In der nachfolgend abgebildeten Tabelle 4 werden die Mittelwerte der Peak-Flow-Variabilität (PEF-Peak-Flow-Variabilität), der Peak-Flow-Änderung (PEF-Änderung), des Asthma-Symptomscores (ASSC) sowie des Total-Nasal-Asthma-Symptomscores (TNSS) +/- SEM der Rhinitiker mit und ohne Asthma gegenübergestellt.
Rhinitiker Asthmatiker
Nicht-Asthmatiker P-Wert PEF-Variabilität (%) Mittelwert 8,30 6,24 n.s.
SEM 1,19 0,68
PEF-Änderung (l/min) Mittelwert - 42,4 - 34,8 n.s.
SEM 5,39 4,32
ASSC Mittelwert 0,8 0,1 n.s.
SEM 0,30 0,05
TNSS Mittelwert 7,14 7,03 n.s.
SEM 0,46 0,40
Tabelle 4:
Peak-Flow-Werte (PEF-Variabilität und -Änderung) sowie Symptomscores
ASSC = Asthma-Symptomscore | TNSS = Total-Nasal-Symptomscore – beide während der Exposition PEF-Werte wurden nach der Exposition bis zum nächsten Morgen ermittelt (siehe 2.5.2 bis 2.5.3) n.s. = nicht signifikant
3.4. Korrelationen
3.4.1. eNO-Basiswert - Bronchiale Hyperreagibilität (PC20)
Bei den Asthmatikern zeigte sich ein Zusammenhang zwischen dem NO-Basiswert und der bronchialen Hyperreagibilität (PC20). Umso empfindlicher das Bronchialsystem auf die inhalierte Metacholinkonzentration reagierte (je niedriger also die PC20), desto höher war der eNO-Basiswert (r = -0,48 | P = 0,0142 - siehe Abbildung 6). Da die Werte für die PC20 oberhalb von 8mg/ml nicht mehr stetig verteilt sind, wurde zusätzlich die Korrelation von eNO-Basiswert und PC20 für die Patienten mit nachgewiesener bronchialer Hyperreagibilität, also einer PC20 < 8mg/ml betrachtet. Hier zeigte sich wie für die Gesamtgruppe der Asthmatiker ebenfalls eine signifikante Korrelation mit einem r=-0,56 (p=0,038).
3. Ergebnisse 23
Abbildung 6:
Korrelation zwischen dem NO im Exhalat (eNO) vor Provokation (Basiswert | 0 Stunden | [ppb]) und der bronchialen Hyperreagibilität (PC20 [mg/ml]) bei den Asthmatikern.
Bronchiale Hyperreagibilität ohne Asthmaanamnese war ein Ausschlussgrund (2.2.1.2.), so dass für die Nicht-Asthmatiker ein Zusammenhang zwischen der PC20 und dem eNO-Basiswert nicht zu prüfen war.
3.4.2. eNO-Basiswert – Total-Nasal-Symptomscore (TNSS)
a)
0 2 4 6 8 10 12 14
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
eNO Basiswert [ppb]
TNSS
r = 0,21 | P = 0,1781 0
1 2 3 4 5 6 7 8
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
eNO Basiswert [ppb]
PC 20 [mg/ml]
r = -0,48 | P = 0,0142
3. Ergebnisse 24
Abbildungen 7a und 7b:
Korrelationen zwischen dem NO im Exhalat (eNO) vor Provokation (Basiswert | 0 Stunden | [ppb]) und den Total-Nasal-Symptomscores (TNSS) bei den Asthmatikern (Abbildung 7a) und Nicht-Asthmatikern (Abbildung 7b).
Wie aus den Abbildungen 7a und 7b ersichtlich, konnte sowohl bei den Asthmatikern als auch den Nicht-Asthmatikern kein Zusammenhang zwischen dem TNSS und den eNO-Basiswerten gefunden werden.
3.4.3. eNO-Basiswert - Peak-Flow-Variabilität b)
0 2 4 6 8 10 12 14
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
eNO Basiswert [ppb]
TNSS
a)
0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
eNO Basiswert [ppb]
PEF-Variabilität [%]
r = 0,28 | P = 0,1136 r = -0,10 | P = 0,2800
3. Ergebnisse 25
Abbildungen 8a und 8b:
Korrelationen zwischen dem NO im Exhalat (eNO) vor Provokation (Basiswert | 0 Stunden | [ppb]) und der Peak-Flow-Variabilitäten [%] bei den Asthmatikern (Abbildung 8a) und Nicht-Asthmatikern (Abbildung 8b).
