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Kreatinin-Clearance

Im Dokument Das Sterben - persön­ (Seite 67-70)

Wesentlich komplizierter ist die Auswertung des Prädiktors Kreatinin-Clearance. Die vor­

handenen Werte erfordern eine differenzierte Analyse. Die Niereninsuffizienz wird beurteilt anhand der Kreatinin-Clearance. Werte unter 50ml/min zählen zur Niereninsuffizienz, begin­

nend mit Stadium 1. ln einer Übersicht wurden zunächst drei Gruppen gebildet und deren Lak­

tatwerte einander gegenübergestellt: Gruppe 1:

Niereninsuffizienz ohne weitere Zusatzerkran­

kungen (N = 8), Gruppe 2: Niereninsuffizienz bei Diabetes m. (N = 34) und Gruppe 3: Nieren­

insuffizienz, Diabetes mellitus und Metformin­

therapie (N = 23). Im Ergebnis wird deutlich.

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Therapiestudie: Metformin

L-Mean L-Max

39,4 .

MetSOO MetSSO Met1700

Abbildung 3: Laktatwerte bei Niereninsuffizienz.

N: (MetSOO = 4), (MetSSO = 9), (MetlTOO = 6); T-Test:

(MetSOO-MetSSO) p = 0,03; T-Test: (Met500-Metl700) p = 0,01; T-Test: (Met850-Metl700) p = 0,18; Normwer­

te: 9,6-17,lmg/dl

daß die Mittelwerte wie auch die Maximalwer­

te des Laktats kontinuierlich ansteigen [Abb. 2).

Die Unterschiede im Wilcoxon-Test sind signi­

fikant innerhalb des 5-Prozent-Niveaus. Met­

formin führt also bei Niereninsuffizienz (Krea- tinin-Clearance unter 50ml/min) zu einem si­

gnifikanten Anstieg des Laktats. Allerdings ist diese Betrachtungsweise noch zu ergänzen. Bei der Gegenüberstellung von Patienten mit Nie­

reninsuffizienz, die mit 500mg (N = 4), mit 850mg (N = 9) und mit 1700mg (N = 6) Metfor­

min therapiert wurden, fallen deutlich unter­

schiedliche Mittelwerte und Maximalwerte auf {Abb. 3): Met500; xq= 15,7mg/dl; Met850:

xq = 27,36mg/dl; Metl700: xq = 39,4mg/dl.

Diese Unterschiede sind im T-Test signifikant:

Met500-Met850: p = 0,03; Met500-Metl700;

p = 0,01. Dieses Ergebnis bestätigt die Abhän­

gigkeit des Laktatspiegels von der

Metformin-Lactat m

20,48 19,22

60-69 70-79 80-89

Abbildung 4: Laktat- und Kreatininwerte bei 16 Patien­

ten mit Metformin 1000mg therapiert. Mittelwerte und SEM. Normwerte für Laktat bis 17,lmg/dl. Laktatakido- se erst ab 63mg/dl möglicb. Altersgruppe 60-69 (N = 6), Altersgruppe 70-79 (N = 6), Altersgruppe 80-89 (N = 4).

dosis, wie im vorigen Absatz beschrieben wurde. Zudem erweitert es die Aussagen der Dosisabhängigkeit insbesondere auf die Niereninsuffizienz. Bei diesem Gesetz gibt es allerdings eine entscheidende Ausnahme: Met­

formin 500 läßt den Laktatspiegel bei Niere­

ninsuffizienz nur gering ansteigen.

