Im Abschnitt „Syntheseplanung“ wurde bereits erläutert, dass für das Ziel der Cyclisierung der ankondensierten Moleküle mit der exocyclischen Aminofunktion der N-A
H I3
+ I
-tivierten
C-
mino-2,3-e dihydrothiazol-2-thione eine funktionelle Gruppe im C-Nucleophil enthalten sein soll, die relativ einfach mit einem Amin zu einer Additions- oder Kondensationsreaktion zu bringen ist und dabei einen Fünf- oder Sechsring ergibt. Diese Voraussetzung ist von mehreren, bereits in den bisherigen Arbeiten umgesetzten einfachen, also nicht vinylogen oder phenylogen doppelt aktivierten CH-aciden Verbindungen, wie z. B. Malononitril, Cyanessigester, Benzoylacetonitril oder Malonsäurediethylester erfüllt. Nitrile, Ketone und Ester erschienen zu Beginn der Arbeit viel versprechend.
Zunächst wurde eine Reihe verschiedener Grundkörper mit unterschiedlichen C-Nucleophilen umgesetzt, isoliert und charakterisiert.
Hierfür wurden die Thiazolium-Iodide im Gefäß ihrer Erzeugung direkt in trockenem Dichlormethan gelöst und mit der CH-aciden Verbindung sowie der doppelt molaren Menge Triethylamin, zur zweifachen Erzeugung des entsprechenden Carbanions, versetzt. Bleinitrat in 1,5-facher Menge soll Methanthiol komplexieren und somit die Reaktion auf die Produktseite ziehen, sowie Störungen durch freigesetztes Methanthiol reduzieren. Di
Reaktionszeit wurde zwischen 12 und 72 Stunden bei Raumtemperatur gewählt. Am Ende urde die Lösung vom Bleisalz abfiltriert und nach mehrmaligem Nachwaschen mit Dichlormethan und Abziehen des Lösungsmittels direkt säulenchromatograpisch aufgereinigt.
Es hat sich gezeigt, dass manche Kondensationsp ukte sich nur we in Dich lösen. Daher wurde ab einem späteren Zeitpunkt immer au etrahy nachgewaschen und diese Fraktion, nach D ontrolle, geg enfalls m Dichlormethan wieder vereinigt.
Die Umsetzungen der Hydraziuniumdithiokohlensäurediester-Iodiden mit den oben enannten CH-Aciden, verliefen meist relativ glatt in Ausbeuten, die im Bereich zwischen 20 nd 30 % lagen. Dies ist absolut gesehen zwar nur ein mäßiges Ergebnis, zumal diese
ßenordnung. Darüber hinaus konnten die Ausbeuten on Latussek, die ja mit der gleichen Substanzklasse, nämlich cyclischen Dithiocarbazidsäureestern, arbeitete, im Schni
icht unerheblicher Erfolg, der es erst rechtfertigte, anschließend auch Versuche zu
in 1.8, 6 und 11
lacetonitril, nicht erreichen.
Insgesamt bestätigte es sich auch in meiner Arbeit, dass die cyclischen Hydraziniumdithiokohlensäuredieester Salze und hier insbesondere die N-carbamidsäure-tert-butylester-Derivate insgesamt weniger reaktionsfreudig sind, als die entsprechenden Iminiumdithiokohlensäurediester Salze. Die vermuteten Gründe hierfür sollen in einem späteren Abschnitt noch erläutert werden.
Doppelt aktivierte CH-acide Verbindungen konnte ich achtzehn mal erfolgreich mit verschiedenen N-Boc-geschützten 2,3-Dihydrothiazol-2-thion-Derivaten umsetzen. Wie w
rod nig lormethan
ch mit T drofuran
C-K eben it dem
g u
Produkte ja eigentlich nur als Zwischenstufe anzusehen sind und die Ausbeuten deutlich unterhalb dessen liegen, was in den vorausgegangenen Arbeiten [21] [22] [32] [33] bei den Umsetzungen mit Iminiumdithiokohlensäuredieester Iodiden erreicht wurde. Im Vergleich zu den Ergebnissen von Molina et al. [39], der eine vergleichbare Methode anwandte, erreichen einige meiner Ausbeuten die gleiche Grö
v
tt deutlich übertroffen werden. Dies war ein n
Cyclisierungsreaktionen mit den gewonnenen Kondensationsprodukten zu beginnen.