Die Abbildungen 8a und 8b zeigen, dass die Peak-Flow-Variabilität bei den Asthmatikern und Nicht-Asthmatikern breit gestreut war und dass es keine Korrelation mit den eNO-Basiswerten gab.
3.4.4. eNO-Basiswert - Asthma-Symptomscore (ASSC) b)
0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
eNO Basiswert [ppb]
PEF-Variabilität [%]
a)
0 1 2 3 4 5 6
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
eNO Basiswert [ppb]
ASSC
r = -0,06 | P = 0,3771
r = 0,31 | P = 0,0870
3. Ergebnisse 26
Abbildungen 9a und 9b:
Korrelationen zwischen dem NO im Exhalat (eNO) vor Provokation (Basiswert | 0 Stunden | [ppb]) und den Asthma-Symptomscores (ASSC) bei den Asthmatikern (Abbildung 9a) und Nicht-Asthmatikern (Abbildung 9b).
Wie aus den Abbildungen 9a und 9b ersichtlich, wurde bei den Asthmatikern in 7 Fällen gegenüber 3 Fällen bei den Nicht-Asthmatikern ein Asthma-Symptomscore >0 dokumentiert.
Auffällig war, dass ein erhöhter ASSC bei den Asthmatikern mit höheren eNO-Werten auftrat. Eine signifikante Korrelation mit den eNO-Basiswerten war jedoch bei beiden Gruppen statistisch nicht feststellbar.
b)
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
eNO Basiswert [ppb]
ASSC
r = 0,28 | P = 0,0591
4. Diskussion 27
4. Diskussion
In der vorliegenden Arbeit wurde bei Patienten mit allergischer Rhinitis untersucht, welchen Einfluss eine unter standardisierten Umweltbedingungen in einem Pollenexpositionsraum durchgeführte Allergenprovokation auf das exhalierte NO als Marker einer allergischen, bronchialen Entzündung hat. Zusätzlich sollte analysiert werden, ob ein klinisch/lungenfunktioneller Zusammenhang mit dem exhalierten NO besteht und ob sich die eNO-Messung als klinischer Marker eignet, das Risiko asthmatischer Komplikationen durch eine Allergenprovokation in einem Pollenexpositionsraum zusätzlich zur Lungenfunktion abschätzen zu können.
Nach aktuellem Stand der Wissenschaft liegen die im Exhalat bei einer Flussrate von 50ml/s gemessenen NO-Werte bei gesunden nicht-atopischen Personen zwischen 10 und 25 ppb (Olin AC et al. 2006). Vorangegangene Untersuchungen haben auch NO-Werte von 30±40 ppb an einem Normalkollektiv beschrieben (Olin AC et al. 2004). Die relativ große Variabilität des Normalbereiches ist erklärbar durch eine Reihe von Einflussfaktoren (siehe Einleitung) und macht deutlich, dass ohne deren Berücksichtigung eine klinische Interpretation von eNO-Konzentrationen erschwert wird. Basierend z.T. auf der kleineren Lungengröße liegen die Normalwerte bei Kindern in der Regel niedriger (5±15 ppb - Malmberg LP et al. 2006). Alle bisher in der Literatur verfügbaren Normalwerte (siehe oben sowie Olivieri M et al. 2006) können daher nur der Orientierung dienen. NO-Werte sind in der Regel intraindividuell gut reproduzierbar.
Daher erscheint eine Orientierung an einem individuellen Normalwert in der Regel aussagekräftiger, als ein anhand von Gruppenuntersuchungen ermittelter Medianwert (Holz et al. 2007).
Im Vergleich zu den publizierten Normalwerten gesunder Probanden zeigen sich in unserer Studie bereits erhöhte Ausgangs-eNO-Werte des Probandenkollektivs vor Allergenprovokation (siehe 3.2. Abbildung 2), welche einen Tag nach Allergenexposition zusätzlich ansteigen.
Betrachtet man in unserem Probandenkollektiv die eNO-Mittelwerte der asthmatischen getrennt von denen der nicht-asthmatischen Rhinitiker, so erkennt man einen signifikanten Unterschied zwischen diesen beiden Gruppen (siehe 3.2. Abbildung 3).
