Mikrozirkula
tionsstörungen liegen der vaskulären Demenz zu
grunde und verursachen psychische Störungen
Einleitung
Die Notwendigkeit einer Pharmakotherapie primärer Demenzen, worunter sich im wesent
lichen die unterschiedlichen Formen der De
menz vom Alzheimer-Typ (DAT) und vom vas
kulären Typ (DTV) subsumieren lassen, wird immer noch kontrovers diskutiert und ist häu
fig Gegenstand nicht nur wissenschaftlich be
gründeter Auseinandersetzungen. Die Ursache dafür mag u. a. auch in diagnostischen Schwie
rigkeiten liegen, die für einen zu späten The
rapiebeginn verantwortlich sind. Eine ratio
nale Pharmakotherapie sollte jedoch bei früher Diagnosestellung (15) möglich und zudem so erfolgreich sein, daß die Progression von De
menzen signifikant verlangsamt werden kann.
Es geht um Pharmaka, die in der Lage sind, bei DAT und DVT auftretende pathobioche- mische Abnormitäten günstig zu beeinflussen und damit das klinische Bild zu verbessern.
Einer DTV liegen in der Regel Mikrozirkula
tionsstörungen zugrunde. Das klinische Bild ist Zum Inhalt Frage einer hilfreichen Pharmakotherapie
bei primären degenerativen und vaskulären Demenzen wird unverändert kontrovers dis
kutiert. Ansatzpunkte für eine rationale Phar
makotherapie stellen Stoffwechselstörungen im Gehirn dar. die wesentlich das Krankheits
bild bestimmen können. Hierzu gehören u. a.
Veränderungen im zerebralen Glukose- und Energiestoffwechsel, die verstärkt ablaufende Bildung freier Radikale und mit nahezu zen
traler Bedeutung die Störung der neuronalen Kalziumhomöostase. In ersten experimentel
len und klinischen Studien konnte gezeigt wer
den. daß der Kalzium-Antagonist Nimodipin die Lernleistung seneszenter Ratten anhebt so
wie bei Patienten mit Demenzen vom Alzhei
mer und vaskulären Typ die in der nicht-chro
nischen Phase der Erkrankungen herabgesetz
ten kognitiven Leistungen zu verbessern in der Lage ist.
primär durch psychische Störungen und nicht durch neurologische Ausfälle gekennzeichnet.
Von der DVT wird heute abgegrenzt die Multi- Infarkt-Demenz (MID), bei der ursächlich Ma
krozirkulationsstörungen bestehen, die primär zu neurologischen Defiziten führen, denen psy
chische Ausfälle folgen können. DVT und MID sind vergesellschaftet mit dem Auftreten mul
tipler Hirninfarkte unterschiedlicher Größe, in denen Stoffwechselveränderungen gleicher Art ablaufen können. Im Zusammenhang mit pri
mären Demenzen ist lediglich die DTV von Be
deutung, weswegen nur diese Demenzform im nachfolgenden erörtert wird.
Nachdem sich sowohl für die DAT als auch für die DTV gezeigt hat, daß Störungen im neuronalen Glukose- und Energiestoffwechsel eine Kaskade von metabolischen Veränderun
gen auslösen, wodurch auch eine Störung der Kalziumhomöostase hervorgerufen wird (5), soll auf diesen Entstehungsmechanismus be
sonders eingegangen und der Frage nach ei
nem rationalen Therapieansatz mit Kalzium- Antagonisten nachgegangen werden.
Neuronale Kalziumhomöostase und Kalziumkanäle
Kalzium spielt für die Aufrechterhaltung nor
maler neuronaler Funktionen eine herausra
gende Rolle. Es wirkt als second messenger, beeinflußt die Freisetzung von Neurotrans
mittern und reguliert den Aktivitätszustand von Enzymen, um nur einige wichtige Funktionen zu nennen. Diese physiologischen Aufgaben können nur dann erfüllt werden, wenn das Gleichgewicht zwischen extra- und intra
zellulärer Kalziumkonzentration, die Kalzium
homöostase, aufrecht erhalten wird. Bei einer extrazellulären Kalziumkonzentration von et
wa lO'^M und einer intrazellulären von etwa lO'^M lastet ein hoher Konzentrationsdruck auf der Zelle, der nur unter Nutzung von Energie erhalten bleibt. Letztere wird auch benötigt.
