Albumin und Albumin/Kreatinin-Verhältnis

Die Niere wird durch Hypertonie direkt geschädigt. Eine schwerwiegende Komplikation dabei ist die Niereninsuffizienz (BRENNER et al. 1982). Es kommt zu einer Einschränkung des Glomerulumfiltrats mit der Zunahme von harnpflichtigen Substanzen im Serum bzw.

Plasma. Die Messung dieser Substanzen in Serum bzw. Plasma und Harn kann schon im Frühstadium einer sich manifestierenden Hypertonie wichtige Aussagen über die Stoffwechsellage und bereits eingetretener Schädigungen geben (REMUZZI et al. 2002).

Hypertonie und Proteinurie können den Abfall der glomerulären Filtrationsrate und somit das Fortschreiten einer Nepropathie beschleunigen (REMUZZI et al. 2002).

Die Messung von Albumin ist daher ein sehr empfindlicher Parameter für eine sich manifestierende hypertone Nephropathie. Dabei ist die Bestimmung von Albumin der Kreatininmessung überlegen, da erhöhte Kreatininwerte eine Niereninsuffizienz erst dann anzeigen, wenn das Filtrationsvermögen um mehr als 50% eingeschränkt ist.

Albuminausscheidung bis 30mg/24h bzw. bis 30mg Albumin/g Kreatinin ist als normal anzusehen. Von einer Mikroalbuminurie spricht man bei Werten zwischen 30 und 300 mg Albumin/24 Std. bzw. zwischen 30-300mg Albumin/g Kreatinin. Liegen die Werte über 300 mg Albumin/24 Std. bzw. über 300 mg Albumin/g Kreatinin, wird dieser Zustand als Makroalbuminurie bezeichnet (REMUZZI et al. 2002).

Man kann zwischen extrarenalen und renalen Proteinurien unterscheiden. Infarkte und

verschwinden meist nach Beseitigung der Ursache (BOESKEN et al. 1973). REMUZZI et al (2002) vertritt die Ansicht, dass eine quantitative Bestimmung der Albuminurie gemacht werden muß, um das Stadium der Nephropathie zu bestimmen.

GARG u. BAKRIS (2002) bestätigen die Identifizierung einer Mikroalbuminurie als Marker für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko.

In dieser Studie zeigten beide behandelten Gruppen signifikant verminderte Albuminwerte im Urin, wobei AVE 7688 noch stärker (fast doppelt so stark) wirksam war als Ramipril (p<0,05).

Bei Bestimmung des Albumin/Kreatinin-Verhältnisses, einem weiteren Marker für eine Niereninsuffizienz (REMUZZI et al. 2002), zeigten sich beide behandelten Gruppen hinsichtlich der Placebo-Gruppe signifikant überlegen. Wobei auch hier (analog der Albumin-Ergebnisse) die Ramipril- Gruppe eine fast doppelt so große signifikante Abweichung zur AVE 7688-Gruppe zeigte.

Eine mögliche Erklärung für die signifikanten Unterschiede innerhalb der behandelten Gruppen könnte im Bradykinin-potenzierenden Effekt der zusätzlichen NEP-Hemmung von AVE 7688 liegen, da die NEP eine hohe Aktivität in den Nieren hat (DENDORFER 2002).

Dadurch wird der glomeruläre Filtrationsdruck stärker normalisiert als bei alleiniger ACE-Hemmung und somit weniger Albumin glomerulär filtriert bzw. das in einer normalen Menge filtrierte Albumin wird tubulär wieder fast vollständig rückresorbiert.

Eine weitere Erklärung könnte sein, dass sich AVE 7688 bzw. dessen aktiver Metabolit AVE 0848 (MDL 108048) besonders stark in der Niere anreichert und dementsprechend eine stärkere Wirkung entfalten kann als Ramipril. Diese hochrelevanten Niereninsuffizienzparameter unterstützen insgesamt die Hypothese, dass es über die Normalisierung des Blutdruckes beider Behandlungen zu einer Verbesserung der glomerulären Filtrationsrate gekommen ist und somit das Fortschreiten einer Niereninsuffizienz (Glomerulosklerose) gehemmt wurde. Dieses erscheint umso plausibler, da LJUNGMAN (1990) eine Nephropathie und dadurch bedingte Albuminurie auf glomeruläre Veränderungen, Gefäßalterationen und Permeabilitätsstörungen zurückführte. GARG u.

BAKRIS (2002) bestätigen den nephroprotektiven Effekt durch die Verbesserung der Gefäßalteration bei Gabe von ACE-Inhibitoren. Für eine Verbesserung der Niereninsuffizienz sprechen indirekt die signifkant reduzierten Pro-ANP-Werte beider behandelten Gruppen.

Über die Normalisierung des Blutdruckes und der daraus resultierenden verbesserten

einer Niereninsuffizienz entgegenwirkt. HALLER (1997) berichtete von einer engen Verbindung zwischen Mikroalbuminurie und der ED bei der essentiellen Hypertonie. Er ist der Auffassung, dass die ED bei der essentiellen Hypertonie indirekt über eine veränderte Gewebestruktur der Basallamina im geschädigten Endothel zur Mikroalbuminurie beiträgt.

