Schlussfolgerung und Ausblick

Wir konnten im Rahmen unserer Studie zeigen, dass technische Durchführung von gleichzeitiger FFR-und IMR-Messung innerhalb eines Zyklus Regadenoson-induzierter Hyperämie ohne wesentliche Komplikationen machbar ist. Wir stießen während der IMR-Bestimmung mittels Thermodilutionsmethode jedoch auf das in der Literatur vorbeschriebene und in unserer Studie verschärft auftretende Problem, dass bei einem Teil der Patienten Thermodilutionskurven aufgrund nicht ausreichender Qualität im Nachhinein aussortiert werden mussten. Zwar konnten wir keinen Hinweis für eine Zusammenhang des Problems inadäquater Thermodilutionskurven mit einer insuffizienten Hyperämie unter Regadenoson oder Patienten-spezifischen Merkmalen finden, jedoch konnten diese Zusammenhänge in unserer Studie auch nicht sicher ausgeschlossen werden. Im direkten und indirekten Abgleich mit Referenzstudien via IMR-Wert-Verteilung, funktioneller Clustereinteilung mittels IMR/FFR-Werte und IMR-Prädiktorenanalyse erscheinen die bereinigten, validen IMR-IMR/FFR-Werte unserer Studie nicht implausibel.

Als hämodynamische Reaktion nach Regadenoson-Gabe sahen wir, analog zur Literatur über Adenosin und Regadenoson, einen signifikanten Blutdruckabfall mit konsekutiver langsamer Erholung. Auffällig waren dabei die große inter-und intraindividuelle Variabilität der Reaktionen. Den initial nach Bolus-Gabe kurzzeitig auftretenden Blutdruckanstieg bei einem Teil der Patienten und dessen gleichzeitiges Auftreten mit der typischen klinischen Symptomatik wie Brustenge und Luftnot haben wir unseres Wissens erstmals explizit für Regadenoson beschrieben. Wie in der Literatur berichtet, sahen auch wir den aortalen Blutdruckverlauf unter Regadenoson nicht als verlässlichen Marker der Hyperämie. Der in unserer Studie demonstrierte signifikante Abfall der Pd/Pa-Quotienten sowie die Übereinstimmung der FFR-Messungen mit Adenosin hingegen verdeutlichen, dass Regadenoson bezüglich der Fähigkeit der Hyperämieerzeugung- zumindest was die Anforderungen im Zusammenhang unkomplizierter FFR-Messungen anbelangt- als gleichwertig zu Adenosin anzusehen ist. Im Rahmen der Thermodilutionsmessungen wiesen wir in unserer Studie, parallel zu Studien unter Adenosin, einen signifikanten Abfall der transit mean times nach, welcher als Ausdruck der äquivalenten hyperämischen Wirkung von Regadenoson in der Koronarstrombahn gedeutet werden kann. Auffällig war auch hier, wie bei den hämodynamischen Reaktionen unter Regadenoson, die große inter- und intraindividuelle Varianz. Als weitere wichtige Beobachtung sahen wir, wie in der Literatur erwähnt, Hyperämie-Fluktuationen unter Regadenoson mit einer signifikanten interindividuellen Varianz bezüglich des jeweiligen Ausmaßes und Musters. Die Effektivität bzw. Stabilität der Regadenoson-induzierten Hyperämie war somit in unserer Studie auf Populationsebene nur bedingt gegeben.

In Anbetracht ausbleibender schwerster oder schwerer Nebenwirkungen in unserer Studie erscheint uns die Verwendung von Regadenoson unter Beachtung der Kontraindikationen als grundsätzlich sicher, auch bei Patienten mit fortgeschrittenen (stabil eingestellten) obstruktiven Lungenerkrankungen. Leichte, nicht-behandlungsbedürftige Nebenwirkungen traten, wie in der Literatur zu Adenosin und Regadenoson vorbeschrieben, regelhaft auf.

Aus dem beobachteten Phänomen der partiell auftretenden Hyperämie-Instabilität unter Regadenoson (wie auch Adenosin) ergeben sich zwei wichtige Schlussfolgerungen.