Die Asthmatiker haben insgesamt höhere eNO-Werte als die Nicht-Asthmatiker. Bei beiden Gruppen ist der Anstieg des eNO am Tag nach der Allergenprovokation annähernd gleich, so dass die Differenz der eNO-Mittelwerte zwischen den beiden Gruppen zu den genannten Messzeitpunkten nahezu gleich bleibt.
4. Diskussion 28 Eine Erklärung der erhöhten Ausgangswerte bei Patienten, die zusätzlich zur allergischen Rhinitis unter einem Asthma bronchiale leiden, lässt sich durch die Betrachtung des Ursprungs des von uns gemessenen eNO finden. Wie bereits in der Einleitung geschildert, wird das exhalierte NO nahezu vollständig in den Atemwegen und nicht im Alveolarraum gebildet (Jörres RA 2000). Gebildet wird das exhalierte NO vorwiegend von einer induzierbaren Isoform des Enzyms Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), welches zum Beispiel in bronchialen Epithelzellen, Makrophagen und eosinophilen Granulozyten vorkommt. Diese induzierbare NO-Synthase (iNOS auch NOS2) unterscheidet sich von den zwei weiteren, jedoch konstanten Isoformen des Enzyms (eNOS und nNOS, alternative Bezeichung NOS1 und NOS3) vorwiegend dadurch, dass sie nicht durch intrazelluläre Kalziumausschüttung, sondern durch proinflammatorische Zytokine und Endotoxine aktiviert wird (Kharitonov et al 2001).
Ist es zum Beispiel im Rahmen einer allergischen Atemwegsentzündung zu einer vermehrten Bildung der iNOS gekommen, kann diese über Stunden bis Tage NO in erheblich höherer Menge produzieren als die konstanten Isoformen des Enzyms. Hamid et al. beschrieben schon 1993 ein vermehrtes Vorkommen der iNOS in den unteren Atemwegen von Asthmatikern (Hamid et al. 1993). Die bereits vor der Allergenprovokation im Vergleich zu den Nicht-Asthmatikern höheren eNO-Werte der Asthmatiker führen wir auf dieses chronisch erhöhte Vorkommen der iNOS und eine daraus resultierende höhere basale NO-Produktion zurück.
Unmittelbar nach dem Ende der Allergenprovokation im Pollenexpositionsraum fand sich in unserem Probandenkollektiv keine richtungweisende Veränderung der Konzentration. Andere Studien berichten sogar von einem moderaten Abfall der eNO-Werte nach Allergenprovokation (Jörres 2002) bzw. unmittelbar nach einer Metacholinprovokation (Silvestri et al. 2000).
Der Zeitraum unmittelbar nach Beendigung der Allergenprovokation ist am ehesten der allergischen Frühreaktion zuzuordnen. Diese Phase führt immunologisch zu Reaktionen überwiegend durch eine IgE-vermittelte Histaminausschüttung aus Mastzellen, welche noch nicht zu einer Induktion der iNOS führt. Ob die verhältnismäßig lange Allergenprovokation bereits zu einer zellulären Infiltration und konsekutiv vermehrten Induktion der iNOS geführt hat, kann durch die von uns durchgeführten Untersuchungen nicht geklärt werden. Hierzu müsste nach 4stündiger Exposition eine bronchoskopische Materialgewinnung durchgeführt oder zumindest ein induziertes Sputum gewonnen werden.
Der Anstieg der eNO-Werte bei den Asthmatikern und Nichtasthmatikern bis zum Zeitpunkt der Messung am nächsten Morgen steht hingegen eindeutig mit der durch die
4. Diskussion 29 Allergenexposition ausgelösten Immunantwort, insbesondere der erwähnten Infiltration von eosinophilen Granulozyten, in Zusammenhang.
Laut Kay et al. kommt es in Abhängigkeit von der Menge des auf den Organismus einwirkenden Allergens im Anschluss an die Frühreaktion zu einer allergischen Spätreaktion, welche lungenfunktionell ihr größtes Ausmaß 6 bis 9 Stunden nach der Allergenexposition erlangt und danach langsam wieder abfällt (Kay et al. 2001). Diese Spätreaktion führt an der Haut zur Akkumulation von eosinophilen und neutrophilen Granulozyten, die wiederum die Infiltration von CD4-positiven T-Zellen und basophilen Granulozyten nach sich zieht (Ying et al. 1999). Die Spätphase bronchialer und nasaler Reaktionen beinhaltet eine vergleichbare zelluläre Infiltration (Macfarlane et al. 2000).
