Das Auftreten eines Gewebeödems nach akuter Nierenschädigung kommt infolge einer Zell- und Endothelschädigung mit erhöhter Permeabilität und Zellschwellung zustande.25,122,123 Sowohl das T1- als auch das T2-Mapping kann zur Beurteilung und Quantifizierung eines Gewebeödems eingesetzt werden, da die T1- und T2-Relaxationszeit mit dem Wassergehalt des Gewebes zusammenhängt.86,124
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass drei Wochen nach NTx sowohl die T1- als auch die T2-Relaxationszeit in allogenen im Gegensatz zu isogenen Transplantaten in allen Nierenschichten signifikant erhöht war. Dies könnte durch inflammatorische Prozesse sowie den Anstieg des Gewebewassers aufgrund von Ödembildung nach akuter Transplantatabstoßung erklärt werden.86,87 Ebenfalls konnte gezeigt werden, dass sowohl eine erhöhte T1- als auch eine erhöhte T2-Relaxationszeit in Nierenkortex und äußerem Nierenmark mit einer erhöhten Anzahl infiltrierender F4/80-positiven Makrophagen und T-Lymphozyten sowie einer erhöhten Fibronektin-Expression korrelierte.
In der seriellen Untersuchung kam es verglichen mit den gesunden Kontrollnieren an Tag 1 zu einer signifikanten Erhöhung der T1-Relaxationszeit in allen Nierenschichten der allogenen und isogenen Transplantate. Bis zum Tag 6 stieg die T1-Relaxationszeit langsam in allen Nierenschichten nach allogener und isogener NTx weiter an. Verglichen mit der ersten MRT-Messung einen Tag nach NTx war ein signifikanter Anstieg der T1-Relaxationszeit im Kortex und OSOM in allogenen Transplantaten aufgrund des fortbestehenden Gewebeödems sichtbar. Die Entstehung einer Nierenfibrose drei Wochen nach allogener NTx könnte die anhaltende Erhöhung der T1-Relaxationszeit erklären. De Miguel et al. zeigten, dass durch die Messung der T1-Relaxationszeit die Quantifizierung der renalen Fibrose in einem Rattenmodell mit progredienter Glomerulonephritis, die durch Antikörper gegen die glomeruläre Basalmembran ausgelöst wurde, möglich ist.125 Der enge Zusammenhang zwischen der T1-Relaxationszeit und der Fibronektin-Expression zeigt, dass eine Erhöhung der T1-Relaxationszeit in allen Nierenschichten nicht nur auf eine erhöhte Anzahl von F4/80-positiven Makrophagen und T-Lymphozyten sondern auch auf fibrotische Prozesse in Transplantatnieren hinweisen könnte. Dies ist dadurch zu erklären, dass die interstitielle
Diskussion 70 Kollagenablagerung zu einer Verbreiterung des Interstitiums führt, indem sich auch vermehrt Gewebewasser einlagern kann.89,126
Im Hinblick auf die T2-Relaxationszeit war in den seriellen Untersuchungen an Tag 1 sowohl nach allogener als auch nach isogener NTx zunächst eine Verlängerung in allen Schichten der Niere verglichen mit den gesunden Kontrollnieren erkennbar. Dieser Anstieg der T2-Relaxationszeit in beiden transplantierten Gruppen kann als Gewebeödem in Folge des IR-Schadens unmittelbar nach NTx erklärt werden. Diese Beobachtung wird durch die Arbeit von Hueper et al. unterstützt. Es konnte gezeigt werden, dass nach unilateralem Ischämieschaden im Mausmodell ein Anstieg der T2-Relaxationszeit im renalen Kortex und OSOM abhängig von der Ischämiezeit und nach sieben Tagen nach akutem Nierenversagen am höchsten ist.88 Im ISOM unterschieden sich die T2-Werte in allogenen Transplantaten und gesunden Kontrollnieren nicht. Die T2-Relaxationszeit im ISOM nach allogener NTx stieg an Tag 6 nicht wie im renalen Kortex und OSOM an und war verglichen zu den