4. Diskussion............................................................................................................29-39
4.5 Rolle der Astrozyten – mehr als nur Stützzellen
In den Kontrolltieren ließen sich nur sehr wenig aktivierte Astrozyten im Kortex und in der weißen Substanz finden. Nach 4 Wochen Cuprizonegabe ließen sich dagegen massenhaft aktivierte Astrozyten periventrikulär nachweisen. Im Kleinhirn selbst waren sie zum Zeitpunkt der Woche 6 im Kortex und weißer Substanz nachweisbar. Nach 8 Wochen erreichte die Astrozytendichte im Kortex und weißer Substanz das Maximum, danach fiel die Astrozytendichte schnell ab. Es ist also festzustellen, dass die Astrozytendichte sich schon verminderte, obwohl die Demyelinisierung noch ablief.
Um das Ausmaß der Astrozytose in Kleinhirn und Großhirn miteinander zu vergleichen, wurden GFAP-gefärbte Schnitte vom Großhirn gesichtet. Im Corpus callosum (Lindner et al., 2008b) und im Kortex (Skripuletz et al., 2008) des Großhirns wurde in Vorversuchen eine maximale Astrozytendichte von Woche 4 bis 6 nach Beginn der Cuprizonegabe beobachtet.
Im Kleinhirn wurde die maximale Astrozytendichte 4 Wochen später erreicht. Beim Vergleich der kortikalen Astrozytendichte zwischen Großhirn und Kleinhirn fällt auf, dass die Astrozytose des Großhirnkortex deutlich ausgeprägter ist.
Welche Rolle kommt den Astrozyten bei den Abläufen von De- und Remyelinisierung zu?
Die Rolle der Astrozyten bei demyelinisierenden Erkrankungen ist noch nicht vollständig verstanden, aktuelle Studien zeichnen jedoch ein komplexes und ambivalentes Bild. Jüngste Untersuchungen lassen vermuten, dass es sich bei Astrozyten um weit mehr als nur
Stützzellen des ZNS handelt. Astrozyten machen mehr als 90% aller Zellen des menschlichen Gehirns aus (He und Sun, 2007). Die Zellen erfüllen im gesunden Gehirn verschiedene Aufgaben, u.a. erhalten sie die lokale Ionen-pH-Homöostase aufrecht und räumen neuronale Abfallprodukte ab (Nedergaard et al., 2003; Brown und Ransom, 2007). Im Falle einer Schädigung des ZNS können Astrozyten den neurotoxischen Neurotransmitter Glutamat aufnehmen und zu Glutamin umwandeln und so weiteren neuronalen Schaden und Schädigung von Oligodendrozyten limitieren (Lieberto et al., 2004). Eine weitere bedeutende Aufgabe der Astrozyten ist die Regulierung der Blut-Hirn-Schranke. Durch Sekretion verschiedener Substanzen (IL-6, IL 1-, TNF-) können Astrozyten die Blut-Hirn-Schranke im Rahmen eines Enzündungsprozesses für Immunzellen, Ionen und toxische Moleküle durchlässiger machen (Nair et al., 2007).
Astrozyten sind in der Lage, durch die Produktion von Chemokinen, T-Zellen, Makrophagen und Mikroglia zu rekrutieren, und damit die Entzündungsreaktion zu verstärken. Auf der anderen Seite können die Zellen jedoch auch zur Eindämmung der Entzündung beitragen, dies geschieht durch Produktion von antiinflammatorischen Zytokinen (Nair et al., 2008). Auch auf die Remyelinisierung haben Astrozyten fördernden und hemmenden Einfluss, hier vor allem durch Beeinflussung der Oligodendrozytenvorläuferzellen und der axonalen Regeneration. Astrozyten formen eine stark GFAP-positive Glianarbe um demyelinisierte Läsionen herum. Dies scheint zur Eindämmung der Entzündungsreaktion zu führen, aber auch zur Behinderung der Remyelinisierung durch Behinderung der Einwanderung von Oligodendrozytenvorläuferzellen (Bannermann et al., 2007). Durch die Sekretion von Fibroblast growth factor -2 (FGF-2) fördern Astrozyten zwar die Einwanderung von Oligodendrozytenvorläuferzellen in das demyelinisierte Gebiet, das gleiche Wachstumshormon hindert die Zellen aber an der Reifung zu myelinbildenen Oligodendrozyten (Nair et al., 2008).