Überträgt man diese Erkenntnisse auf unsere Studie, so kann die allergische Spätreaktion bei unseren Probanden am nächsten Morgen, also ca. 24 Stunden nach Beginn und ca. 20 Stunden nach Beendigung der Allergenexposition, schon wieder unter ihre maximale Ausprägung zurück gefallen sein. Das nach wie vor verhältnismäßig hohe Vorkommen von Entzündungszellen, insbesondere der eosinophilen Granulozyten, muss in Verbindung mit der nachhaltig erhöhten Aktivität der iNOS zu den in Bezug zum Basiswert signifikant erhöhten eNO-Werten bei ihnen geführten haben. Insofern sehen wir das eNO als Marker der allergischen Spätreaktion an.
Wie aus den Abbildungen 4 und 5 im Ergebnisteil (3.2.) ersichtlich ist, gab es sowohl bei den Asthmatikern als auch den Nicht-Asthmatikern nach der Allergenexposition Veränderungen der eNO-Werte, die nicht mit oben angenommenen Mechanismen übereinstimmen. So gab es in beiden Gruppen Einzelverläufe, die, verglichen mit dem Ausgangswert, unmittelbar nach der Allergenprovokation geringere eNO-Werte aufzeigten, bei der Messung nach 24 Stunden sogar unter ihren Ausgangswerten blieben bzw. noch weiter abfielen. Hierfür ließ sich keine sichere Erklärung finden. Eine in weiteren Studien engmaschigere Kontrolle der eNO-Werte, die einen genaueren zeitlichen Verlauf der eNO-Konzentrationen im Exhalat während und nach der Allergenexposition aufzeigt, wäre in diesem Zusammenhang von großem Interesse.
Einige Studien zeigten einen Zusammenhang zwischen dem vermehrten Vorkommen von allergischen Entzündungszellen und einer erhöhten bronchialen Reagibilität (Wardlaw et al.
1983, Kirby et al. 1987 und Bentley et al. 1992). Andere hingegen konnten diese Verbindung nicht herstellen (Jefferey et al. 1989, Adelroth et al. 1990 und Crimi et al. 1998). Auch konnte in Studien eine Korrelation zwischen Eosinophilie im Sputum und eNO bzw. erhöhter bronchialer Hyperreagibilität und eNO gezeigt werden (Dupont et al. 1998).
4. Diskussion 30 In unserer Studie konnten wir eine Korrelation (r= -0,48 / P= 0,0142) der PC20-Werte mit den eNO-Basiswerten bei den Asthmatikern feststellen (siehe 3.4.1 - Abbildung 6).
Hohe PC20-Werte, und damit eine geringe bis nicht vorhandene Hyperreagibilität, gingen demnach mit niedrigen eNO-Werten einher. Wir können somit Duponts Feststellung trotz geringer Probandenzahlen bestätigen.
Zu berücksichtigen ist allerdings, dass nur 10 der 21 eingeschlossenen Asthmatiker unserer Studie vor dem Aufenthalt im Pollenexpositionsraum eine bronchiale Hyperreagibilität aufwiesen. Blieben die nicht-hyperreagiblen Asthmatiker bei der Berechnung der Korrelation außen vor, ergab sich eine höhere Korrelation mit einem Wert von r = -0,56 (P = 0,0383). Korrelationsbestimmend ist hierbei dann ein Patient mit sehr hohem eNO und sehr niedriger PC20. Eventuell hätte eine erneute Bestimmung der bronchialen Hyperreagibilität im Anschluss an die Messung des eNO 24 Stunden nach Allergenexposition zu weiteren Erkenntnissen geführt, da die bronchiale Hyperreagibilität als Indikator der akuten Eosinophilie angesehen werden kann (Grönke et al. 2002), die durch die Pollenexposition ausgelöst worden sein muss.
Aufgrund der Tatsache, dass die teilnehmenden Probanden nach Aufenthalt im Pollenexpositionsraum zwecks Bestimmung weiterer inflammatorischer Biomarker der Atemkondensatdiagnostik zugeführt wurden, und laut Prüfplan aufgrund fehlender Machbarkeit keine erneute Metacholinprovokation vorgesehen war, kann unsere Untersuchung diesbezüglich keine weitere Information liefern.