isogenen Transplantaten signifikant vermindert. Dies könnte dadurch erklärt werden, dass der Wassergehalt im Inneren der Nierentubuli und in den Sammelrohren in Transplantaten mit akuter Abstoßung durch tubuläre Schäden und reduzierte Nierenfunktion deutlich niedriger ist als in Transplantaten ohne akute Abstoßung. Diese Hypothese wird durch den Verlust der tubulären Autofluoreszenz in der Immunhistologie unterstützt. Funktionsfähige Tubuli weisen eine starke Autofluoreszenz bedingt durch zytoplasmatische Chromophore auf, ein Verlust an ATP führt als frühes Zeichen zu einem Verlust der Autofluoreszenz.127 Eine erhöhte T-Zell-Infiltration in allogenen Transplantaten mit akuter Abstoßung führt zu einer tubulären Destruktion und somit zu einer deutlichen Reduktion der Autofluoreszenz. Eine Differenzierung zwischen akuter Abstoßung mit tubulärer Schädigung und einem IR-Schaden mit Gewebeödem ohne tubuläre Schädigung ist durch die Messung der T2-Relaxationszeit in unterschiedlichen Kompartimenten der Niere möglich.
Hueper et al. konnten in Versuchen zeigen, dass Anstiege der T1- und T2-Relaxationszeit in Mäusen nach einseitigem IR-Schaden der nativen Niere auftraten und dass diese MRT-Parameter mit der Schwere der Nierenschädigung, dem Grad der inflammatorischen Zellinfiltration und der Einschränkung der Nierenfunktion korrelieren.88,89 Das T1- und T2-Mapping erlauben die Quantifizierung des akuten Gewebeödems in der Frühphase nach akuter Transplantatabstoßung. Da das Gewebeödem (immun-)histologisch nicht erfasst werden kann, ist der Einsatz des T1- und T2-Mapping zur Quantifizierung des Gewebeödems von diagnostischem Interesse.
Diskussion 71 4.4 ADC-Diffusionsbildgebung als Marker für Inflammation und
Nierentransplantatfibrose
Als Endstrecke fortschreitender Nierenerkrankungen spielt die interstitielle Nierenfibrose eine zentrale Rolle.128 Die Inflammation und Fibrose ist sowohl für das akute Nierenversagen88,122 als auch nach Nierentransplantatabstoßung129 charakteristisch. Die Diffusionsbildgebung bietet die Möglichkeit, Zellinfiltration und interstitielle Fibrose anhand einer eingeschränkten Diffusionsbewegung zu detektieren. Bei einer hohen Beweglichkeit der Wasserprotonen kommt es zu einem starken Signalabfall mit erhöhtem ADC-Wert. Bei hoher Zelldichte oder Fibrosierung des Gewebes im Rahmen einer interstitiellen Nierenfibrose ist die Diffusion der Protonen jedoch durch Zellmembranen und Bindegewebe eingeschränkt.130 Dementsprechend besteht ein geringer Signalabfall bei steigender Diffusionsgewichtung und der ADC-Wert ist niedrig.
Im zeitlichen Verlauf kam es sowohl an Tag 1 als auch an Tag 6 in allogenen Transplantaten im Nierenkortex und äußeren Nierenmark zu einer deutlichen Minderung des ADC im Gegensatz zu isogenen Transplantaten, bei denen der ADC konstant blieb. Drei Wochen nach NTx konnte in allogenen Transplantaten in beiden Nierenschichten im Gegensatz zu isogenen Transplantaten ebenfalls eine signifikante Reduktion des ADC-Wertes festgestellt werden. In der Frühphase nach allogener Transplantation sind die zelluläre Inflammation und Zellschwellung an der ADC-Minderung maßgeblich beteiligt. Der verminderte ADC-Wert drei Wochen nach allogener Transplantation ist durch persistierende Zellinfiltrate und die Entwicklung einer Fibrose zu erklären, die zu einer anhaltenden Diffusionseinschränkung führen. Dies konnte durch (immun-)histologische Untersuchungen bestätigt werden.
