Propylenglykol

KAPITEL VI ERGEBNISSE UND DISKUSSION PROPYLENGLYKOL

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KAPITEL VI ERGEBNISSE UND DISKUSSION PROPYLENGLYKOL

87 Tabelle 19: Charakteristische IR-Bandenpositionen [cm^-1] eines multilamellaren SC-Lipidmodells (CER[AP]:

CHOL:SA) vor und nach Zugabe von 10 % Propylenglykol. Die Positionen von schwach ausgeprägten Banden können dabei nicht zuverlässig ermittelt werden (n.b.).

Probe 1 Probe 2 Probe 3

Bande H2O-Referenz PG 10 % H2O-Referenz PG 10 % H2O-Referenz PG 10 % νas (CH2) 2915,5 ± 0,1 2915,4 ± 0,1 2914,5 ± 0,1 2914,5 ± 0,1 2914,9 ± 0,1 2914,8 ± 0,1

νs (CH2) 2849,2 ± 0,1 2849,3 ± 0,1 2848,4 ± 0,1 2848,4 ± 0,1 2848,7 ± 0,1 2848,8 ± 0,1 ν(CO) 1721,9 ± 0,3 1721,9 ± 0,2 1723,0 ± 0,1 1723,3 ± 0,1 1722,7 ± 0,1 1722,9 ± 0,1

-- -- -- -- 1700,0 ± 0,2 1700,1 ± 0,2

Amid-I 1638,3 ± 0,1 1638,8 ± 0,1 1638,5 ± 0,2 1638,6 ± 0,2 1638,2 ± 0,2 1638,4 ± 0,2 n.b. n.b. 1619,2 ± 0,1 1619,2 ± 0,1 1619,9 ± 0,1 1620,1 ± 0,1 Amid-II 1540,3 ± 0,1 1540,5 ± 0,1 1540,2 ± 0,1 1540,2 ± 0,1 1540,0 ± 0,1 1540,6 ± 0,1 δ(CH2) 1466,4 ± 0,1 1466,2 ± 0,1 1465,9 ± 0,1 1465,8 ± 0,1 1466,2 ± 0,1 1466,1 ± 0,1

2.6.2. OLIGOLAYER

Die Bandenpositionen der IR-Messungen an Oligolayern (Tabelle 20) zeigen weder im Be-reich der für die Kopfgruppen (ν(CO)) noch der für die Ketten charakteristischen Banden (νs(CH2), νas(CH2)) eine signifikante Verschiebung durch die Einwirkung des PG. Es kann folglich weder eine Beeinflussung der Kopfgruppen- noch der Kettenregion beobachtet wer-den. Die im Rahmen der IR-Untersuchung an Multilayern tendenzielle Bandenverschiebung für die Amid-I-Bande konnte für die Oligolayer nicht verfolgt werden, da diese aufgrund der geringen Probenschichtdicke nicht detektierbar war.

Tabelle 20: IR-Bandenpositionen [cm^-1] eines oligolamellaren SC-Lipidmodells (CER[AP]:

CHOL:SA), vor und nach Zugabe von 10 % PG.

Bande H2O-Referenz PG 10 %

νas(CH2) 2917,9 ± 0,1 2918,0 ± 0,1

νs(CH2) 2849,9 ± 0,1 2849,8 ± 0,1

ν(CO) 1717,3 ± 0,4 1716,8 ± 0,4

Abb. 44: NR-Kurven einer oligolamellaren Probe (CER[AP]:CHOL:SA), gemessen gegen D2O (grau) und anschließend gegen 10 % PG in D2O (blau).

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88 Der Kurvenverlauf der simultanen NR-Messung ist vor und nach Zugabe des PG nahezu identisch (Abb. 44). Die bestimmten Bragg Peak-Positionen von 0,1304 ± 0,0002 Å^-1 vor bzw. 0,1301 ± 0,0002 Å^-1 nach Enhancerzugabe unterscheiden sich nicht. Lediglich die kri-tische Kante ist aufgrund der unterschiedlichen SLDs von D2O und 10 % PG in D2O leicht verschoben, gibt aber keinen Grund zu der Annahme einer enhancerinduzierten Veränderung der Lipidstruktur, da sich im weiteren Kurvenverlauf keine Unterschiede ergeben.

2.6.3. LIPOSOMEN

Ähnlich wie DMSO und Glycerol, kann auch bei PG eine initiale Vergrößerung des z-average auf bis zu 164,3 ± 1,7 nm beobachtet werden (Abb. 45a). Die zeitabhängigen PCS-Untersuchungen der ULVs zeigen ebenfalls vergleichbare Ergebnisse wie die Untersuchun-gen an DMSO und Glycerol. Dabei sind sowohl die Vergrößerung der Liposomendurchmes-ser als auch die PDI-Werte und deren Anstieg mit denen in Puffer vergleichbar (Abb. 45a und b). Folglich kann auch für PG ein kombinierter Effekt aus der Einlagerung in die Kopf-gruppenbereiche der Liposomenmembran und dem geringfügigen aber kontinuierlichen Zu-sammenfließen von Liposomen als Erklärung für die Vergrößerung der ULVs dienen.

