4 Materialien und Methoden
6.3 Spinosad, Milbemycinoxim und Ivermectin
Da die in der vorliegenden Arbeit untersuchten Stoffe Spinosad, Milbemycinoxim und Ivermectin alle inhibitorische Effekte auf Transporter in der BRB haben, können sie auf 3 Wegen schädliches Potential auf die Sehfähigkeit haben. Der erste Weg ist die Inhibition der Transporter, die die Schrankenfunktion der BRB ausmachen (z.B. P-Glykoprotein). Dadurch wird die BRB durchlässiger und die Konzentrationen diverser Substanzen könnten sich an der Retina dem Plasmaspiegel angleichen und dann eine toxische Wirkung entfalten. Der zweite Weg wäre eine direkte toxische Wirkung auf die Zellen der BRB oder in der vorliegenden Studie auf das retinale Pigmentepithel.
Der letzte Weg ist relevant, wenn es bereits eine Funktionsstörung der BRB gibt und die Substanzen die Retinazellen direkt schädigen.
Unter 3.3.2 wurden Studien grob umrissen, bei denen maximale Spinosyn A Plasmakonzentrationen von 7- 8,76 µg/ml gemessen wurden (Holmstrom et al., 2012).
Diese entsprechen umgerechnet zwischen 13,58 und 16,998 µmol/ml Spinosad.
Holstrom et al. beschrieb maximale Milbemycinoxim A4 Plasmakonzentrationen zwischen 0,43 und 0,72 µg/ml in Abhängigkeit davon, ob es mit oder ohne Spinosad verabreicht wurde. Auch hier waren die maximalen Konzentrationen bei weiblichen Tieren höher (2012). Diese entsprechen Konzentrationen zwischen 0,92 und 1,3 µmol/ml Milbemycinoxim. Unter 3.3.4 beschriebene Studien zeigten Ivermectinplasmakonzentrationen bei Hunden zwischen 0,76 und 1,33 µmol/ml (66,8-116,8 ng/ml) und bei Katzen von 0,19 µg/ml (16,75 ng/ml) (Chittrakarn et al., 2009;
Gokbulut et al., 2006).
Zuerst fluten Arzneistoffe am retinalen Pigmentepithel an. Um die Arbeitshypothese zu diskutieren, dass diese Stoffe möglicher Weise diese Zellen direkt schädigen wurden Zellen der ARPE-19-Zelllinie als Modell genutzt. Der Einfluss von UV-Licht wurde in Ansatz 3 (Bestrahlung nach 1h Inkubation) ebenfalls für diese Stoffe geprüft. Zellen der ARPE-19-Zelllinie zeigten signifikant verminderte Zellvitalität, bzw. völlige
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Abwesenheit selbiger ab eine Konzentration von 50 µmol/ml Spinosad. Da die Zellvitalität bis zu einer Konzentration von 20 µmol/ml noch nicht reduziert war, ist anzunehmen, dass sie zwischen 20 und 50 µmol/ml deutlich absinkt. Jedoch ist weiterhin zu untersuchen innerhalb welcher Konzentrationen dies geschieht. Die Bestrahlung mit UV-Licht hatte auf diese Ergebnisse keinen darstellbaren Einfluss. Bei einer Behandlung mit Spinosad innerhalb der vorgegebenen Intervalle und Dosierungsempfehlungen sind direkte Schädigungen der BRB bei gesunden Tieren nicht wahrscheinlich.
Unter Milbemycinoxim zeigten bei ARPE-19-Zellen ab 20 µmol/ml kaum noch oder keine Zellvitalität. Bei einer Konzentration von 5 µmol/ml zeigte sich an den Zellen des retinalen Pigmentepithels aus der Zelllinie ARPE-19 in Ansatz 3 (Bestrahlung nach 1 h Inkubation) bereits eine signifikant reduzierte Vitalität. Angesichts des beschriebenen Plasmaspiegels sind Schädigungen der BRB in Verbindung mit UV-Licht, besonders bei Überdosierung oder verkürzten Dosierungsintervallen und ansteigenden Plasmaspiegeln, nicht auszuschließen.
Um die Wahrscheinlichkeit einer Schädigung des Sehvermögens durch Milbemycinoxim beurteilen zu können, sollte betrachtet werden, wie die Zellen der Retina auf Konzentrationen entsprechend des Plasmaspiegels dieses Arzneistoffs reagieren. Zu dem Plasmaspiegel entsprechenden Konzentrationen an der Retina kommt es, wenn die Funktion der BRB gestört ist. Als Modell für die Retina wurden R28-Zellen genutzt.
Diese Zellen waren in Ansatz 1 (Zytotoxizität) ab 20 µmol/ml Spinosad signifikant in ihrer Zellvitalität reduziert. Ein phototoxisches Potential war dadurch erkennbar, dass in Ansatz 3 (Bestrahlung nach 1 h Inkubation) bereits bei 5 µmol/ml die Vitalität der Zellen signifikant geringer war. Ist also die BRB nicht voll funktionsfähig, entweder aufgrund der Inhibition des P-Glykoprotein (Schrickx, 2014) oder durch potentielle Vorerkrankungen, scheint Spinosad in den angegebenen Plasmakonzentrationen den Retinazellen schaden zu können. Schäden sind vor allem in Verbindung mit UV-Licht als möglich anzusehen, wenn die BRB nicht voll funktionsfähig ist.