Togao et al. wiesen im Mausmodell der Ureterobstruktion darauf hin, dass die Reduktion der ADC-Werte in der Niere mit Zellinfiltration und interstitieller Fibrose assoziiert ist.106 Die Ergebnisse unserer Arbeit, die einen kontinuierlichen Abfall des ADC in allogenen Transplantaten mit akuter Abstoßung und einen konstant bleibenden ADC in isogenen Transplantaten zeigen, stimmen mit Ergebnissen von Yang et al. gut überein.131 Klinische Studien bestätigten einen reduzierten ADC-Wert bei Patienten mit Nierentransplantatschädigung, die auf Zellinfiltration nach akuter Abstoßung, Tubulusnekrose und Fibrosebildung zurückzuführen sind.75,77
Dennoch ist die DWI nicht spezifisch für einen bestimmten Zelltyp oder bezeichnend für histologische Besonderheiten. Eine Unterscheidung zwischen Fibrose und Zellinfiltration nur durch die DWI ist nicht möglich.105 Außerdem können Veränderungen des tubulären Flusses
Diskussion 72 und der Nierenperfusion Einfluss auf den ADC nehmen.132,133 Dies muss bei der Interpretation der Daten berücksichtigt werden. Ziel der funktionellen MRT ist es daher nicht, die histologische sowie detaillierte immunhistologische und molekulare Charakterisierung zu ersetzen. Sie soll vielmehr einen Überblick über den zeitlichen Verlauf und die Lokalisation der pathologischen Veränderungen in Nierentransplantaten geben, um möglicherweise den richtigen Zeitpunkt und den richtigen Ort für gezielte repräsentative Biopsien zu erkennen.
4.5 Multiparametrische funktionelle MRT zur Untersuchung akuter Schädigungen der Transplantatniere im Mausmodell
In den durchgeführten Versuchen wurde ein multiparametrisches MRT-Protokoll unter Einsatz von morphologischen und verschiedenen funktionellen MRT-Techniken kombiniert, um eine nicht-invasive Charakterisierung pathologischer Veränderungen im Rahmen der akuten Transplantatabstoßung im Mausmodell vorzunehmen. Durch die Kombination verschiedener MRT-Parameter können komplementäre Aussagen über die renale Perfusion durch das Arterial Spin Labeling, über die Inflammation in Assoziation mit dem Vorkommen von Gewebeödem durch die Messung der T1- und T2-Relaxationszeit und über die Zellinfiltration sowie interstitielle Fibrose der Niere durch die Diffusionsbildgebung getroffen werden. Somit können der Verlauf und die pathophysiologischen Mechanismen nach NTx besser beurteilt werden.
Die multiparametrische funktionelle MRT bietet eine detaillierte morphologische und funktionelle Darstellung pathologischer Veränderungen nach NTx. Sie ermöglicht eine Verlaufsbeurteilung in demselben Tier und gewährleistet die Untersuchung der gesamten Niere. Auch fokale Pathologien sind gut erkennbar, die bei Nierenbiopsien leicht zu einem
„sampling error“ führen können.66 Eine wesentliche Stärke dieser experimentellen Arbeit ist der direkte Vergleich der MRT-Parameter mit der Nierentransplantat-Histologie, was den Vergleich zwischen der ASL-, T1-, T2- und ADC-Auswertung mit den histologischen Veränderungen im Nierentransplantat ermöglicht.
Insgesamt ist die multiparametrische funktionelle MRT eine nützliche nicht-invasive Methode, um pathophysiologische Veränderungen der Niere einzuschätzen und bewerten zu können. Sie bietet zusätzliche diagnostische Möglichkeiten für repetitive Untersuchungen.