Z. Allg. Med. 1990; 66: 842-846. © Hippokrates Verlag GmbH, Stuttgart 1990
Die Rolle des Kalziums bei Demenzen Therapeutische Erfahrungen
um Kalzium entgegen dem Konzentrations
gradienten von intra- nach extrazellulär zu transportieren, was der Kalziumhomöostase ebenso dient wie die Bindung des freien zyto- solischen Kalziums an intrazelluläre Kompar
timente (z. B. Mitochondrien, Kalziumbin
dungsproteine) (Abb. 1).
Extrazellulärraum
Kalziumkonzentration ~ 10 M
Ca2'
Ca2-Zellmembran
Intrazellulärraum Kaziumkonzentration
Na
4-(ATP)
Ca2-Abbildung 1: Scbematische Darstellung des zellulären Ein-stroms und AusEin-stroms von Kalzium
1: Spannungsabhängiger kalziumkanal 2: Kezeptorkontrollierter Kalziumkanal
3: Externalisation von Kalzium über einen Na*/Ca^*-Gra-dienten
4: ATP-abhängige Externalisation von Kalzium
Der Einstrom von Kalzium-Ionen erfolgt in überwiegender Weise über spezielle Kalzium- Kanäle (»slow channels«). Es handelt sich um membranständige Strukturproteine, die tunnel
artig den Kalzium-Einstrom regulieren. Je nach Regulation unterscheidet man einen span
nungsabhängigen Kalziumkanal (VOC: voltage operated channel), einen rezeptorkontrollier
ten Kalziumkanal (ROC: receptor operated channel) und einen Mischtyp (siehe Abb. 1).
Die ROC werden durch spezifische Liganden reguliert, wie etwa Aminosäuren oder Neuro
transmitter. Die VOC steuert den Kalzium-Ein
strom in Abhängigkeit vom Membranpotential.
Nach neueren Erkenntnissen werden die VOC an Neuronen in drei Subtypen aufgeteilt: L-, N- und T-Kanäle, die sich in bezug auf die Poten
tialschwelle unterscheiden. Die L-Kanäle wer
den von Kalzium-Antagonisten, wie z. B. Nimo
dipin, blockiert.
Glukosestoffwechsel und Neurotransmitter
Das gesunde, ausgereifte Säugetiergehirn ver
braucht unter physiologischen Bedingungen ausschließlich Glukose, um biologisch verfüg
bare Energie in Form von ATP zu gewinnen. Im Neuron wird Glukose glykolytisch bis zum Pyruvat abgebaut, das über den Multi-Enzym
komplex Pyruvatdehydrogenase zu Azetyl-CoA oxydiert wird und damit der Azetylcholinbil
dung (etwa 1%) sowie der weiteren Oxydation (etwa 99%) zur Verfügung steht. Der Zitronen
säurezyklus, in dem die weitere Oxydations
schritte ablaufen, steht mit einem komparti- mentierten Aminosäurenpool in Verbindung, in dem die glukoplastischen Aminosäuren Glutamat, Glutamin, Aspartat und yAmino- buttersäure (GABA) gespeichert liegen. Die Bil
dung von ATP erfolgt dann in der Atmungs
kette (Abb. 2).
Neben der Funktion, bei Glukosemangel als Substratreserve zu dienen, wirken Glutamat und Aspartat als exzitatorische, GABA und Glyzin als inhibitorische Aminosäurenneuro
transmitter. Glutamat/Aspartat vermitteln die
Glukose
Glykolyse
Oxydation
Pyruvat
I
Hexokinase Phosphofruktokinase Pyruvatkinase
Laktat-^ Laktat dehydrogenase
Pyruvatdehydrogenase
Cholinazetyl-i
Azetyl-CoA
I
transferase-► Azetylcholin
Zitronensäurezyklus
l
Energiebildung
.Abbildung 2: Schematische Darstellung des glykolytischen und oxydativen Glukoseabbaus sowie biochemischer Neben
wege
Neurotransmission über mindestens drei un
terschiedliche Rezeptoren:
1. den tor.
N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezep-2. den Quisqualat (QA)-Rezeptor und
3. den Kainat (KA)-Rezeptor.