Laktatspiegel und Alter

Schließlich werden die Laktatspiegel bei unter­

schiedlichen Altersgruppen untersucht. 16 mit 1000mg Metformin therapierte Typ-II-Diabeti- ker werden in Altersgruppen aufgeteilt und die Laktat Mittelwerte, SEM und Kreatinin be­

stimmt: 60-69 Jahre: N = 6, Laktat 19,22mg/dl;

70-79 Jahre. N = 6, Laktat 20,48mg/dl und 80-79 Jahre: N = 4, Laktat 22,5mg/dL Bereits der Aspekt der graphischen Darstellung (A6ö. 4) zeigt, daß die Unterschiede nicht signifikant sind. Die Normwerte Laktat liegen bei 9,6-17,lmg/dl. Allerdings beziehen sich die günstigen Verläufe der Laktatwerte bei älteren Typ-II-Diabetikern nur auf die Therapie mit 500mg bzw. 1000mg Metformin, nicht auf 850mg bzw. 1700mg Metformin. Offensichtlich liegt es nicht nur an der Menge des Metformin, sonst würde sich der Laktatmittelwert von Met­

formin 850mg zwischen Metformin 500mg und 1000mg einordnen lassen. Der Laktatmittel­

wert bei 850mg Metformin ist sogar noch si­

gnifikant höher als bei Metformin 1000mg. Das läßt darauf schließen, daß für die Entstehung und Höhe des Laktats auch die Konfektionie­

rung des Metformin wichtig ist. Metformin 500 liegt in der unretardierten Form vor, Metfor­

min 850 in der retardierten Form. Offensicht­

lich kommt es durch die fehlende Retardierung zu einer rascheren renalen Eliminierung (4).

Diskussion

Der Unterschied zur Literatur in der Beurtei­

lung der Prädiktoren für Laktaterhöhung be­

darf zunächst einer Erklärung. Bei uns wurde lediglich die Kreatinin-Clearance und die Met- forminmenge als Prädiktor ermittelt. In der Li­

teratur erscheinen zusätzlich das Kreatinin und das Alter, mitunter auch die Dauer der Metfor- mineinnahme, der Grad der Stoffwechselein­

stellung und die begleitende Insulintherapie (7).

Der Unterschied liegt hauptsächlich darin be­

gründet, daß wir die statistische Untersuchung der multiplen Analyse gewählt haben, während in der Literatur normalerweise die univariate Betrachtungsweise benutzt wird. Die multiple

Therapiestudie: Metformin

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Analyse hat gegenüber einer univariaten Be­

trachtung - beispielsweise zwischen Alter und Laktat oder Dauer der Metformintherapie und Laktat - den Vorteil, daß die Abhängigkeit der verschiedenen Variablen voneinander unter­

sucht wird. Univariate Korrelationen können multiple Abhängigkeiten nicht berücksichtigen.

Deswegen taucht das Alter in der multiplen Analyse nicht als Prädiktor auf, weil es stati­

stisch nur indirekt mit dem Laktatspiegel ver­

bunden ist, beispielsweise dadurch, daß die Häufigkeit der Niereninsuffizienz mit dem Alter ansteigt. Das Kreatinin geht über die Formel von Cockgroft indirekt in die Clearance-Bestim- mung ein. Da das Kreatinin erst dann ansteigt, wenn die glomeruläre Filtration sich über 50%

verschlechtert hat, findet dieses pathophysio- logische Phänomen seinen sinnvollen Eingang in das Ergebnis der multiplen Analyse: Die Kreatinin-Clearance ist als Prädiktor für Lak­

taterhöhung dem Kreatinin vorgeordnet.

Bei der Beurteilung der Laktatwerte von älte­

ren Patienten ist es offensichtlich nicht nur ent­

scheidend, wie groß die Metforminmenge ist, sondern auch, wie das Metformin konfektio­

niert ist. Metformin 500mg und 1000mg schneiden signifikant besser ab als Metformin 850mg und 1700mg. Diese neue Er- Nicht nur die kenntnis wird in einzelnen Litera- Menge, auch die turstellen bestätigt (1). Das sich dar- Konfektionie- auf aufbauende Tberapiekonzept rung macht’s! beginnt sich unter der Bezeichnung