Das frühzeitige und nicht-invasive Identifizieren pathologischer Veränderungen der Niere mittels MRT könnte im klinischen Alltag die Entscheidung zur Durchführung einer invasiven Nierenbiopsie erleichtern.
Diskussion 73 Der Einsatz der multiparametrischen funktionellen MRT ist für die experimentelle Forschung vielversprechend. Im Rahmen von Tierexperimenten werden die Versuchstiere in der Regel für histologische und immunhistologische Untersuchungen des Nierengewebes und für operative Messungen der Inulin-/PAH-Clearance zu verschiedenen Zeitpunkten getötet, sodass Veränderungen der Niere im zeitlichen Verlauf in demselben Tier nicht verfolgt werden können. Diese Veränderungen sind jedoch besonders wichtig für die Verlaufsbeurteilung einer Nierenerkrankung. Die multiparametrische funktionelle MRT bietet hierbei die Möglichkeit, anhand nicht-invasiver serieller Messungen Verlaufsbeurteilungen von Nierenveränderungen in demselben Tier durchzuführen und durch Kombination verschiedener funktioneller Parameter pathologische Veränderungen zu charakterisieren. Ein weiterer Vorteil der tierexperimentellen Untersuchungen ist, dass die verschiedenen MRT-Parameter direkt mit histologischen und immunhistologischen Untersuchungen verglichen und als Biomarker für bestimmte renale Pathologien validiert werden können. Außerdem bietet sich die multiparametrische funktionelle MRT-Untersuchung auch im Bereich der präklinischen Medikamenten-Testung als gute Möglichkeit an, um Tierversuche einzusparen und pathophysiologische Veränderungen und Therapie-Erfolge anzuzeigen.
Darüber hinaus dient die multiparametrische funktionelle MRT als Grundlage zur Charakterisierung genetisch modifizierter Mausstämme. Der Einfluss einzelner Gene auf die pathophysiologischen Veränderungen nach NTx kann durch Untersuchung von Knockout- oder transgenen Tieren im zeitlichen Verlauf am MRT verfolgt werden.134 Es besteht die Möglichkeit, biologische Mechanismen oder bestimmte pharmakologische Fragestellungen im zeitlichen Zusammenhang zu diskutieren. Neue immunsuppressive Medikamente oder eine gezielte Pharmakotherapie zur Verminderung der ischämisch bedingten Transplantatschädigung z.B. im Rahmen einer DGF118,135 können in ein und demselben Tier in vivo untersucht werden, um deren Wirkungsweise näher zu beleuchten.
Diskussion 74 4.6 Klinischer Einsatz der multiparametrischen funktionellen MRT zur Diagnostik
von Nierenerkrankungen
Die multiparametrische MRT-Diagnostik ist bereits in einigen klinischen Bereichen etabliert.
Zum einen wird sie in der Früherkennung des Prostatakarzinoms in Ergänzung und zur gezielten Durchführung der Prostatabiopsie eingesetzt. Durch Kombination von hochauflösenden, morphologischen T2-gewichteteten Sequenzen mit Diffusions- und Perfusionsbildgebung kann die diagnostische Genauigkeit zur Diagnose des Prostatakarzinoms erhöht werden. Zusätzlich können Hinweise auf die Aggressivität des Tumors gewonnen werden, da aggressive Tumore im Vergleich zu weniger aggressiven Tumoren häufig eine höhere Zelldichte und damit eine stärkere Einschränkung der Diffusion aufweisen. Die Kombination der verschiedenen MRT-Sequenzen kann somit die histopathologische Differenzierung des Prostatakarzinoms verbessern.136,137
Ein anderes bereits etabliertes Einsatzgebiet der multiparametrischen MRT-Diagnostik ist die kardiale Bildgebung. Hier werden Messungen von Perfusion, Gewebeödem (T2-Mapping) und Myokardfibrose (T1-Mapping) mit Messungen der Wandbewegungen, der Funktion und des Blutflusses kombiniert.138