Diese Rezeptoren sind postsynaptisch lokali
siert und steuern ROC. Besonders hohe Dich
ten an den Kalziumeinstrom kontrollierende NMDA-Rezeptoren wurden in den Strata oriens
Kalzium-Ionen strömen über
wiegend über
»slow chan
nels« ein
Über drei verschiedene Rezeptoren vermitteln Glutamat/
Aspartat die Neurotrans-mission
^.Therapeutische Erfahrungen Die Rolle des Kalziums bei Demenzen
Der oxydative GlukosestofT- wechsel nimmt über Glutamat/
Aspartat Ein
fluß auf die Kalziumhomöo
stase des Neurons
Herausragende pathobiochemi- sche Störung ist eine deutli
che Reduktion des zerebralen Glukosever
brauchs
Herabsetzung des zerebralen Glukosever
brauchs korre
spondiert mit Abnahme der Enzym- Aktivität
und radiatum des hippokampalen Subfeldes CAl und in der Hirnrinde in den Schichten I, II, III und Va (2) gefunden, wofür auch elektro- physiologisch Anhaltspunkte bestehen (19).
QA- und KA-Rezeptoren reagieren schnell und steuern den Natriumeinstrom in die Zelle. Der NMDA-Rezeptor dagegen wirkt eher langsam und anhaltend. Er kontrolliert vorrangig den Kalziumeinstrom in die Zelle. Somit nimmt der oxydative Glukosestoffwechsel über Glutamat/
Aspartat Einfluß auf die Kalziumhomöostase des Neurons.
Pathobiochemische Störungen bei der DAT
In einer Reihe von Fällen haben sich bei der DAT mit frühem Beginn genetische Verände
rungen auf dem langen Arm des Chromosoms 21 gezeigt. Dieser Gruppe »familiärer« Demen
zen vom Alzheimer-Typ steht die ungleich hö
here Zahl von DAT-Fällen gegenüber, bei de
nen bislang keine genetischen Abweichungen festgestellt werden konnten (4). Andererseits fand sich als herausragende pathobiochemi
sche Störung bei der DAT sowohl mit frühem als auch mit spätem Beginn schon bald nach Einsetzen der Krankheit eine deutliche Reduk
tion des zerebralen Glukoseverbrauchs, der bei der DAT mit spätem Beginn von Störungen der Durchblutung und des Sauerstoffverbrauchs des Gehirns vergesellschaftet war (10). Die dra
stische Herabsetzung des zerebralen Glukose
verbrauchs geht einher mit und dürfte bedingt sein durch eine Abnahme in den Aktivitäten von Enzymen, die in der Glykolysekette und bei der Pyruvatoxydation angreifen, wohingegen die weitere Substratoxydation offenbar unge
stört abläuft. Die reduzierte zerebrale Glu
koseumsatzrate ist mit einem erheblichen Ver
lust an Aminosäuren und Ammoniak verbun
den. Im Rahmen dieser schweren katabolen Proteolyse werden Aspartat und Glyzin in be
sonders hohem Maß vom Gehirn abgegeben, wohingegen keine Veränderung bei Glutamat festzustellen war (9). Intrazellulär gebildetes Aspartat häuft sich extrazellulär an, wobei es vermehrt an NMDA-Rezeptoren bindet. Da
durch wird eine langanhaltende Öffnung der rezeptorkontrollierten Kalziumkanäle bewirkt, was durch Glyzin noch potenziert wird. Als Ergebnis erhöht sich die zytosolische Kalzium
konzentration beträchtlich. Wegen des beste
henden energetischen Defizits bei gestörtem zellulären Glukosestoffwechsel besteht die Ge
fahr, daß Kalzium nicht in ausreichendem Aus
maß in zelluläre Kompartimente sequestiert oder/und externalisiert werden kann, so daß eine hohe zytosolische Kalziumkonzentration verbleibt. Dadurch werden Proteasen und Phospholipasen aktiviert, die ihrerseits Eiweiß- bzw. Lipidanteile von Zellkompartimenten und der Zellmembran degradieren. Hierbei fallen große Mengen an freien Radikalen an, die Zell
membranen attackieren und Anlaß zu ihrer Zerstörung geben können, so wie sie auch in der Lage sind, die intrazelluläre Proteolyse zu stimulieren. Durch die anhaltende Störung der intrazellulären Kalziumhomöostase und der permanenten Bildung von freien Radikalen werden sich selbst unterhaltende Prozesse aus
gelöst, die an der anhaltenden Zerstörung be
stimmter Neuronenpopulationen wie der gro
ßen Pyramidenzellen entscheidend beteiligt sind (5).