Mit die geringsten Ausbeuten beschrieb Latussek für Kondensationsreaktionen mit aktiviertem N-(4-tert-Butyl-2-thioxo-2,3-dihydrothiazol-3-yl)carbamidsäure-tert-butylester (29), den sie nur dreimal erfolgreich mit vinylogen CH-aciden Verbindungen
%iger Ausbeute und einmal mit einem Sulfonsäureamid-Derivat mit einer Ausbeute von 18 % zur Reaktion bringen konnte. Mehrfach konnte sie die gewünschte Reaktion, u. a. mit Cyanessigsäureethylester und Benzoy
eingangs erwähnt, lagen die Ausbeuten meist zwischen 20 – 30 % mit 43 % als Spitzenwert und nur knapp 3 % als geringstem Ergebnis. Eine Übersicht verschaffen folgende Tabellen.
NH O
O N
S S
R
R´ N
H O
O N
S R
R´
+
R1 R2 + NEt3 + Pb(NO3)2
R2 R1
N
R1 R2 Ausbeute
70 CN CN 26,2 %
H O
O N
S R2 R1
h offensichtlich nicht um eine doppelt
ng lässt sich erklären, wenn
71 CN C6H5-CO 20,3 %
72 CN p-Cl-C6H4-NH-CO 13,4 % 73 pNO2-C6H4-CO o-Cl-C6H4-NH-CO 17,7 %
74 pNO -C H -CO H
Bei näherer Betrachtung von (74) fällt auf, dass es sic
2 6 4 23,4 %
75 CN 3,5-(CF3)-C6H3 3,9 %
76 H CH3CO 2,9 %
aktivierte CH-acide Substanz gehandelt haben kann. Tatsächlich stammt die Substanz aus dem Ansatz (73) und ist eigentlich ein Nebenprodukt, was aber durch die hohe Ausbeute als Hauptprodukt bei dieser Umsetzung angefallen ist. Die Entstehu
man bedenkt, dass das beim Kondensationsschritt freigesetzte Methanthiol wahrscheinlich nicht schnell genug durch das in leichtem Überschuß zugesetzten Bleinitrat abgefangen werden kann und somit nach folgendem Reaktionsverlauf die Bildung von (74) herbeiführt.
NH O
O N
S S C H3
NH O
O N
S
O NH
O
Cl O2N
O2N
NH O
Cl
O
S CH3
NH O
O N
S O
O2N
NH O S
Cl C
H3
+ + NEt3
+ Pb(NO3)2
-+
+ HNEt3+
74 (nicht nachgewiesen)
s
ster und Phenylsulfonylacetonitril schlugen ebenso fehl, wie in der vorausgegangenen Arbeit. Bei beiden Ansätzen wurde
- NEt3
73
Die gleiche Beobachtung machte schon Latussek mit Benzoylacetonitril als C-Nucleophil, al sie neben dem Hauptprodukt mit 29 %iger Ausbeute noch 7 % (4-tert-Butyl-3-dimethylamino-2,3-dihydrothiazol-2-yliden)acetonitril isolierte.
Bei meinen mehrfach durchgeführten Umsetzungen mit Benzoylacetonitril fand ich keine Hinweise auf nucleophile Substitutionen durch freie Methanthiol-Gruppen. In zwei weiteren Fällen habe ich im Rahmen meiner Arbeit nur die Kondensationsprodukte nach Abspaltung eines Molekülteils als Thiolester erhalten, so bei (76), wo mit Ethylacetopyruvat umgesetzt wurde und dementsprechend Oxalsäureethylestermethylthiolester entstanden sein sollte. Bei der Verwendung von Benzoylnitromethan konnte ebenfalls nur das Kondensationsprodukt nach Abspaltung des Benzoylteils isoliert werden (87). Einen Nachweis der angenommenen Thiolester wurde nicht versucht.