Für die Diagnostik von Nierenerkrankungen sind einzelne funktionelle MRT-Parameter in Studien bereits getestet. Die ASL-Technik konnte bereits zur nicht-invasiven Quantifizierung der renalen Perfusion nach akutem Nierenversagen84 und bei Patienten mit einer DGF62 etabliert werden. Die Messung der T1- und T2-Relaxationszeit ermöglicht die Bestimmung und Quantifizierung des Wassergehaltes im Gewebe im Rahmen des akuten Nierenversagens.88,89 Klinische Studien zeigten, dass der ADC bei verschiedenen Nierenerkrankungen wie der chronischen Niereninsuffizienz139 und der Transplantatschädigung75,77,78 reduziert ist.88,140,141 Da ein einzelner MRT-Parameter jedoch nicht die komplexen pathophysiologischen Veränderungen der Niere erfassen kann, ist eine multiparametrische funktionelle MRT-Bildgebung der Niere erforderlich, um differenzierte Aussagen machen zu können. Erste Studien veranschaulichen bereits den Vorteil einer multiparametrischen funktionellen MRT mit guten Ergebnissen sowohl experimentell47,48,88 als auch klinisch.142,143
Die multiparametrische funktionelle MRT ist als nicht-invasive bildgebende Technik eine gute Ergänzung zu der Standarddiagnostik und bietet verbesserte diagnostische Möglichkeiten für Patienten mit Nierenerkrankungen.
Zusammenfassung 75
5 Zusammenfassung
Die Nierentransplantation (NTx) ist die Methode der Wahl bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz. Die akute Transplantatabstoßung sowie die Organschädigung auf Grund des Ischämie-/Reperfusionsschadens (IR-Schaden) sind relevante Komplikationen nach NTx und resultieren in einer Funktionsstörung und akuten Schädigung der Transplantatniere.
Darüber hinaus haben sie einen großen Einfluss auf das Langzeitüberleben und die Prognose des Nierentransplantats. Die in der Klinik etablierten diagnostischen Möglichkeiten bei nierentransplantierten Patienten beruhen im Wesentlichen auf der repetitiven Messung der Nierenfunktion anhand der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und, im Falle einer unklaren Funktionsstörung der Niere, der Nierenbiopsie. Die funktionelle Magnetresonanztomographie (MRT) bietet neue Möglichkeiten, pathophysiologische Veränderungen der Niere im Rahmen einer Transplantatabstoßung nicht-invasiv zu quantifizieren und im zeitlichen Verlauf zu beurteilen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein multiparametrisches MRT-Protokoll im Mausmodell der NTx mit dem Ziel einer nicht-invasiven Quantifizierung und Charakterisierung akuter Schädigungen der Transplantatniere etabliert. An einem speziellen Kleintier-MRT mit hoher Magnetfeldstärke (7 Tesla) diente die ASL-Sequenz der Messung der renalen Perfusion, das T1- und T2-Mapping der Quantifizierung des Gewebeödems und der Inflammation und die Diffusionsbildgebung der Untersuchung von zellulärer Infiltration und Fibrose des Nierengewebes.
Im ersten Versuchsteil wurden die MRT-Techniken durch direkten Vergleich mit ex vivo-Analysen wie der Histologie, der Immunhistologie und der FACS-Analyse validiert. In einer Querschnittsanalyse wurden Tiere nach allogener NTx mit akuter Transplantatabstoßung sowie nach isogener NTx ohne Transplantatabstoßung drei Wochen nach Transplantation untersucht. Es konnte eine signifikante Beeinträchtigung der renalen Perfusion, eine Erhöhung der T2- und T1-Relaxationszeiten sowie eine Restriktion der Diffusion in Transplantaten mit akuter Abstoßung nach allogener Transplantation im Vergleich zu Transplantaten ohne Abstoßung nach isogener Transplantation festgestellt werden. Die ermittelten MRT-Parameter waren dabei eng mit der histologisch nachweisbaren Infiltration des Gewebes durch Entzündungszellen sowie der Nierenfibrose assoziiert.