Im Vergleich zu einer reinen ACE-Inhibition führte der ACE-NEP-Inhibitor Omapatrilat in experimentellen Modellen der Herzinsuffizienz in Studien von CATALIOTTI et al. (2002) und TRIPPODO et al. (1999) zu einer stärkeren Reduktion der Vorlast und zu einer besseren Nierenfunktion. Ebenso wurden für die Therapie einer experimentellen Nephropathie mit Omapatrilat Vorteile gegenüber Enalapril hinsichtlich des Erhalts der Nierenfunktion berichtet (TAAL et al. 2001).

Bei geringsten Schweregraden der Nierenfunktionseinschränkung ist die endothelzellvermittelte Vasodilatation abgeschwächt. Dies ist wahrscheinlich auf die Kumulation von asymmetrischem Dimethyl- L-Arginin (ADMA) zurückzuführen, einem Hemmer der NO-Synthase (RITZ u.ZEIHER 2001).

RITZ (2000) fasste in einer Übersichtsarbeit über zahlreiche Beobachtungsstudien zusammen, dass die Geschwindigkeit des Nierenfunktionsverlustes umso größer war, je höher die Blutdruckwerte lagen. Nach MASCHIO et al. (1996) ist eine pharmakologische Blockade des RAS renoprotektiv, wie auch bei diabetischer Nephropathie nachgewiesen wurde (LEWIS et al. 1993). Obwohl Franz Volhard bereits vor Jahrzehnten auf den Zusammenhang zwischen Hypertonie und Progression der Niereninsuffizienz hinwies, konnten hierfür erst in den letzten zwei Jahrzehnten in klinischen Studien Belege gesammelt werden (RITZ u. ZEIHER 2001).

Die ätiologische Rolle des hohen Blutdrucks wurde durch Interventionsstudien nachgewiesen, die zeigten, dass Blutdrucksenkung zu einer progredienten Abschwächung des Nierenfunktionsverlustes führte. Dies wurde zunächst bei diabetischer Nephropathie gefunden (MOGENSEN et al. 1982), ist zwischenzeitlich jedoch auch für nicht diabetische Nierenerkrankungen eindeutig belegt (MASCHIO et al.1996). Besonders eindrucksvoll sind die Daten der MDRD-Studie (KLAHR et al. 1994). Patienten wurden randomsiert einem Zielblutdruck von 107 mmHg MAP oder einer intensiveren Blutdrucksenkung (92 mmHg MAP) zugewiesen. Nach drei Beobachtungsjahren war die Geschwindigkeit des glomerulären

Blutdruck (PETERSON et a1. 1995) abhängig und belegt, dass ein weiteres Absenken des Blutdrucks im Normbereich zu einer erheblichen Verminderung des Nierenfunktionsverlustes führt.

Infolgedessen wird heute bei nicht diabetischen und diabetischen Nierenerkrankungen ein Zielblutdruck von 125/75 mmHg empfohlen (PETERSON et a1. 1995).

Speziell bei Diabetikern konnte gezeigt werden, dass die Absenkung des Blutdrucks unter einen Wert von 140/90 mmHg auch die Zahl der kardiovaskulären Zwischenfälle signifikant vermindert (HANSSON et al. 1998; ADLER et al. 2000).

Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass eine Wiederherstellung des normalen Blutdrucks entscheidend zur Verbesserung dieses Krankheitsbildes beiträgt.

V.3.2 Kreatinin-Clearance

Die Berechnung der Nierenleistung in Form der renalen Clearance hat sich als wichtiger Faktor zur Einschätzung des Nierenstatus etabliert. Bei der Clearance wird der Klärwert für eine bestimmte Substanz bestimmt, nämlich dasjenige Blutplasma-Volumen, das pro Minute durch die Nierenfunktion von einer bestimmten harnfähigen Substanz vollständig befreit wird (ANON. 2000, S. 2187-2332). Hypertonie und Proteinurie beschleunigen den Abfall der Kreatinin- Clearance und die Progression der Niereninsuffizienz (REMUZZI et al. 2002).

Die Ergebnisse der HOT-Studie (HANSSON at al. 1998) belegen, dass ein erhöhter Serumkreatininwert rsp. verminderte Kreatinin-Clearance das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen und Mortalität vorhersagen (2- fach resp. 3-fach erhöhtes Risiko).

Laut REMUZZI et al. (2002) korelliert eine manifeste Mikroalbuminurie mit dem Abfall der Kreatinin-Clearance, was in dieser Studie eindeutig gezeigt werden konnte.

Beide behandelten Gruppen zeigten eine verbesserte Filtrationsrate gegenüber der Placebo-Gruppe auf (bei Ramipril mit p<0,05 vs. Placebo und AVE 7688). Der signifikante Unterschied sollte aber innerhalb der behandelten Gruppen nicht überbewertet werden, da es sich um eine Einpunktmessung handelt. Ein über mehrere Zeitpunkte erhobene Datenerhebung hätte möglicherweise keine Unterschiede in beiden behandelten Gruppen ergeben.