben Auskunft über die wichtigsten Charakteristika der einbezogenen Studien.
- Die wissenschaftliche Qualität der eingeschlossenen Studien wurde gemäß einem a priori festgelegten Verfahren von zwei Reviewern unabhängig vonei-nander beurteilt; Diskrepanzen in der Qualitätsbewertung wurden von einem dritten Reviewer im Konsens entschieden. Das eingesetzte Instrument der Quali-tätsbewertung basiert auf den Instrumenten von SIGN (2008) und CASP (2008)
und hat sich bereits bei der Durchführung mehrerer früherer systematischer Re-views zu gefahrstoff-bezogenen Fragestellungen (z.B. SEIDLER et al., 2012a;
SEIDLER et al., 2012b) wie auch zu anderen arbeitsepidemiologischen Fragestel-lungen bewährt. Es ist darauf hinzuweisen, dass das genannte kürzlich veröffent-lichte systematische Review von PAGET-BAILLY et al. (2012) keine Qualitätsbe-wertung der eingeschlossenen Studien vornimmt. Im Rahmen der qualitativen wie auch der quantitativen Evidenzsynthese wurde in unserem Review überdies be-rücksichtigt, inwieweit sich die Studienergebnisse bei unterschiedlicher Studien-qualität unterscheiden. Tatsächlich ließen sich keine substanziellen Unterschiede in den Ergebnissen der qualitativ akzeptablen und den Ergebnissen der qualitativ mangelhaften Studien finden. Ein wesentlicher Grund für eine Bewertung der Studienqualität als mangelhaft lag in der fehlenden Berücksichtigung des Rauch-verhaltens als Confounder. Möglicherweise unterschieden sich in den einge-schlossenen – meist älteren – mangelhaften Studien die „Raucheranteile“ unter den Exponierten gar nicht wesentlich von den Raucheranteilen unter den nich-Exponierten. Dies könnte die vergleichbaren aggregierten Effektschätzer von qualitativ mangelhaften und qualitativ akzeptablen Studien erklären, muss aber angesichts der fehlenden Nachprüfbarkeit dieses Erklärungsansatzes spekulativ bleiben.
- In der Verknüpfung aller Studien zu einer Metaanalyse („Haupt“-Metaanalyse) wurde ebenso wie in den Subgruppenanalysen das random-effects-Modell ein-gesetzt. Da die in unsere Metaanalyse einbezogenen Studien unterschiedliche Populationen und Exponierte untersucht haben, war die Voraussetzung zur An-wendung eines fixed-effects-Modells nicht gegeben. In der quantitativen Zusam-menfassung aller Studien („Haupt“-Metaanalyse) findet sich ein Heterogenitäts-maß I2 von 26,5% und damit formal eine mittlere Heterogenität (an der Grenze zu einer niedrigen Heterogenität). Werden lediglich methodisch akzeptable Studien in die Metaanalyse einbezogen, so findet sich mit einem I2 von 16% eine formal niedrige Heterogenität. Allerdings ist darauf hinzuweisen, dass das Heterogeni-tätsmaß I2 stark davon abhängt, wie sehr sich die Konfidenzintervalle überlappen.
Da sich in unserer Metaanalyse teilweise sehr breite Konfidenzintervalle der Ein-zelstudien finden, spricht auch dies für die Anwendung des prinzipiell „konservati-veren“ (soll heißen: zu breiteren Konfidenzintervallen tendierenden) Ansatz des random-effects-Modells.
- Die Autoren der vorliegenden systematischen Übersichtsarbeit versichern, keine Interessenkonflikte zu haben. Insbesondere geben die Autoren an, nicht in einer wirtschaftlichen Beziehung zu Firmen zu stehen, die PAH-exponierte Beschäftigte haben oder hatten. Weiterhin besteht auch keine finanzielle Abhängigkeit gegen-über Versicherungsträgern, die für beruflich verursachte Larynx-karzinom-Erkrankungen finanziell aufkommen müssten.