Umsetzungen von aktiviertem (29) mit
Malonsäuredieethyl-S N
R N
CH3 O
O
S e
als nach der DC-Auswertung erkennbares Hauptprodukt eine Substanz mit der Masse 302 g/mol in einer Ausbeute von 26.5
% isoliert, die nach Auswertung der NMR-Spektren eindeutig als am exocyclischen Stickstoff methylierter
N-(4-tert-Butyl-2-78 R = C(CH3)3 79 R = C6H5
thioxo-2,3-dihydrothiazol-3-yl)carbamidsäure-tert-butylester (78) identifiziert werden konnte.
Daneben zeigte die DC auch unverändertes Edukt in der Lösung an.
Die N-Methylgruppe von (78) kommt bei 37.22 bzw. 38.50 ppm zur Resonanz, ein Signal bei 188.39 bzw. 188.75 ppm zeigt die intakte Thion-Gruppierung an. Im 1H-Spektrum erscheinen die N-Methyl-Protonen bei 3.39 bzw. 3.40 ppm als Singulett. Sämtliche Signale, sowohl im
1H- als auch im 13C-Spektrum erscheinen doppelt. Dies zeigt, dass hier zwei Enantiomere vorliegen, deren Ursache wohl in einer sterisch gehinderten Rotation um die Sigmabindungen des tertiären exocyclischen Stickstoffs vermutet werden kann.
Was Latussek in Erwägung zog, nämlich die Wahrscheinlichkeit der exocyclischen Stickstoffmethylierung während des Aktivierungsschrittes mit Methyliodid, ist somit eindeutig belegt.
Methylierung am N-Boc-geschützten exocyclischen Stickstoff, ohne Methylierung des Thion-Schwefels in überschüssigem Methyliodid, erscheint wenig wahrscheinlich. Es wurden aber von einer Arbeitsgruppe [52], [53] Untersuchungen am N,N-Dimethyl-S,S´-dimethyldithiocarbamidium-Ion (80) bezüglich der Reaktivität gegenüber verschiedenen Nucleophilen unternommen, die hierfür eine Erklärung liefern können. Die Verbindung (80) erwies sich als ambidentes Elektrophil, welches, in Abhängigkeit der eingesetzten Reaktionspartner und der Reaktionsbedingungen an zwei verschiedenen Stellen (a und b) nucleophil angegriffen werden kann.
S N S N
C H3
R
S S C N
H3
CH3
C H3
CH3
O O O
O 80
+ Boc
R = H, CH3 +
ppe vom Schwefel abstrahiert haben, worauf sich die Thion-Gruppierung zurückgebildet hat.
NEt3
-a
b
Dabei gelangte man zur Erkenntnis, dass insbesondere Triethylamin überwiegend an Punkt a von (80) angreift, während Verbindungen mit negativen Ladungen vor allem mit Punkt b nucleophil reagieren. Übertragen auf die Entstehung von (78) darf man vermuten, dass nach der Aktivierung sowohl das Thiazolium-Iodid von (29), als auch das Thiazolium-Iodid von (78) vorlag. Nach dem Lösen in trockenem Dichlormethan und der Zugabe der CH-aciden Verbindungen, von Triethylamin und dem Bleisalz, kam es nicht primär zur Carbanionenbildung durch die Base, sondern Triethylamin muss bevorzugt die Methylgru
Das entsprechende N-methylierte Produkt (79) von (51a) wurde aus der Umsetzung mit
(3,5-achfolgenden Schritt die Methylthiol-Gruppe wieder, vermutlich durch Triethylamin, demethyliert wurde.
Trifluoromethyl)phenylacetonitril erhalten, wo es ebenfalls nicht zu der gewünschten Kondensationsreaktion kam.
Daneben konnten auch die am exocyclischen Stickstoff methylierten Derivate (81) und (82) der gebildeten Keten-N,S-acetale isoliert und vollständig charakterisiert werden. Das deutet darauf hin, dass bei (78) und (79) die Methylierung während der Aktivierung zunächst sowohl am Thion-Schwefel, als auch am exocyclischen Stickstoff stattfand und erst in einem n
S N N
O
O CH3
NC O
S N
NO2 C
H3 N O
O
Aus Ansatz von 71; Ausbeute: 4 % Aus Ansatz von 87; Ausbeute: 14 %
81 82
Darüber hinaus lassen die meisten Kontroll-DC´s von den Kondensationsschritten die Vermutung zu, dass entsprechende N-Methylierungsprodukte der Keten-N,S-acetale fast immer in geringer Menge gebildet werden.