Im zweiten Versuchsteil der Arbeit wurden repetitive MRT-Messungen durchgeführt, um den Verlauf der Abstoßungsreaktion in demselben Tier zu erfassen. Die Untersuchungen zeigten im Rahmen der Abstoßungsreaktion eine progrediente Einschränkung der Perfusion,
Zusammenfassung 76 wohingegen bei isogener Transplantation ohne Abstoßung die Perfusion stabil blieb. Eine progrediente Diffusionsrestriktion (ADC-Minderung), die durch die Infiltration von Entzündungszellen im Rahmen der akuten Abstoßung zu erklären ist, war ebenfalls bei allogenen Nierentransplantaten nachweisbar. In isogenen Nierentransplantaten ohne histologische Zeichen einer Abstoßung war entsprechend keine ADC-Minderung vorhanden.
Ein Anstieg der T2- und T1-Relaxationszeit als Ausdruck eines Gewebeödems war sowohl in isogenen als auch allogenen Nierentransplantaten erkennbar und wird vermutlich durch den IR-Schaden im Rahmen der Operation verursacht.
Insgesamt konnte in der vorliegenden Arbeit die funktionelle MRT der Transplantatniere im Mausmodell etabliert und Veränderungen im Rahmen der akuten Abstoßung und der Organschädigung durch den IR-Schaden in der Transplantatniere charakterisiert werden.
Basierend auf der Arbeit können die funktionellen MRT-Techniken nun eingesetzt werden, um experimentelle Fragestellungen im Rahmen der NTx gezielt zu bearbeiten. Für den Einsatz der funktionellen MRT in der Klinik sind die Ergebnisse der Arbeit wichtig, da sie einen direkten Vergleich von MRT-Parametern und Histologie liefern und so das Verständnis der funktionellen MRT bei Pathologien der Transplantatniere verbessert.
Literaturverzeichnis 77
6 Literaturverzeichnis
1. Kunzendorf U, Renders L, Ziegler E. [Chronic renal failure and transplantation].
Internist (Berl). 2007;48(8):804-812.
2. Overbeck I, Bartels M, Decker O, Harms J, Hauss J, Fangmann J. Changes in quality of life after renal transplantation. Transplant Proc. 2005;37(3):1618-1621.
3. Winkelmayer WC, Weinstein MC, Mittleman MA, Glynn RJ, Pliskin JS. Health economic evaluations: the special case of end-stage renal disease treatment. Med Decis Making. 2002;22(5):417-430.
4. Cosimi AB, Burton RC, Colvin RB, et al. Treatment of acute renal allograft rejection with OKT3 monoclonal antibody. Transplantation. 1981;32(6):535-539.
5. Segoloni GP, Quaglia M. New immunosuppressive drugs for prevention and treatment of rejection in renal transplant. J Nephrol. 2006;19(5):578-586.
6. Gonzalez Molina M, Morales JM, Marcen R, et al. Renal function in patients with cadaveric kidney transplants treated with tacrolimus or cyclosporine. Transplant Proc.
2007;39(7):2167-2169.
7. Deutsche Stiftung Organtransplantation (DSO) Jahresbericht 2016 zur Organspende und Transplantation in Deutschland. 2016; https://www.dso.de/organspende-und-transplantation/transplantation/nierentransplantation.html. Accessed July 15, 2017, 2016.
8. Akbar SA, Jafri SZ, Amendola MA, Madrazo BL, Salem R, Bis KG.
Complications of renal transplantation. Radiographics. 2005;25(5):1335-1356.
9. Mikhalski D, Wissing KM, Ghisdal L, et al. Cold ischemia is a major determinant of acute rejection and renal graft survival in the modern era of immunosuppression.
Transplantation. 2008;85(7):3-9.
10. Yarlagadda SG, Coca SG, Formica RNJ, Poggio ED, Parikh CR. Association between delayed graft function and allograft and patient survival: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(3):1039-1047.