Pathobiochemische Störungen bei der DVT
Es kann davon ausgegangen werden, daß die das Krankheitsbild morphologisch kennzeich
nenden kleinen Infarkte in Hirnrinde und Mark
lager durch Mikrozirkulationsstörungen her
vorgerufen werden. Durchblutungsstörungen im Sinne einer kompletten oder inkompletten zerebralen Ischämie führen zu charakteristi
schen Veränderungen im oxydativen und Ener
giestoffwechsel, wodurch die neuronale Kalzi
umhomöostase nachhaltig beeinflußt wird (8).
Eine Abnahme energetischer Reserven ver
ursacht eine Membrandepolarisation. Dabei bewegt sich zunächst intrazelluläres Kalium nach extrazellulär, gefolgt von einem Einstrom extrazellulären Kalziums, Natriums und Chlors in die Zelle. Kalzium häuft sich vorwiegend in Neuronen, Natrium und Chlor vorzugsweise in Gliazellen an. Nach einer Ischämie wird Kal
zium in steigendem Maße von Dendriten auf
genommen und in hohen Konzentrationen in Mitochondrien gespeichert. Diese Vorgänge sind in vulnerablen Hirnregionen, so z. B. der CAl-Region des Hippokampus, besonders aus
geprägt, wobei ganz offenbar die durch das Energiedefizit bedingte Kalziumakkumulation der Schädigung der Neuronen vorausgeht. Die Erhöhung des zytosolischen Kalziumgehalts löst eine Reihe prä- und postsynaptischer so
wie intrazellulärer Reaktionen aus. Zu letzte
ren gehört die Aktivierung von Proteasen und Phospholipasen, die Protein- bzw. Lipidanteile
Die Rolle des Kalziums bei Demenzen Therapeutische Erfahrungen
von Zellkompartimenten und der Zellmembran degradieren (s. oben). So verläuft trotz unter
schiedlicher Ursachen die Kaskade der zell
schädigenden pathobiochemischen Vorgänge in besonders vulnerablen Neuronen bei der DAT und DTV völlig gleich. Bei der Akuität von Durchblutungsstörungen bei der DVT ist die Geschwindigkeit, in der die Neuronendegene
ration abläuft, aus naheliegenden Gründen größer als bei der DAT. Bei beiden Krankheits
prozessen nimmt die gestörte neuronale Kalzi
umhomöostase jedoch eine zentrale Stellung im Mechanismus der Zellstörung und damit der Ausprägung des klinischen Bildes dieser Demenzen ein (12, 13).
Risikofaktor normaie Hirnalterung Zwischen den beiden genannten primären De
menzformen und der schicksalsmäßig verlau
fenden Alterung des Gehirns bestehen einer
seits deutliche Unterschiede, andererseits las
sen jedoch neuere Befunde die Vermutung zu, daß zumindest qualitativ Gemeinsamkeiten zwischen primären Demenzen und normaler Hirnalterung bestehen. So finden sich Hinweise darauf, daß sich bei normaler Hirnalterung jenseits der 7. bis 8. Lebensdekade Störungen der neuronalen Homöostase einstellen, in die insbesondere einbezogen sind neuronale Schrumpfung, Veränderungen von Zellmem
branen und Zelloberflächenrezeptoren, die Ab
nahme des zerebralen Glukoseverbrauchs und der Energiebildung, ein Anstieg der zytosoli- schen Kalziumkonzentration mit Steigerung der extrazellulären Konzentration von Gluta
mat und der Glutamatbindung, die Zunahme der Bildung freier Radikale und die Abnahme der zellulären Reparaturfähigkeit. Bei Hinzu
treten externer schädigender oder belastender Faktoren hat sich gezeigt, daß der Zellmetabo
lismus des alternden Gehirns nicht in der Lage ist, die Auswirkungen solcher Streßfaktoren wie z. B. Veränderungen des arteriellen Blut
drucks oder der Zusammensetzung von Blut
gasen schnell und umfassend zu normalisie
ren. So können die im Alter vermehrt im Ge
hirn auftretenden und sich von der adulten Lebensphase unterscheidenden metabolischen Veränderungen als Risikofaktoren für die Aus
lösung dementiver Prozesse betrachtet werden (7).
Therapeutische Rationale bei primären Demenzen
Je besser ein Krankheitsbild in seiner Ätio- pathogenese bekannt ist, desto größer sind die Chancen für eine erfolgreiche Therapie. Für chronisch verlaufende Krankheiten gilt zusätz
lich, daß der Therapieerfolg in hohem Maße davon abhängt, daß eine suffiziente Behand
lung in der Frühphase der Krankheit eingelei
tet wird. Die pharmakotherapeutische Beein
flussung von Krankheitsendstadien ist in der Regel wenig erfolgversprechend.