Es bleibt letzten Endes spekulativ, ob die im Vergleich zum Großhirn beobachtete niedriggradigere Demyelinisierung des Kleinhirns mit dem geringeren Ausmaß der Astrogliose im Zusammenhang steht. Um mögliche Zusammenhänge festzustellen sind weitere Studien notwendig.
4.6 Astrozyten und Mikroglia zusammen betrachtet
Es fällt auf, dass der Nachweis von Astrozyten mit dem beobachteten Maximum der Mikroglia im Kortex zeitlich zusammentrifft, Astrozyten und aktivierte Mikroglia sich von Woche 6 bis 8 also gleichzeitig im Kortex aufhalten. Es sind verschiedene mögliche Arten der gegenseitigen Beeinflussung zwischen diesen beiden Zelltypen in der Literatur beschrieben.
Giulian et al. (1986) beschreiben, dass Mikroglia in vitro den Wachstumsfaktor IL-1 produzieren. In weiteren in vivo Untersuchungen an Ratten wurde beobachtet, dass Astrozyten durch IL-1 zur Proliferation stimuliert werden (Giulian et al., 1988). Es ist also denkbar, dass Mikroglia im Kortex des Kleinhirns durch die Produktion von IL-1 zur Astrogliose beitragen, zumal zeitlich gesehen das Maximum der Mikrogliadichte 2 Wochen vor dem Maximum der Astrozytendichte beobachtet wurde. Weiterhin ist interessant, welche Rolle ein von Mikroglia sezernierter Subtyp der IL-1-Familie, das IL-1-beta, spielt. Takahashi et al. (2003) beschreiben, dass dieses Interleukin in einer reinen Oligodendrozytenkultur keine Schädigung der Zellen induziert, sondern nur in gemeinsamer Kultur mit Mikroglia und Astrozyten. Als Mechanismus wurde eine weitere Möglichkeit der Interaktion von Mikroglia und Astrozyten vorgeschlagen, und zwar, dass Interleukin-1-beta die Fähigkeit der Astrozyten, Glutamat aufzunehmen einschränkt, wodurch Oligodendrozyten durch die Toxizität erhöhter Glutamatspiegel im Gewebe umkommen (Takahashi et al., 2003).
Auf der anderen Seite gibt es auch Hinweise darauf, dass Astrozyten durch verschiedene Mechanismen die Mikrogliapopulation beeinflussen können. Dies kann einerseits durch Regulation der Mikrogliaproliferation mittels verschiedener, von Astrozyten gebildeter, Faktoren wie Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) und Macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) erfolgen (Giulian und Ingeman, 1988;
Malipiero et al., 1990; Suzumura et al., 1990; Thery et al., 1992; Lee et al., 1994; Kloss et al., 1997). Andererseits gibt es Hinweise darauf, dass Astrozyten in der Lage sind, die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) durch Mikroglia zu inhibieren (Vincent et al., 1997; 1998). NO wirkt toxisch auf Neurone und Oligodendrozyten, und es gibt Hinweise darauf, dass die Produktion von NO durch Mikroglia eine Rolle in der Pathogenese der menschlichen Erkrankung MS spielt (Bagasra et al., 1995; De Groot et al., 1997).
Zusammenfassend lässt sich also feststellen, dass es deutliche Hinweise für die Interaktion von Mikroglia und Astrozyten gibt. Die Interaktionsmöglichkeiten sind jedoch so komplex,
dass nicht allgemein gültig gesagt werden kann, ob ein Zelltyp eher protektiv oder destruktiv im Rahmen der Entzündungsreaktion wirkt.
5. Schlussfolgerung
Die vorliegende Arbeit beschreibt erstmals die Auswirkungen des Neurotoxins Cuprizone auf die weiße und graue Substanz des Kleinhirns von männlichen C57BL/6N-Mäusen. Es zeigte sich, dass der durch Cuprizone induzierte De- und Remyelinisierungsprozeß sich im Hinblick auf das Ausmaß und den zeitlichen Ablauf der Schädigung des Myelins und auf die hierbei auftretende Mikrogliaaktivierung und Astrozytose von den bisher im Großhirn gemachten Beobachtungen unterscheidet. Die beobachteten Unterschiede sprechen für variierende Pathomechanismen in den verschiedenen Gehirnregionen.