Offen bleiben muss an dieser Stelle, womit sich die im Ergebnisteil markierten
„auffälligen“ Einzelverläufe (ID5, ID 21, ID26) erklären lassen. So fanden wir beispielsweise bei einem Asthmatiker eine besonders starke eNO-Erhöhung einen Tag nach Allergenprovokation bei Vorliegen einer bronchialen Hyperreagibilität (3.2. - Abbildung 4 - ID5). Eine sogar noch stärker ausgeprägte eNO-Erhöhung fand sich aber auch bei einem Nicht-Asthmatiker, welche alle keine bronchiale Hyperreagibilität aufwiesen (siehe 3.2. - Abbildung 5 - ID26). Demgegenüber fiel beispielsweise bei einem Asthmatiker der eNO-Wert von einem Ausgangswert von 72,2 ppb unmittelbar nach Allergenprovokation deutlich ab und erreichte nach 24 Stunden noch nicht einmal wieder seinen Ausgangswert, obwohl der Proband eine nachgewiesene bronchiale Hyperreagibilität hatte (siehe 3.2. - Abbildung 4 - ID21). Dieses belegt die zu Beginn der Diskussion erwähnte interindividuelle Variabilität.
Eine weitere Frage dieser Arbeit war wie eingangs erwähnt, ob anhand der gemessenen eNO-Werte eine Voraussage getroffen werden kann, welchem Risiko Probanden im Rahmen einer Allergenexposition in einem Pollenexpositionsraum ausgesetzt sind, asthmatische Beschwerden und/oder einen Abfall des Peak-Flow zu bekommen. Kharitonov et al. stellten bereits 1995 fest, dass erhöhte NO-Werte im
4. Diskussion 31 Exhalat in engem Zusammenhang mit einer vermehrten Entzündungsreaktion der Atemwege von Asthmapatienten stehen (Kharitonov et al. 1995). Da eine Zunahme der bronchialen Inflammation sowohl zu einer Zunahme der Asthma-Beschwerden führen (inklusive Abfall der Lungenfunktion), als auch die Empfindlichkeit des Bronchialsystems gegenüber externer Stimuli steigern kann, könnte sich daher das exhalierte NO als Marker zur Risikostratifizierung vor einer geplanten Allergenexpositionen eignen, um potenziell spätere Komplikationen einer Allergenexposition besser prognostizieren zu können. Da sowohl ein signifikanter Abfall des FEV1 sowie das Auftreten asthmatischer Beschwerden während des Aufenthalts im Pollenexpositionsraum aus Sicherheitsgründen sofort den Abbruch der Studie für den jeweiligen Probanden bedeutet hätten (hierzu ist es in keinem Fall gekommen), zogen wir zur Auswertung den Asthma-Symptom-Score (ASSC - siehe 2.5.3.) sowie Peak-Flow-Werte heran (siehe 2.1.), die jeweils während des Zeitraumes nach der Allergenexposition bis zum nächsten Morgen ermittelt wurden.
Statistisch zeigte sich keine signifikante Korrelation zwischen der PEF-Variabilität und dem eNO-Basiswert (siehe 3.4.3. - Abbildungen 8a und 8b), jedoch ließ sich eine gewisse Tendenz in dem Sinne ableiten, dass bei erhöhten eNO-Basiswerten auch eine erhöhte PEF-Variabilität zu beobachten ist. Ebenso konnten wir zwischen dem eNO-Basiswert und dem ASSC nur eine tendenzielle Beziehung ableiten, ebenfalls ohne eine statistische Signifikanz (siehe 3.4.4. - Abbildungen 9a und 9b).
Von großer Bedeutung ist bei der Bewertung der genannten Ergebnisse, dass die Asthmatiker, die an dieser Studie teilgenommen haben, nur unter intermittierendem (leichtem) Asthma gemäß der Einteilung nach der Deutschen Atemwegsliga (Deutsche Atemwegsliga 2005) litten. Dieser Asthma-Schweregrad war offensichtlich für den auf die Sicherheitsaspekte bezogenen Teil dieser Studie zu leichtgradig, als das PEF-Variabilität oder der ASSC signifikante Veränderungen aufwiesen. Ob bei größeren Fallzahlen mit Probanden mit einem höheren Asthma-Schweregrad die hier angedeuteten Tendenzen statistisch verifiziert werden könnten, bleibt Spekulation.