»Low-dose« Metformin in die Dia­

betologie einzubürgern. Die vorliegenden Er­

gebnisse geben einen Hinweis darauf, daß die antidiabetische Therapie mit »Low-dose« Met­

formin (Metformin 500 unretardiert) signifi­

kant weniger stoffwechselbelastend ist als die Therapie mit Metformin in der retardierten Form (Metformin 850mg ret.). Es sind nicht nur die um 41 Prozent geringere Substanzmen­

ge, sondern auch die fehlende Retardierung, die für den Einsatz von »Low-dose« Metformin bei älteren Diabetikern spricht. »Low-dose«

Metformin eröffnet die Möglichkeit, mit Met­

formin auch ältere Typ-Il-Diabetiker behandeln zu können. Diese Aussage gilt aber nur für 500 und 1000mg Metformin unretardiert und läßt sich in allen Altersklassen nachweisen.

Das Phänomen der Dosisabhängigkeit läßt sich auch bei niereninsuffizienten Typ-ll-Diabeti- kern feststellen. Die Laktatwerte bei Metfor- mintberapie mit 500mg liegen signifikant unter denen mit 850mg. Auf der anderen Seite kommt

es jedoch bei Diabetikern mit Niereninsuffi­

zienz zu einem signifikanten Anstieg des Lak­

tats, sobald sie mit Metformin therapiert wer­

den. Wenn man beide Aussagen anband der Abbildungen (Abb. 4 und 5) miteinander ver­

gleicht, dann drängt sich der Eindruck auf, daß der Laktatanstieg bei Niereninsuffizienz und Metformintherapie überwiegend zu Lasten des konventionellen Metformin geht (Metformin 850mg und 1700mg in der retardierten Form).

Welche Bedeutung haben diese Ergebnisse?

Zusammenfassend bringt die vorliegende Studie nach unserer Meinung Bewegung in die antidia­

betische Therapie mit Metformin bei älteren und alten Typ-II-Diabetikern. »Low-dose«-Therapie mit 500mg Metformin unretardiert stellt einen wichtigen Schritt dar, um die Therapie mit Met­

formin zu entschärfen. Metformin kann in der

»Low-dose«-Form auch bei älteren Patienten ein­

gesetzt werden: Signifikant niedrigere Werte in den verschiedenen Altersklassen wie auch bei Nieren­

insuffizienz machen die Metformintherapie mit

»Low-dose« bei älteren Typ-II-Diabetikern »hof­

fähig«. Durch das »Low-dose«-Prinzip ist die Met­

formintherapie bei älteren Typ-II-Diabetikern neu denkbar geworden, insbesondere bei denjenigen von uns Praktikern, die bisher der antidiabetischen Therapie mit Metformin vorsichtig bzw. kritisch gegenüberstanden.

Literatur

1. Gregorio F et al: Low dose Metformin in the treat­

ment of type II non-insulin-dependent diabetes: clinical and metabolic evaluations. Acta diabetol.lat. 1990; 27:

1.39-155.

2. Haupt E: Aktueller Stellenwert der Sulfonylharnstoff Therapie. Deutsches Ärzteblatt, Supplement zu Heft 7/1994.

3. Janka HU: Metformin Behandlung - Bewährtes und moderne Konzepte. Deutsches Ärzteblatt, Supplement zu Heft 7/1994.

4. Pentikäinen, PJ: Bioavailability of metformin. Com­

parison of solution, rapidly dissolving tablets and three sustained release products. International Journal of Cli­

nical Pharmacology, Therapy and Toxicology. 1986: Vol.

24, No. 4: 213-220

5. Rett K, Wicklmayr M; Das metabolische Syndrom.

Dtsch med Wschr 1993; 118: 1407-1411.

5. Sachse G: Acarbose-Behandlung als neues Therapie­

prinzip. Deutsches Ärzteblatt, Supplement zu Heft 7/1994.

6. Sachse, G.: Acarbose Behandlung als neues Thera­

pieprinzip. Deutsches Ärzteblatt, Supplement zu Heft 7/1994.

Anschrift: Dr. med. Wolfgang Hasselkus, Arzt für All­

gemeinmedizin, ln der Au 20, 96472 Rödental, Tel.

09563-1318, Fax 09563-30327.

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