Die weitere Erforschung der Ursachen für diese Unterschiede könnte wertvolle Hinweise, sowohl auf den Pathomechanismus der Cuprizonewirkung, als auch allgemein auf die Genese von De- und Remyelinisierung, geben.
Die Tatsache, dass kortikale Demyelinisierung des Kleinhirns im Cuprizonemodell verlässlich induziert werden kann, unterstreicht den Wert dieses Modells zur Erforschung demyelinisierender Vorgänge. Somit ist das Cuprizonemodell ein geeignetes Instrument, um Grundlagenforschung zum besseren Verständnis der Multiplen Sklerose zu betreiben
6. Zusammenfassung
Das Cuprizonemodell ist ein weit verbreitertes toxisches Tiermodell zur Erforschung von De- und Remyelinisierung im Corpus callosum. Vor kurzem konnte gezeigt werden, dass die Cuprizone-Behandlung auch zu einer Demyelinisierung von Großhirnkortex und Hippocampus führt. In der vorliegenden Arbeit wurden erstmals die De- und Remyelinisierungsprozesse der grauen und weißen Substanz des Kleinhirns sowie der zeitliche Verlauf von Mikrogliainfiltration und Astrozytose untersucht.
Um die Cuprizonewirkung auf das Kleinhirn zu untersuchen wurden männliche Mäuse vom Stamm C57BL/6N über 12 Wochen mit 0,2% Cuprizone gefüttert. Zu den Zeitpunkten 0, 4, 6, 8, 10, 12, 13, 14 und 20 Wochen wurden jeweils 5-6 Tiere getötet. Für weitere histologische und immunhistologische Färbungen wurden die Kleinhirne in der Sagittalebene in 7µm dicke Scheiben geschnitten. Es folgte die Auswertung des Myelingrades, der Dichte von Oligodendrozyten und aktivierter Mikroglia und der Astrozytose an zwei verschiedenen Kleinhirnregionen.
In einem weiteren Versuchsansatz wurden C57BL/6N-Mäuse über 14 bzw. 16 Wochen mit 0,2% Cuprizone behandelt, um die Cuprizonewirkung auf das Kleinhirn bei einer über 12 Wochen hinausgehenden Exposition zu untersuchen.
Cuprizone induzierte eine Demyelinisierung des Kortex und der weißen Substanz des Kleinhirns. Die maximal beobachtete Demyelinisierung des Kleinhirnkortex wurde nach 12 Wochen Cuprizoneexposition beobachtetet, und konnte durch verlängerte Exposition über 14 bzw. 16 Wochen nicht noch gesteigert werden. Nach Absetzten des Toxins kam es langsam zur Remyelinisierung. Eine deutliche Minderung der Myelindichte bestand noch 8 Wochen nach dem Absetzen von Cuprizone. In der mehr kaudal gelegenen Kleinhirnregion war die Remyelinisierung geringer ausgeprägt. Vor der Demyelinisierung kam es in allen analysierten Bereichen zum Verlust an reifen Oligodendrozyten. Zusätzlich zum Myelinverlust kam es zu starker Mikrogliakkumulation und zur Astrozytose. Die Akkumulation von Mikroglia war 2-4 Wochen vor Demyelinisierung zu beobachten und war in der mehr kaudal gelegenen Region verspätet.
Das Cuprizonemodell ist gut geeignet, um De- und Remyelinisierungsvorgänge im Kortex des Kleinhirns zu untersuchen. Im Vergleich zu den bisher im Großhirn gemachten
Beobachtungen lief die Demyelinisierung im Kleinhirn verzögert ab, die Mikrogliaakkumulation war ausgeprägter und der Grad der Astrozytose geringer. Die Unterschiede im zeitlichen Ablauf zwischen Großhirn und Kleinhirn deuten auf unterschiedliche regionale Pathomechanismen hin. Darüber hinaus werfen die Unterschiede im Auftreten von Mikroglia und Astrozyten in Großhirn und Kleinhirn Fragen hinsichtlich der Funktion dieser Zellen in der durch Cuprizone vermittelten Entzündungsreaktion auf.
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