Modulatoren des RAAS zur Behandlungen von Herz- Herz-Kreislauferkrankungen

Eine Hemmung der ANG II Bildung hat nicht nur hämodynamische, sondern auch morphologische d.h. organprotektive ggf. sogar –reparative Auswirkungen, was eindrucksvolle Studien in der Behandlung der Herzinsuffizienz, nach Myokardinfarkt oder bei Niereninsuffizienz belegen (SCHOLZE 1999, S.99-120). Die Hemmung der ANG II Bildung ist auf verschiedenen Ebenen der RAAS-Kaskade möglich (siehe Abb. 4). Während Renininhibitoren noch keine klinische Reife erlangt haben und AT2-Rezeptor-Antagonisten erst seit 1996 zur Behandlung des Bluthochdrucks zugelassen sind, haben ACE-Inhibitoren die Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen (seit ihrer Einführung im Jahre 1982) geradezu revolutioniert, wie es vordem vielleicht nur ß-Rezeptorenblockern gelungen ist.

II.4.3.1 In die Therapie eingeführte Modulatoren des RAAS

II.4.3.1.1 ACE-Hemmer

ACE-Hemmer gleichen in Bezug auf ihren Wirkmechanismus Medaillen. Die Angiotensinseite spiegelt die Hemmung der Umwandlung von ANG I zum biologisch aktiven ANG II wider, die Bradykininseite spiegelt die Hemmung des Abbaus von Kininen zu inaktiven Bruchstücken wieder. Somit greifen ACE-Hemmer sowohl in das RAAS als auch in das Kallikrein-Kininsystem ein (siehe Abb. 4 u. 7).

Der erste ACE-Hemmer war Captopril, ein Dipeptid-Analogon, das mittels seiner Sulfhydrylgruppe an das Zink des ACE bindet. Mittlerweile ist eine Vielzahl weiterer ACE-Hemmer ohne die Sulfhydrylgruppe verfügbar, die das Zink im aktiven Zentrum des ACE mit ihrer Carboxylgruppe binden. ACE-Hemmer lassen sich in zwei Gruppen unterteilen:

Substanzen, die selbst bereits wirksame ACE-Hemmer sind (Captopril, Lisinopril) und inaktive veresterte Vorstufen („Prodrugs“), die erst in der Leber zu wirksamen Carbonsäuren hydrolysiert werden. Alle ACE-Hemmer hemmen die Spaltung des inaktiven ANG I zum aktiven ANG II sowie den Abbau von Kininen zu inaktiven Bruchstücken. Im Allgemeinen sind die ACE-Hemmer nebenwirkungsarm; bei bis zu 5% der behandelten Patienten tritt trockener Husten auf und in sehr seltenen Fällen (<0.1% der Behandelten) Angioödeme.

Diese Nebenwirkungen werden auf die Erhöhung der Konzentration inflammatorischer Mediatoren wie der Kinine (und nachfolgend Prostaglandine) sowie der Substanz P

II.4.3.1.2 AT-Rezeptor-Blocker (ARB)

Ein alternatives Konzept zur Intervention im RAAS bieten die AT1-Blocker. Im Jahr 1995 wurde mit Losartan der erste AT1-Rezeptorantagonist zur Behandlung der arteriellen Hypertonie auf den Markt gebracht Das pharmakologische Wirkprinzip besteht in einer direkten Blockade des AT1-Rezeptorsubtyps für ANG II (HELLIGE et al.1999).

Der Wegfall der Wirkung von ANG II auf den AT1-Rezeptor (siehe II.4.1) und die damit gleichzeitige selektive Stimulation des AT2-Rezeptor (siehe II.4.1) bewirkt synergistisch eine Vasodilatation und Proliferationshemmung von glatten Muskelzellen, eine verminderte Aldosteron- und Katecholaminsekretion sowie eine vermehrte renale Natrium- und Wasserausscheidung. Gegenüber den ACE-Hemmern mit ähnlich breitem Wirkspektrum verursachen AT1-Blocker keinen chronischen Reizhusten. Die ELITE-Studie (PITT et al.

2000) zeigte, dass AT1-Blocker hinsichtlich der klinischen Effektivität mit den ACE-Hemmern vergleichbar sind.

II.4.3.1.3 Weitere Modulatoren des RAAS

Der Aldosteron-Antagonist Spironolacton wird seit vielen Jahren als kaliumsparendes Diuretikum bei Herzinsuffienz und Bluthochdruck eingesetzt. In der Therapie der Herzinsuffizienz erhielt die Substanz einen besonderen Stellenwert, als sich in der RALES-Studie eine Senkung der Morbidität und Mortalität um ca. 30 Prozent gegenüber Placebo zeigte (PITT et al. 1999).