Für Krankheiten, deren Ätiopathogenese noch weitgehend unbekannt ist, darf aber an
dererseits nicht gelten, daß alle therapeuti
schen Ansätze unsinnig und überflüssig sind.
In solchen Fällen muß sich die Therapie auf die bei derartigen Krankheiten belegten Norm
abweichungen konzentrieren. Eine solche Si
tuation liegt bei primären Demenzen vor. Bei vaskulären Demenzen lassen sich häufig Risi
kofaktoren allgemeiner Art finden, etwa ein arterieller Hypertonus oder hämorheologische Veränderungen, die einer gezielten Therapie zugänglich sind.
Bei der oben vorgenommenen Darstellung pa- thobiochemischer zerebraler Veränderungen im höheren Lebensalter sowie bei primären De
menzen wurde neben Störungen im Energie
stoffwechsel und der vermehrten Bildung von freien Radikalen vor allem auf die Abnormität der neuronalen Kalziumhomöostase hingewie
sen, deren zellzerstörende Potenz bei vulnera
blen Neuronenpopulationen nicht unterschätzt werden darf (17). Auf Möglichkeiten der phar- makotherapeutischen Einflußnahme auf den gestörten zerebralen Glukose- und Energiestoff- wechsel wurde in einem anderen Zusammen
hang hingewiesen (6). In jüngster Zeit werden zusätzlich therapeutische Ansätze zur Beein
flussung der gestörten neuronalen Kalziumho
möostase erörtert, wofür die experimentelle Grundlage über die Anwendung nicht-kompe
titiver Antagonisten an Rezeptoren exzitato
risch wirkender Aminosäuren (NMDA-Rezep- tor) dargestellt worden ist (11).
Für Kalzium-Antagonisten, so auch für Ni
modipin, liegt inzwischen eine Fülle von phar
makologischen Daten vor, die eindeutig zeigen, daß durch sie der Kalzium-Einstrom in Neuro
nen und Muskelzellen der Hirngefaße effektiv gehemmt wird. Somit werden bei gestörter Kalziumhomöostase die deletären Folgen des erhöhten Kalzium-Einstroms ins Zellinnere verringert (14).
Trotz unter
schiedlicher Ursachen ha
ben die patho- chemischen Vorgänge bei DAT und DTV teilweise den gleichen Ver
lauf
Metabolische Veränderungen sind im Alter Risikofaktoren für Demenz- Auslösung
Kalzium- Antagonisten verringern die schädlichen Folgen des er
höhten Kalzi
um-Einstroms in die Zelle
ZF
j Therapeutische Erfahrungen Die Rolle des Kalziums bei DemenzenDurch Nimodi
pin ließen sich die kognitiven Leistungen von DAT- und DTV- Patienten bessern
Bei In-vivo-Studien wurden bei seneszenten Ratten Einschränkungen der Leistungen von Lernen und Gedächtnis, des sozialen Verhal
tens und der Aktivität festgestellt und nach mehrwöchiger Behandlung mit dem Kalzium
kanalblocker Nimodipin deutlich gebessert ge
funden (16). Bei klinischen Studien an Patien
ten mit primären degenerativen und Multi- Infarkt-Demenzen konnte eine Verbesserung der kognitiven Funktionen bei beiden Demenz
formen unter Nimodipin festgestellt werden (3). Bei Patienten, die an einer mäßig starken DTV erkrankt waren, führte die mehrwöchige Therapie mit Nimodipin ebenfalls zu einer Ver
besserung kognitiver Leistungen und der Akti
vitäten im täglichen Lebenslauf (18). Die Er
gebnisse einer Multizenterstudie ergaben eine deutliche Besserung der gestörten Gedächtnis
leistung und der Aktivität im täglichen Lebens
lauf unter mehrwöchiger Nimodipinbehand
lung bei der DAT (1).
Der Einsatz von Kalzium-Antagonisten in der Behandlung neuronaler pathobiochemischer Veränderungen bei Hirnalterung mit der Ge
fahr der Dekompensation unter Streßbedin
gungen, bei vaskulären Demenzen und der Demenz vom Alzheimer-Typ läßt sich rational begründen und erweist sich nach ersten Unter
suchungen bei noch floridem Krankheitsver
lauf als erfolgversprechend. Der Nachweis ei
nes günstigen Effektes auf gestörte psycho
logische Parameter ist für Nimodipin erbracht worden.
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Naturheilverfahren in der Diskussion Serie (10): >