Darüber hinaus ist bei der Beurteilung der Peak-Flow-Werte zu bedenken, dass die Aussagekraft von der Mitarbeit abhängt. Teilweise wurden PEF-Werte vom Patienten alleine ohne Aufsicht durch entsprechend geschultes Personal ermittelt. Die Aussagekraft von selbst gemessenen PEF-Werten ist in der Literatur nicht unumstritten.
(Leone et al. 2001).
Bei fehlenden statistisch signifikanten Korrelationen zwischen den eNO-Basiswerten und der PEF-Variabilität bzw. dem Asthma-Symptomscore, jedoch signifikanter Unterscheidung zwischen asthmatischen und nicht-asthmatischen allergischen Rhinitikern scheint das exhalierte NO eine bronchiale Inflammation sensitiver
4. Diskussion 32 detektieren zu können, noch bevor diese klinische Symptome verursachen oder zu lungenfunktionellen Veränderungen führen.
Die Ausprägung nasaler Symptome während des Aufenthalts in einem Pollenexpositionsraum wurde in einem Total-Nasal-Symptom-Score (TNSS) erfasst (siehe 2.5.2). Zwischen den eNO-Basiswerten und dem TNSS fand sich keine statistische Korrelation (siehe 3.4.2. - Abbildungen 7a und 7b). Somit eignet sich erwartungsgemäß das bronchiale exhalierte NO nicht zur prognostischen Einschätzung der nasalen Symptome nach einer Allergenprovokation. Ob ein nasaler NO-Basiswert jedoch eine prognostische Stratifizierung in Bezug auf den Total-Nasal-Symptom-Score (TNSS) hat, wäre zu diskutieren bzw. in einer zukünftigen Studie zu überprüfen.
Abschließend ist erwähnenswert, dass sich die Bestimmung des exhalierten NO als einfach und mit relativ geringem Aufwand nicht-invasiv durchführbar erwiesen hat. Die eNO-Messungen können wiederholt vorgenommen werden und stellen keine große Belastung für die Patienten dar. Neue Geräte anderer Firmen erleichtern zudem noch die Handhabung, sodass mittlerweile diese Geräte im Gegensatz zu dem benutzten Gerät der Firma Sievers die klinische Zulassung erhalten haben. Da in zahlreichen Studien ein Zusammenhang zwischen den eNO-Werten und invasiven Parametern (zum Beispiel Eosinophilie der bronchoalveolären Lavage bzw. der endobronchialen Biopsie) gefunden wurde und diese Messung auch bedeutend patientenfreundlicher als die Untersuchung des induzierten Sputums ist (Berlyne et al. 2000, Piacentini et al.
1999, Lim et al. 1999 und Lim et al. 2000), erscheint die exhalierte NO-Bestimmung sich potenziell zu einem Standardverfahren bei der Detektion einer atopischen Atemwegsinflammation zu entwickeln. Andere Verfahren wie beispielsweise die Bestimmung von Entzündungsmediatoren im Atemkondensat (Schoolmann H 2006), sind in ihrer Entwicklung noch nicht so weit fortgeschritten bzw. weisen eine zu breite Streuung auf, als dass sie mit der Messung des exhalierten NO vergleichbar wären.
Zusammenfassend konnten wir mit dieser Studie bestätigen, dass das exhalierte NO nach umweltüblicher Allergenprovokation in einem Pollenexpositionsraum bei Probanden mit allergischer Rhinitis am Folgetag statistisch signifikant ansteigt.
Ursächlich dafür muss eine durch die Exposition ausgelöste allergische Atemwegsentzündung sein. Gleichzeitig fanden wir eine unterschiedliche Ausprägung dieser Entzündungsreaktion bei Probanden mit und ohne asthmatische Beschwerden in der Vorgeschichte, die sich durch höhere eNO-Werte bei den Asthmatikern widerspiegelte. Bei fehlender Änderung unmittelbar nach Expositionsende (allergische Frühreaktion) erscheint das exhalierte NO insbesondere ein Marker der allergischen Spätreaktion zu sein.
5. Zusammenfassung 33
5. Zusammenfassung
Allergische Erkrankungen wie die allergische Rhinitis sowie die allergisch geprägte Form des Asthma bronchiale gehen mit einer Atemwegsentzündung einher.
Die in der klinischen Praxis gängigen Untersuchungsverfahren (Spirometrie, Peak-Flow-Variabilität, unspezifische Provokation) können das Vorliegen einer Atemwegsentzündung nur indirekt anzeigen. Andere Methoden wie das induzierte Sputum oder die bronchoalveoläre Lavage sind zu aufwändig bzw. zu invasiv, als dass sie routinemäßig als Screeningverfahren angewendet werden könnten.