Ein weiterer Ansatz zur Durchbrechung der neurohumoralen Aktivierung konzentriert sich auf die Abschirmung des Herzens gegen die überschießende adrenerge Stimulation bei Herzinsuffizienz durch ß-Blocker (MERIT-HF- und -CIBIS-II-Studien) (SCHOLZE 1999, S.48-71).

II.4.3.2 Modulatoren des RAAS in der klinischen Entwicklung

II.4.3.2.1 ACE-NEP-Inhibitoren (Vasopeptidase-Inhibitoren)

Als Vasopeptidase-Inhibitoren bezeichnet man Substanzen, die simultan sowohl das Angiotensin-Konversions-Enzym (ACE) als auch die neutrale Endopeptidase (NEP) hemmen.

(siehe Abb. 7). Die addititive Hemmung der NEP führt zu einer effektiveren Hemmung des Abbaus von Bradykinin, das seinerseits rezeptorvermittelt über die Bildung von Stickstoffmonoxid antiproliferativ und antifibrotisch wirkt und einer ED entgegenwirkt.

Darüber hinaus verhindert die Hemmung der NEP den Abbau der natriuretischen Peptide ANP (atriales natriuretisches Peptid), BNP (brain natriuretisches Peptid) und CNP (C-Typ natriuretisches Peptid) und erhöht damit die vasodilatierenden, diuretischen und antiproliferativen Wirkungen dieser Peptide (DOMINIAK 2002).

ANP (siehe Abb. 6 u. 7), wird in den Vorhöfen bei Dehnung durch Volumenerhöhung freigesetzt. BNP (siehe Abb. 6 u. 7) wird im Gehirn und in den Herzventrikeln produziert und ebenfalls bei Dehnung ausgeschüttet. CNP (siehe Abb. 6 u. 7) konnte in Lunge, Niere, Herz und im Gefäßendothel nachgewiesen werden. Es wird freigesetzt, wenn Schubspannungen z.B. bei Kreislaufbelastungen auf das Endothel wirken (CHEN u. BURNETT 1998). Die natriuretischen Peptide wirken antagonistisch zu ANG II. ANP und BNP bewirken eine Vasodilatation, Verbesserung der Relaxation der Ventrikel, Senkung von Vor- und Nachlast des Herzens und des Blutdrucks, eine Hemmung der Sekretion von Renin und Aldosteron und eine Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate (LEVIN et al. 1998). CNP bewirkt eine Vasodilatation sowohl im arteriellen wie auch im venösen Schenkel. Ein weiterer Einfluss auf die endotheliale Funktion und antiproliferative Wirkung von CNP wird diskutiert. CAO und GARDNER (1995) zeigten, dass natriuretische Peptide das Fibroblastenwachstum bei der Herzhypertrophie reduzieren, was man als eine antiproliferative bzw. organoprotektive Wirkung interpretiert.

Die natriuretischen Peptide gehen eine Bindung mit Rezeptoren der Zelloberfläche ein, welche an die partikuläre Guanylatcyclase gebunden sind. Dadurch wird vermehrt Guanosintriphosphat (GTP) zu cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) umgewandelt, was wiederum zu einer Vasodilatation führt (STEIN u. LEVIN 1998).

Abb. 6: Bildung und Wirkung natriuretischer Peptide (aus DENDORFER 2002)

ANP=atriales natriuretisches Peptid, BNP= brain natriuretisches Peptid, CNP= C-Typ natriuretische Peptid NPR-A= Natriuretischer Peptid-Rezeptor für ANP, NPR-B=

Natriuretischer Peptid-Rezeptor für BNP, NPR-C= Natriuretischer Peptid-Rezeptor für CNP;

RBF=renaler Blutfluss; GFR= glomeruläre Filtrationsrate; GCyc=Guanylatcyclase;

TGFß=Tumor-Wachstums-Faktor-ß, Il-1= Interleukin-1

Aus diesem Ansatz der kombinierten neuroendokrinen Hemmung erklären sich die antihypertensiven und kardioprotektiven Wirkungen dieser Substanzklasse (vgl. Abb. 7). Die hämodynamischen Effekte der kombinierten ACE-NEP-Hemmung sind wesentlich ausgeprägter, als diejenigen, welche durch die Hemmung der einzelnen Enzyme zu erzielen sind (TRIPPODO et al. 1995; FINK et al. 1996; FOURNIE-ZALUSKI et al. 1996).