11. Shrestha BM, Haylor J. Biological pathways and potential targets for prevention and therapy of chronic allograft nephropathy. Biomed Res Int. 2014;2014:1-13.
12. Nankivell BJ, Kuypers DR. Diagnosis and prevention of chronic kidney allograft loss. Lancet. 2011;378(9800):1428-1437.
13. Li C, Yang CW. The pathogenesis and treatment of chronic allograft nephropathy.
Nat Rev Nephrol. 2009;5(9):513-519.
14. Djamali A, Premasathian N, Pirsch JD. Outcomes in kidney transplantation. Semin Nephrol. 2003;23(3):306-316.
15. Jevnikar AM, Mannon RB. Late kidney allograft loss: what we know about it, and what we can do about it. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(2):56-67.
Literaturverzeichnis 78 16. Colvin RB, Smith RN. Antibody-mediated organ-allograft rejection. Nat Rev
Immunol. 2005;5(10):807-817.
17. Gloor JM, Sethi S, Stegall MD, et al. Transplant glomerulopathy: subclinical incidence and association with alloantibody. Am J Transplant. 2007;7(9):2124-2132.
18. Mengel M, Sis B, Haas M, et al. Banff 2011 Meeting report: new concepts in antibody-mediated rejection. Am J Transplant. 2012;12(3):563-570.
19. Salvadori M, Rosso G, Bertoni E. Update on ischemia-reperfusion injury in kidney transplantation: Pathogenesis and treatment. World J Transplant. 2015;5(2):52-67.
20. Saikumar P, Dong Z, Weinberg JM, Venkatachalam MA. Mechanisms of cell death in hypoxia/reoxygenation injury. Oncogene. 1998;17(25):3341-3349.
21. Weinberg JM. The cell biology of ischemic renal injury. Kidney Int. 1991;39(3):476-500.
22. Gasser M, Waaga AM, Kist-Van Holthe JE, et al. Normalization of brain death-induced injury to rat renal allografts by recombinant soluble P-selectin glycoprotein ligand. J Am Soc Nephrol. 2002;13(7):1937-1945.
23. Grau V, Herbst B, Steiniger B. Dynamics of monocytes/macrophages and T lymphocytes in acutely rejecting rat renal allografts. Cell Tissue Res.
1998;291(1):117-126.
24. Perico N, Cattaneo D, Sayegh MH, Remuzzi G. Delayed graft function in kidney transplantation. Lancet. 2004;364(9447):1814-1827.
25. Bonventre JV, Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest. 2011;121(11):4210-4221.
26. Sharif A, Borrows R. Delayed graft function after kidney transplantation: the clinical perspective. Am J Kidney Dis. 2013;62(1):150-158.
27. Siedlecki A, Irish W, Brennan DC. Delayed graft function in the kidney transplant.
Am J Transplant. 2011;11(11):2279-2296.
28. Tugmen C, Sert I, Kebabci E, et al. Delayed Graft Function in Kidney Transplantation: Risk Factors and Impact on Early Graft Function. Prog Transplant.
2016;26(2):172-177.
29. Cavaillé-Coll M, Bala S, Velidedeoglu E, et al. Summary of FDA workshop on ischemia reperfusion injury in kidney transplantation. Am J Transplant.
2013;13(5):1134-1148.
30. Tapiawala SN, Tinckam KJ, Cardella CJ, et al. Delayed Graft Function and the risk for death with a functioning graft. J Am Soc Nephrol. 2010;21(1):153-161.
31. Chapman J, Bock A, Dussol B, et al. Follow-up after renal transplantation with organs from donors after cardiac death. Transpl Int. 2006;19(9):715-719.
Literaturverzeichnis 79 32. Al Otaibi T, Ahmadpoor P, Allawi AA, et al. Delayed Graft Function in
Living-Donor Kidney Transplant: A Middle Eastern Perspective. Exp Clin Transplant.
Living-Donor Kidney Transplant: A Middle Eastern Perspective. Exp Clin Transplant.