Unter Milbemycinoxim zeigten R28-Zellen in Ansatz 1 (Zytotoxizität) und 3 (Bestrahlung nach 1 h Inkubation) ab 20 µmol/ml kaum noch oder keine Zellvitalität. In
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Ansatz 4 (Bestrahlung nach 1 h Inkubation und Waschschritt) waren die untersuchten Zellen schon bei 5 µmol/ml signifikant in ihrer Vitalität herabgesetzt. Die Anwendung von Milbemycinoxim erscheint aufgrund der Daten der vorliegenden Arbeit als ungefährlich für die BRB und die Retina. Arzneistoffkombinationen sind gesondert zu betrachten.
Da die kombinierte Gabe von Spinosad mit Milbemycinoxim die Spinosyn A Plasmakonzentrationen deutlich erhöht, scheint die kombinierte Gabe dieser beiden Arzneistoffe auf der Grundlage der Ergebnisse dieser Arbeit nicht zu empfehlen zu sein. Bei versehentlichen Applikationsfehlern, wie der zweimaligen oralen Gabe von Spinosad als Monopräparat scheinen bereits Schäden an der BRB möglich. Ist diese dadurch oder aufgrund von anderen Störungen geschädigt, sind Schäden an der Retina wahrscheinlich auf Basis der vorliegenden Daten. Besonders weibliche Tiere scheinen gefährdet zu sein, da bei ihnen höhere Plasmaspiegel nachgewiesen wurden (Holmstrom et al., 2012).
Ivermectin war ab einer Konzentration von 20 µmol/ml signifikant vitalitätsmindernd für R28-Zellen. Bei einer Konzentration von 5 µmol/ml traten bei Ansatz 3 (Bestrahlung nach 1 h Inkubation) aber signifikante Minderungen der zellulären Vitalität auf. Ist die BRB geschädigt und Ivermectin überdosiert, kann eine Schädigung in Verbindung mit UV-Licht nicht ausgeschlossen werden.
Um die möglichen Auswirkungen der Inhibition der Transporter durch Spinosad, Milbemycinoxim und Ivermectin auf das toxische Potential anderer Arzneistoffe zu untersuchen, wurden die Zellen beider Zelllinien in Ansatz 6 vor der Behandlung diesen drei Stoffen für eine Stunde ausgesetzt. Lediglich die Vorbehandlung mit Spinosad an R28-Zellen zeigte bei Ciprofloxacin (200 µmol/ml), Enrofloxacin (200 µmol/ml), Betamethason (500 µmol/ml) und Chlorpromazin (5 µmol/ml) eine weitere signifikante Reduktion der Zellvitalität gegenüber einer Behandlung nach Ansatz 1 (Zyototoxiztät). Diese Reduktionen sind eher als Tendenzen zu sehen. Dennoch scheint Spinosad potentiell die Toxizität anderer Arzneistoffe an R28-Zellen erhöhenzu können.
Die Arbeitshypothese, dass Spinosad, Milbemycinoxim und Ivermectin zu gestörtem Sehvermögen führen, indem sie den Transport anderer Arzneistoffe durch das retinale
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Pigmentepithel begünstigen, sollte in der vorliegenden Arbeit in der Ussigkammer untersucht werden. Die Ergebnisse streuten leider massiv und können daher nur als Tendenzen aufgezeigt werden. Dennoch fiel auf, dass bei den Versuchen mit Milbemycinoxim lediglich 3 Fällen höhere Substratwerte gegenüber Kammern ohne Inhibitor aufwiesen, während es bei Spinosad 5 und bei Ivermectin 6 Fälle betraf. Es ist also möglich, dass es in Einzelfällen durch diese Stoffe zu einer höheren Substratkonzentration auf der Retinaseite des retinalen Pigmentepithels kommt. Dies bedarf weiterer Untersuchungen. Außerdem sollte die Methodik weiterentwickelt und modifiziert werden.
101 Ex-vivo-Untersuchungsmethoden zur Untersuchung möglicher augenschädigender Wirkungen von Arzneistoffen.
Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war es, auf der Basis von in Literatur und Pharmakovigilanzmeldungen beschriebenen Fällen mit augenschädigender Wirkung von Arzneistoffen bei Hund und Katze, das augenschädigende Potential einiger Arzneistoffe zu untersuchen.
Untersucht wurden die zytotoxischen und die phototoxischen Grenzwerte der Arzneistoffe an Zellen der Zelllinien R28 (Retina) und ARPE-19 (retinales Pigmentepithel).
Dazu wurden verschiedene Zellkulturversuche zum Nachweis einer zytotoxischen Wirkung der Testsubstanzen etabliert. Die Zellen wurden in verschiedenen Versuchsansätzen zur Untersuchung der phototoxischen Wirkung zu unterschiedlichen Zeitpunkten mit UV-Licht bestrahlt.