Als neues Verfahren ist die Bestimmung des exhalierten NO von Interesse, da die NO-Konzentration im Exhalat mit der Schwere der Atemwegsentzündung zu korrelieren scheint.
Die vorliegende Arbeit sollte untersuchen, wie sich die NO-Konzentration im Exhalat von Patienten mit allergischer Rhinitis mit und ohne Asthma-Bronchiale-Komorbidität nach einer umweltüblichen Allergenprovokation unter standardisierten Bedingungen in einem Pollenexpositionsraum verändert. Ein weiterer wichtiger Aspekt war die Frage, ob das exhalierte NO auch als prognostischer Marker für das Auftreten asthmatischer Beschwerden im Rahmen einer solchen Allergenprovokation dienen und damit zur Sicherheit der Probanden im Pollenexpositionsraum beitragen kann.
Im Rahmen einer Pilotstudie wurden 31 Patienten mit allergischer Rhinitis und 21 Patienten mit allergischer Rhinitis sowie gleichzeitig bestehendem leichtgradigen Asthma bronchiale einer 4stündigen Allergenprovokation (Knäuelgras) im Pollen-expositionsraum des Fraunhofer Instituts für Toxikologie und Experimentelle Medizin in Hannover exponiert. Zuvor wurden sie anhand Pricktest, Spirometrie und Metacholinprovokation sowie weiterer Ein- und Ausschlusskriterien auf Eignung zur Studienteilnahme untersucht. Vor, unmittelbar nach der 4stündigen Allergenexposition sowie am folgenden Morgen wurde die NO-Konzentration im Exhalat bestimmt.
Während des Aufenthalts im Pollenexpositionsraum erfolgten regelmäßige Spirometrien sowie die Dokumentation allergischer Symptome. Nach Verlassen des Expositionsraumes protokollierten die Probanden bis zum nächsten Morgen eventuell aufgetretene asthmatische Beschwerden und führten regelmäßige Peak-Flow-Messungen durch.
5. Zusammenfassung 34 Die exhalierten NO-Konzentrationen lagen bei Patienten mit allergischer Rhinitis höher als die in der Literatur publizierten Werte für gesunde Personen. In der Subgruppe der Patienten mit Asthma bronchiale fanden sich die exhalierten NO-Werte gegenüber den Patienten ohne Asthma signifikant höher. Unmittelbar nach der Allergenexposition veränderte sich die exhalierte NO-Konzentration bei beiden Gruppen nicht, stieg aber bis zum darauf folgenden Morgen deutlich im Vergleich zum Ausgangswert an.
Es fand sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Höhe des exhalierten NO vor Allergenprovokation und der im Verlauf gemessenen Peak-Flow-Variabilität sowie dem Asthma-Symptomscore bei Patienten mit zusätzlich bestehendem leichtgradigen Asthma bronchiale. Das exhalierte NO korrelierte mit der bronchialen Hyperreagibilität in dieser Patientengruppe.
Insgesamt halten wir die Bestimmung des exhalierten NO für einen unter klinischen Bedingungen einfach zu bestimmenden Marker, der bei allergischen Rhinitikern das zusätzliche Vorliegen eines Asthma bronchiale anzeigen kann. Eine umweltübliche Exposition gegenüber Gräserpollen führt erst verzögert zu einem Anstieg des exhalierten NO. Einen eindeutigen Zusammenhang zwischen der Höhe des exhalierten NO vor Allergenprovokation und Zeichen der Instabilität des Asthma haben wir nicht aufzeigen können. Allerdings war dazu das untersuchte Kollektiv zu klein bzw. die Häufigkeit Instabilität anzeigender Ereignisse zu gering.
6. Literaturverzeichnis 35
6. Literaturverzeichnis
Adelroth E, Rosenhall L, Johansson SA, Linden M, Venge P. Inflammatory cells and eosinophilic activity in asthmatics investigated by bronchoalveolar avage:
the effects of antiasthmatic treatment with budesonide or terbutaline. Am Rev Respir Dis. 1990; 142:91-99
Alving K, Weitzberg E, Lundberg JM. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. European Respiratory Journal. 1993; 6:1368-1370
Alving K, Weitzberg E, Lundberg JM. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. European Respiratory Journal. 1993; 6:1368-1370