Erstens könnten von diesem Phänomen nicht nur -wie in der Literatur genannt- zeitaufwendige FFR-Untersuchungen wie pullback-Manöver, sondern auch CFR- bzw. IMR-Messungen im Rahmen der Thermodilutionsmethode verfälscht werden. Zweitens lassen sich Startzeitpunkt und Zeitraum der „wahren“ maximalen Hyperämie anhand der gleichzeitigen Betrachtung der Pd/Pa-Quotienten nur ex post nach Ende der Aufzeichnungen bestimmen (vorausgesetzt es liegt eine relevante Stenose vor). Zusammen mit dem Problem inadäquater Thermodilutionskurven resultiert daraus, dass bei der IMR/CFR-Bestimmung mittels Thermodilutionsmethode unter Regadenoson (bzw. Adenosin) Teile der Messungen aussortiert bzw. regelhaft wiederholt werden müssten.

Angesichts der Limitationen unserer Studie erscheinen weiterführende Studien zur FFR-und IMR-Messung mittels Thermodilutionsmethode unter Regadenoson (und Adenosin) mit größerer Fallzahl, der Wiederholung von Messungen im selben Patienten zwecks Überprüfung der Reproduzierbarkeit sowie der gleichzeitigen Doppler-basierten Messung von Flussgeschwindigkeiten und deren Korrelation mit den von uns beobachteten Fluktuationen der hyperämischen Pd/Pa-Quotienten bzw. transit mean times notwendig. Damit könnten die von uns genannten Bedenken hinsichtlich der Validität von IMR-Messungen bzw.

zeitaufwendigen FFR-Messungen unter Hyperämie-Fluktuationen von Regadenoson bzw.

Adenosin überprüft werden.

Als Alternative zur Thermodilutionsmessung unter Adenosin-induzierter Hyperämie wurde in den vergangenen Jahren von De Bruyne und Kollegen (De Bruyne, Adjedj et al. 2017) ein neues Verfahren propagiert, welches unter kontinuierlicher Infusion von NaCl den absoluten maximalen koronaren Fluss und bzw. minimalen Widerstand bestimmt. Die theoretischen und praktischen Grundlagen dazu wurden von Ganz et al. (Ganz, Tamura et al.

1971) sowie von Aarnoudse et al. (Aarnoudse, Van't Veer et al. 2007) gelegt. Praktikabel wurde das Verfahren aber erst mit jüngsten technischen Neuerungen im Bereich der Infusionskatheter (De Bruyne, Adjedj et al. 2017). Es basiert auf der Beobachtung, dass eine kontinuierliche koronare Infusion von raumtemperiertem NaCl ab einer bestimmten Laufrate eine Adenosin-äquivalente Hyperämie-Wirkung in der Koronarstrombahn entfaltet (De Bruyne, Adjedj et al. 2017). Dieses Verfahren scheint, zumindest Doppler-basierten Messungen zu Folge, den maximalen Koronarfluss während der Dauer der Infusion auf einem Plateau im Sinne einer steady state-Hyperämie zu halten (De Bruyne, Adjedj et al. 2017).

Zugleich attestierten Xaplanteris et al. (Xaplanteris, Fournier et al. 2018) dem Verfahren Reproduzierbarkeit mit Korrelationskoeffizienten p von ca. 0,8 zwischen den Wiederwiederholungsmessungen von absolutem Fluss und Widerstand und Variationskoeffizienten von ca. 20%. Interessanterweise liegen diese Koeffizienten teils deutlich über den zuvor erwähnten Koeffizienten der klassischen Thermodilutionsmethode unter Adenosin. Außerdem zeigen sich, wie beim klassischen Thermodilutionsverfahren, deutliche niedrigere Koeffizienten für die FFR-Messung unter NaCl-infusion (p=0,93, Variationskoeffizient von 3,7%). Daher schreiben die Autoren selber, dass die intraindividuelle Variabilität des Messverfahrens hinsichtlich koronarem Fluss-und Widerstand „nicht ignoriert werden kann“ (Xaplanteris, Fournier et al. 2018). Zu bedenken gilt auch, dass, analog zu den Studien von Johnson et al. (Johnson, Johnson et al. 2015) und Seto et al. (Seto, Tehrani et al.

2014), eine FFR-Minimum-Stabilität unter NaCl-induzierter Hyperämie bis dato noch nicht untersucht wurde.