NT-3 ist ein wichtiger Faktor für die Differenzierung, das Überleben und die physiologische Funktion enterischer Neuronen und Glia (169, 171). Ein aktivierender Einfluss von NT-3 auf Makrophagen, Schwann – Zellen und Melanozyten ist bekannt (174, 177-179).
Bei allergischem Asthma bronchiale fördert NT-3 neben den anderen Neurotrophinen Überleben und Aktivierung eosinophiler Granulozyten (180). Zu der Wirkung von NT-3 auf Mastzellen gab es bislang keine Untersuchungen, kürzlich wurde über erhöhte Mastzellzahlen in der Haut neonataler, NT-3 überexprimierender Mäuse berichtet (183).
Die Tatsache, dass der hochaffine NT-3 Rezeptor Trk C von humanen intestinalen Mastzellen exprimiert wird (Abb.4), ließ Reaktionen der Zellen auf das Neurotrophin vermuten. Tatsächlich führte NT-3 dosisabhängig zu erhöhten Mastzellzahlen. Dieser Effekt scheint über den primären Rezeptor für NT-3, Trk C, vermittelt zu werden. Nach Zusatz eines blockierenden Antikörpers gegen Trk C kam es zu einer signifikanten Abnahme der Zahl vitaler Mastzellen. In der Erklärung der nicht gänzlich vollständigen Reversibilität des NT-3 Effektes sind verschiedene Mechanismen denkbar. Einerseits besteht die Möglichkeit, dass auch die verwendeten hohen Konzentrationen des Antikörpers nicht ausreichten, um den Rezeptor vollständig zu blockieren. Andererseits war in Ermangelung eines blockierenden Antikörpers gegen Trk A nicht auszuschließen, dass die beobachtete Wirkung von NT-3 zumindest teilweise auch über diesen Rezeptor vermittelt wird. Theoretisch bestünde zusätzlich eine mögliche Wirkung von NT-3 über Trk B (191), der fehlende Proteinnachweis des Rezeptors (Abb.3), ein fehlender Einfluss des primären Liganden BDNF (Daten nicht gezeigt), und von NT-4 (als möglicher Ligand von Trk A und Trk B, Abb.8) auf Mastzellzahlen machen diese Möglichkeit jedoch unwahrscheinlich.
Grundsätzlich kann der Zusatz von NT-3 sowohl über eine erhöhte Proliferation der Mastzellen als auch über eine Inhibierung des Zelltods zu erhöhten Zellzahlen führen. Eine
Expression des Rezeptors p 75, dem die Vermittlung pro - apoptotischer Wirkungen der Neurotrophine zugeschrieben wird (209, 210), fand sich bei menschlichen Darmmastzellen nicht. NT-3 supprimiert über die Stimulation von Trk C die Apoptose neuronaler Zellen (212-214). NT-3 allein war nicht in der Lage, den Zelltod humaner intestinaler Mastzellen zu verhindern. Unter Anwesenheit von SCF, insbesondere in suboptimalen Konzentrationen, waren sowohl Zeichen einer erhöhten Proliferation (Abb.12), als auch eine verringerte Zahl apoptotischer Zellen (Abb.13) zu beobachten. NT-3 scheint daher über beide Wege seinen Effekt zu erzielen. Welcher molekulare Mechanismus hier zugrunde liegt, wurde in dieser Arbeit nicht untersucht. Eine an der anti – apoptotischen Wirkung beteiligte Regulation von Genen der Bcl-2 – Familie wurde für NGF bei Rattenmastzellen und SCF bei CBMC gezeigt (157, 215) und erscheint auch für NT-3 möglich.
Lichtmikroskopisch fand sich mit und ohne NT-3 keine Veränderung der Morphologie vitaler Zellen. Nach der dokumentierten wachstumsfördernden Wirkung von NT-3 stellte sich die Frage, inwieweit NT-3, ähnlich wie für IL-3 beschrieben (53), auch die nach IgE – Rezeptorquervernetzung induzierte Freisetzung von Histamin und cys-Leukotrien bei Darmmastzellen heraufreguliert. Eine vermehrte Speicherung des präformierten Mediators Histamin fand nicht statt, NT-3 verränderte den Histamingehalt pro Zelle nicht (Abb.18).
Wider erwarten kam es nach Kultur mit NT-3 ebenfalls nicht zu einer erhöhten Histaminliberation nach Stimulation (Abb.19), es wurden sogar signifikant geringere Mengen an LTC4 freigesetzt (Abb.20). Die Bedeutung dieses Phänomens bleibt, auch aufgrund der bisherigen Abwesenheit von weiteren Studien zu NT-3 und Mastzellen, zunächst ungeklärt.