Als Ex-vivo-Modell zur Untersuchung des Einflusses von Spinosad, Milbemycinoxim und Ivermectin auf die Barrierefunktion der Blut-Retina-Schranke wurde retinales Pigmentepithel in der Ussingkammer untersucht.
Erste signifikante Reduktionen der zellulären Vitalität der R28-Zellen traten bei Spinosad, Milbemycinoxim Ivermectin und Chlorpromazin bei 20 µmol/ml, Ciprofloxacin, Enrofloxacin, Danofloxacin und Ciclosporin in einer Konzentration von 200 µmol/ml, bei Marbofloxacin, Betamethason und Ketoprofen in einer Konzentration von 2000 µmol/ml auf. Die geringsten Konzentrationen bei denen in Verbindung mit UV-Licht die Vitalität signifikant vermindert war, betrug für Chlorpromazin 2 µmol/ml, für Spinosad, Ivermectin, Betamethason, Ketoprofen und Ciclosporin 5 µmol/ml, für
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Danofloxacin und Milbemycinoxim 20 µmol/ml, für Ciprofloxacin und Enrofloxacin 200 µmol/ml und für Marbofloxacin 500 µmol/ml an R28-Zellen.
Für ARPE-19-Zellen konnten erste signifikante Reduktionen der zellulären Vitalität ab 50 µmol/ml bei Spinosad, Milbemycinoxim und Ivermectin, 200 µmol/ml bei Danofloxacin und Chlorpromazin, 500 µmol/ml bei Ciprofloxacin und Enrofloxacin und 2000 µmol/ml bei Marbofloxacin und Betamethason gezeigt werden. Die geringsten Konzentrationen mit signifikanter Reduktion der Zellvitalität der ARPE-19-Zellen in Verbindung mit UV-Licht lagen bei 5 µmol/ml für Milbemycinoxim, bei 20 µmol/ml für Ivermectin und Chlorpromazin, bei 50 µmol/ml für Spinosad, bei 200 µmol/ml für Ciprofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin und Ketoprofen und bei 500µmol/ml für Enrofloxacin.
Die Ergebnisse aus der Ussingkammer hatten eine sehr hohe Variabilität, diese Methode bedarf einer Weiterentwickung. Es lassen sich lediglich Tendenzen ableiten, wonach es in Einzelfällen durch Spinosad und Ivermectin zu einer erhöhten Substratkonzentration auf der Retinaseite des retinalen Pigmentepithels kam.
103 methods for the investigation of possible eye-harming effects of drugs.
A further aim of this work was to investigate the eye-harming potential of some drugs on the basis of cases, described in literature and pharmacovigilance reports with an eye-damaging effect of drugs in dogs and cats.
The cytotoxic and the phototoxic limit concentrations of the drugs were investigated on cells of the cell lines R28 (retina) and ARPE-19 (retinal pigment epithelium).
For this purpose, different cell culture experiments were established for the detection of a cytotoxic effect of the test substances. The cells were irradiated with UV-light at various time points in various test batches for the purpose of examining the phototoxic effect.
As an ex-vivo-model for investigating the influence of spinosad, milbemycin oxime and ivermectin on the barrier function of the blood-retinal-barrier, retinal pigment epithelium was examined in the Ussing chamber.
The first significant reductions in cellular vitality of the R28 cells occurred in spinosad, milbemycin oxime Ivermectin and chlorpromazine at a concentration of 20 μmol/ml, ciprofloxacin, enrofloxacin, danofloxacin and ciclosporin at a concentration of 200 μmol/ml, in the case of marbofloxacin, betamethasone and ketoprofen 2000 μmol/ml.
The lowest concentrations, which caused significantly reduced vitality in combination with UV-light was 2 μmol/ml for chlorpromazine, 5 μmol/ml for spinosad, ivermectin, betamethasone, ketoprofen and ciclosporin, 20 μmol/ml for danofloxacin, milbemycin oxime, Ciprofloxacin and enrofloxacin 200 μmol/ml and for marbofloxacin 500 μmol/ml R28 cells.
In ARPE-19 cells first significant reductions of cellular vitality were exanimated at 50 μmol/ml in spinosad, milbemycin oxime and ivermectin, 200 μmol/ml in Danofloxacin
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and chlorpromazine, 500 μmol/ml in ciprofloxacin, enrofloxacin, 2000 μmol/ml in marbofloxacin and Betamethasone. The lowest concentrations with a significant reduction in the cell viability of the ARPE-19 cells in combination with UV light were at 5 μmol/ml for milbemycin oxime, at 20 μmol/ml for ivermectin and chlorpromazine, at 50 μmol/ml for spinosad, at 200 μmol/ml for ciprofloxacin, danofloxacin, marbofloxacin and ketoprofen and 500 μmol/ml for enrofloxacin.
The results from Ussing Chamber had a very high variability, this method requires further development. Only tendencies could be derived which led to an increased substrate concentration on the retinal side of the retinal pigment epithelium in individual cases by spinosad and ivermectin.
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