Als Prototyp der Vasopeptidase-Hemmer gilt Omapatrilat. Omapatrilat zeigt einen protektiven Effekt auf die Endothelfunktion, der über den durch die Blutdrucksenkung zu erwartenden Effekt hinausgeht. In salzsensitiven Dahl- Ratten ist die endothelabhängige Relaxation von Aorta und Mesenterialgefäßen bei Omapatrilat behandelten Tieren deutlich besser als im Vergleich zu dem ACE-Hemmer Captopril (QUASCHNING et al. 1999).

Insgesamt belegen tierexperimentelle Studien, dass der Vasopeptidase-Inhibitor Omapatrilat dem ACE-Hemmer Enalapril in der Herzinsuffizienztherapie mindestens gleichwertig ist:

THOMAS et al. (1998) zeigten eine verbesserte myokardiale Funktion bei Hunden mit induzierter Herzinsuffizienz sowie eine Verminderung des linksventrikulären Druckes bei kardio- myopathischen Hamstern. Alle Veränderungen waren mit Omapatrilat ausgeprägter als in der alleinigen Therapie mit ACE- oder puren NEP-Inhibitoren (TRIPPODO et al. 1995).

Omapatrilat wurde in zwei großen klinischen Studien geprüft. In der OCTAVE-Studie (COATS 2002; SONG 2002) wurde an 25.000 Patienten die antihypertensive Wirksamkeit von Omapatrilat (40 mg/d) im Vergleich zu Enalapril (20 mg/d) untersucht. Dabei zeigte sich eine überlegene Blutdrucksenkung von Omapatrilat von im Mittel 3 bis 6 mmHg, unabhängig von der Notwendigkeit einer Mono- oder Kombinationstherapie. Hauptproblem von Omapatrilat war in dieser Studie die um den Faktor drei erhöhte Inzidenz von angioneurotischen Ödemen (spontane Schwellungen der Haut und Schleimhaut, die bevorzugt in Gesicht und Rachen auft reten und die in extremen Fällen durch Verlegung der Atemwege akut lebensbedrohlich werden können). Die Ursache für diese Nebenwirkung ist nicht vollständig geklärt; vermutet wird eine Interaktion mit dem Kallikrein-Kinin-System, denn angioneurotische Ödeme treten, wenn auch mit geringerer Inzidenz, ebenfalls bei Therapie mit ACE-Hemmern auf. In der OVERTURE-Studie (PACKER et al. 2002) wurde Omapatrilat an insgesamt 5770 Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht. Es zeigte sich nach einer mittleren Beobacht ungszeit von 14,5 Monaten keine signifikante Überlegenheit versus ACE-Hemmer im Hinblick auf den primären Endpunkt Tod oder stationäre Aufnahme wegen Herzinsuffizienz. Der sekundäre Endpunkt bestehend aus kardiovaskulären Erkrankungen oder stationäre Aufna hme wurde allerdings signifikant reduziert. Bemerkenswert ist die Tatsache, dass das Patientenkollektiv neben der Studienmedikation (Enalapril oder Omaptrilat) eine sehr gute basale Herzinsuffizienztherapie erhalten hat. Dies wird durch die hohe Rate an Be gleitmedikation mit diuretischer Therapie (99 %), ß-Blocker- Therapie (51%), Spironolacton (42 %) und Digitalis (ca. 60 %) illustriert. Interessanterweise war die Inzidenz an angioneurotischen Ödemen in dieser Studie nur leicht und nicht signifikant erhöht. Mit OPERA ist die z.Zt. größte klinische Studie initiiert worden. Hier wird an ca. 12.600 Personen mit isolierter systolischer Hypertonie der Einfluss von Omapatrilat auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität untersucht. Der Untersuchungszeitraum dieser Studie wurde auf fünf Jahre festgelegt (PLOUIN et al. 2000).

Abb. 7: Wirkungsweisen eines ACE-NEP-Inhibitors (Vasopeptidase-Inhibitors) ANP= atriales natriuretisches Peptid

II.4.3.2.2 Renin-Inhibitoren

In der frühen klinischen Entwicklung befindet sich das Aliskiren, ein Renin-Inhibitor. Dieser Stoff greift direkt am Anfang des RAAS ein und verhindert die Bildung von Angiotensin I.

Ob dies für die Patienten Vorteile bringt, kann erst nach großen Vergleichsstudien mit ACE-Hemmern und AT₁-Antagonisten abgeschätzt werden (DOMINIAK 2002).

Angiotensinogen Renin

Angiotensin I

Angiotensin II

Vasokonstriktion

Aldosteron Freisetzung

Natrium/H₂0 Retention

Inactive Kinine

Bradykinin

Vasodilatation

Inaktive Fragmente

ANP

Natriurese Diurese