Eine wichtige Rolle von Darmmastzellen bei physiologischen Vorgängen und pathologischen Prozessen wie Nahrungsmittelallergien, Reizdarmsyndrom, bakteriellen und parasitären Darmentzündungen, und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist seit langem bekannt (11, 12, 14, 15, 216). Nach den in dieser Arbeit in vitro gewonnenen Daten kann NT-3 als ein neuer, auch im Gewebe Mastzellüberleben, - proliferation und - funktion regulierender Faktor, angenommen werden. Ein autokriner und / oder parakriner Wirkungsmechanismus von NT-3 ist bei den für einen optimalen Effekt relativ hohen eingesetzten Konzentrationen des Neurotrophins (Abb.11) wahrscheinlich. Weitere Hinweise in diese Richtung ergeben sich aus der Beobachtung, dass bei Patienten mit Reizdarmsyndrom aktivierte Mastzellen gehäuft in unmittelbarer Nähe ( ≤ 5 Mikrometer) zu Nerven des Kolons nachzuweisen sind, und hierbei mit Frequenz und Schwere von abdominellen Schmerzen korrelieren (85). Eine protektive Rolle zeigte sich für NT-3 bei experimentell induzierter Kolitis der Ratte (125), Neuronen des Dickdarms von Patienten mit
Diskussion
Morbus Crohn exprimieren NT-3 vermindert (172). Ob humane intestinale Mastzellen neben ihrer Reaktion auf NT-3 auch Neurotrophine produzieren, war bislang nicht bekannt. Erste Ergebnisse zeigten eine stimulationsunabhängige Expression von NT-3 und BDNF mRNA (Abb.21), so dass sich auch hier eine Beteiligung menschlicher Darmmastzellen erwarten lässt.
5. Zusammenfassung
Mastzellen sind an vielen physiologischen und pathophysiologischen Gewebereaktionen beteiligt. Zu Mastzell – assoziierten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts gehören Nahrungsmittelallergien, Reizdarmsyndrom, parasitäre / bakterielle Infektionen und chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Nervenzellen produzieren Neurotrophine und Mastzellen befinden sich häufig in enger räumlicher Nähe zu Zellen des Darmnervensystems. Murine und unreife humane Mastzellen zeigen hinsichtlich Wachstum, Differenzierung und Funktionalität eine Reagibilität auf NGF mit teilweise erheblichen Unterschieden in Abhängigkeit von Spezies, Entwicklungsstufe und anatomischer Lokalisation der Zellen.
Die hier vorgestellte Arbeit beschreibt die Effekte von Neurotrophinen auf humane, in vivo ausgereifte, intestinale Mastzellen. Die Expression von mRNA und Protein für die Neurotrophin – Rezeptoren Trk A und Trk C wurde nachgewiesen. Die möglichen Rezeptorliganden NGF und NT-4 hatten, allein oder zusätzlich zu SCF, keinen Einfluss auf das Zellüberleben. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte NT-3 als neuer, das Mastzellüberleben und die Funktionalität regulierender Faktor, identifiziert werden. NT-3 erhöhte in Anwesenheit von SCF das Überleben der Zellen. Diese Wirkung von NT-3 war dosisabhängig. Als Ursachen des vermehrten Überlebens zeigten sich sowohl eine Hemmung der Apoptose, als auch eine verstärkte Proliferation der Zellen. Durch eine Blockade des primären NT-3 Rezeptors Trk C ließ sich der Effekt von NT-3 signifikant, und ebenfalls dosisabhängig, inhibieren. NT-3 führte zu einer Hemmung der IgER – abhängigen Freisetzung des Mastzellmediators Leukotrien C4. Der gleiche funktionelle Effekt ließ sich in verringertem Ausmaß in Anwesenheit von NGF nachweisen. Die Speicherung und Freisetzung von Histamin zeigte sich unbeeinflusst durch die Zugabe von NGF und NT-3.
Menschliche Darmmastzellen scheinen selbst eine Quelle für Neurotrophine zu sein, sie exprimieren mRNA für NT-3 und BDNF.
Die Ergebnisse dieser Arbeit erweitern und ergänzen bestehendes Wissen über die Interaktion von Mastzellen mit Nerven und über Heterogenität, Funktion und Regulation von Mastzellen. Diese Erkenntnisse wiederum sind Vorraussetzung für die Entwicklung von Therapien gegen pathologische Reaktionen mit Mastzellbeteiligung.
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