Abb. 45: Mittelwerte der Liposomendurchmesser (z-Average) (a) und des PDI (b) von SC-ULVs (CER[AP]:CHOL:SA) in Puffer Wert = 10) (grau) und in 10 % PG in Puffer (pH-Wert = 10) (blau), in Abhängigkeit von der Lagerungszeit.

Der ermittelte Leakage unilamellarer Liposomen von 8,0 ± 2,1 % bei einem pH-Wert von 10 und 9,3 ± 0,8 % bei einem pH-Wert von 7 unterscheidet sich nicht signifikant (Abb. 46).

Beide Werte sind jedoch höher als die der Liposomen in Puffer von 0,5 ± 0,4 % bei einem pH-Wert von 10 und 1,4 ± 0,8 % bei einem pH-Wert von 7. Insgesamt kann dieser Leakage mit weniger als 10 % jedoch als eher gering betrachtet werden. Wie bereits für die anderen Enhancer diskutiert, ist dafür wahrscheinlich die inhomogene Zusammensetzung der Lipo-somen verantwortlich. Dadurch entsteht auch ein geringer Anteil an instabileren LipoLipo-somen, die durch den Enhancer leichter angegriffen werden können. Für das Ausmaß des Einflusses von PG hat der pH-Wert, ähnlich wie bei Glycerol, jedoch keinen Einfluss.

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89 Abb. 46: 6-CF-Leakage von SC-ULVs (CER[AP]:CHOL:SA) in Puffer (pH-Wert = 7 bzw. 10) (grau) und unter Zugabe von 10 % PG in dem jeweiligen Puffer (blau).

2.6.4. ZUSAMMENFASSUNG

Da in Untersuchungen von Hoogstraate et al. keine Aufnahme von PG in die Korneozyten beobachtet werden konnte¹⁶⁸, ist dessen penetrationsfördernder Effekt wahrscheinlich im Bereich der Lipidmatrix lokalisiert. Die Ergebnisse der im Zuge dieser Arbeit durchgeführ-ten Untersuchungen liefern dabei neue Erkenntnisse, die zur Eingrenzung der Ursache dieses Effektes beitragen. NR-Messungen zeigen, dass durch die Anwendung von PG keine Ver-änderung des lamellaren Wiederholabstandes erfolgt. Dieser Zusammenhang konnte bereits im Rahmen von SAXS-Messungen an exzidiertem humanem SC beobachtet werden^{127, 169}. Da das PG-Molekül relativ klein ist, wäre dennoch eine Einlagerung zwischen den Kopf-gruppen in laterale und senkrechte Richtung, ähnlich dem von Brinkmann aufgezeigten Mo-dell, denkbar¹⁶¹, ohne dass sich dabei der lamellare Wiederholabstand verändert. Die durch-geführten IR-Messungen zeigen allerdings weder einen signifikanten Einfluss des PG auf die HBBs in den polaren Bereichen der Bilayer, noch eine Veränderung der Ordnung der Lipidketten. Diese Erkenntnisse stehen im Einklang mit IR-Untersuchungen von Boncheva et al., bei denen an exzidierter Humanhaut ebenfalls kein signifikanter Einfluss des PG auf die SC-Lipidkettenordnung ermittelt werden konnte⁹². Eine Einlagerung in lateraler oder senkrechter Richtung dürfte demnach nur so geringfügig ausgeprägt sein, dass die HBBs und Lipidkettenordnung nicht beeinflusst werden. Dieser Effekt würde allerdings nicht ur-sächlich für die penetrationsfördernde Wirkung des PG sein. Auch die im Rahmen der PCS-Messungen aufgezeigte Vergrößerung des Liposomendurchmessers ist kein eindeutiges In-diz für eine Einlagerung des PG in eine intakte Membran. In diesem Fall ist der Enhancer bereits bei der Ausbildung der Membran beteiligt und seine Einlagerung somit begünstigt.

Eine nachträgliche Einlagerung kann zudem nicht festgestellt werden. Insgesamt deuten die Ergebnisse der verschiedenen Untersuchungsmethoden darauf hin, dass der eigentliche Effekt des PG, wie bereits in der Literatur beschrieben, darauf beruht die Löslichkeit der Arzneistoffe in der Lipidmatrix und damit deren Penetrationsvermögen zu erhöhen. In

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90 sem Zusammenhang gibt es Penetrationsstudien, die eine zunehmende Arzneistoffpenetra-tion mit steigenden PG-KonzentraArzneistoffpenetra-tionen belegen¹⁷⁰. Es konnte darüber hinaus aufgezeigt werden, dass der Einfluss des PG in Bezug auf die Lipidmatrix nicht stärker ausgeprägt ist, als der von Wasser selbst¹¹⁴. Lediglich in Kombination mit anderen Penetrationsenhancern kann ein über den Effekt des Wassers hinausgehender Einfluss vermutet werden¹¹⁴. Bei den in dieser Arbeit vorliegenden Untersuchungen werden die Effekte des PG jedoch immer im Vergleich zu dem System in wässriger Lösung, welches vollständig hydratisiert vorliegt, bewertet. Dieser Sachverhalt wäre eine mögliche und zudem sehr wahrscheinliche Erklärung für die ausbleibenden Veränderungen in Bezug auf die SC-Lipidstruktur.

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