Die kondensierten Produkte des 2,3,4,5,6,7-Hexahydrobenzothiazol-2-thioxo-3-yl-carbamidsäure-tert-butylesters (55a) lieferten endlich eindeutige NMR-Spektren, so dass im Gegensatz zum unkondensierten 2,3-Dihydrothiazol-2-thion-Derivat eine eindeutige Charakterisierung nun gegeben war.
NH O
O N R1 S
R1 R2 Ausbeute
83 CN CN 28,3 %
84 CN C H -CO 29,2 6 5 %
R2
udem wurde aus dem Ansatz von (83) das Kondensationsprodukt (85) isoliert, bei dem sich das Malononitril nur mit einer Valenz an C-2 des
einem l anzugreifen und
tur
e Methanthiol durch Bindung dem Reaktionsgleichgewicht entzogen
sst sich erkennen, dass die bei der Kondensation abspaltende, aktive Methylthioll-Gruppe die Ursache für die Bildung zahlreicher Nebenprodukte sein kann und sich somit Ausbeute mindernd auf das Reaktionsgeschehen auswirkt. Andererseits mag aber auch die Bildung von (85) trotz Bleinitratzusatz ein weiterer Hinweis auf verringerte Reaktivität der Hydrazinium- gegenüber den Iminiumdithiokohlensäurediester Iodiden sein.
Z
Thiazolium-Iodids addierte, ohne anschließend auch mit zweiten Elektronenpaar nucleophi
S N N
H O
O Methanthiol zu substituieren. Bestätigt wird diese Struk
außer durch die Masse und den Nachweis von zwei Schwefelatomen anhand der Elementaranalyse vor allem auch durch die starke Hochfeldverschiebung von C-2 zu
110.86 ppm hin und dem Vorhandensein einer Methylgruppe am Schwefel bei 12.54 ppm.
Naeeni und Wurtz zeigten in einigen Versuchen, dass manche Nucleophile für die Ausbildung der Keten-N,S-acetal-Struktur alleine anscheinend nicht potent genug sind und deshalb durch zugesetzt s Bleinitrat
S C H3
CN 85 NC
werden muss. Durch Weglassen des Bleisalzes, bei sonst gleicher Reaktionsführung, gelang beiden die Darstellung der Additionsprodukte. Harms führte in seiner Arbeit aus, dass einige CH-acide Verbindungen sogar ohne Bleinitratzusatz zu den gewünschten Kondensationsprodukten mit 3-Methyl-2-methylthio-4H,5H-thiaziniumiodid führten, jedoch vermehrt Zersetzungsprodukte zu beobachten waren, was man auf die freigesetzten, nicht abgefangenen, hoch reaktiven Methanthiol-Reste zurückführen kann.
Aus dem bisher Dargelegten lä re
NH O
O N
S R2 R1
R1 R2 Ausbeute
86 CN C6H5-CO 27,2 %
87 H NO2 20,9 %
88 COOC2H5 NO2 3
ie Essigsäureethylester-Gruppierung von (50a) zeigt als Besonderheit meiner 2,3-D
Dihydrothiazol-2-thion-Derivate selbst eine acide Methylengruppe. Dadurch entstehen häufig intermolekulare Kondensationsreaktionen zwischen dem aktivierten C-2 Atom des einen und der aciden Methylengruppe eines anderen Moleküls, welches seinerseits mit dem eigentlichen Nucleophil der Reaktion kondensiert ist.
N S
N O O
S N N O
O
O NC
NC
O O O
O
S N N H O
O
NC
O O
O N S
NH O O O
O
O S
N N H O
O
NC
O O
O O
89 90 103
Die Substanzen (89) und (90) entstammen einem Reaktionsansatz. Die Ausbeute war mit 3,5
% für (89) plus 1,5 % für (90) sehr unbefriedigend. Denkbar wäre, dass noch verschiedene Oligomere von (50a) entstanden. Genügend Flecke waren dünnschichtchromatographisch n eisbar, jedoch nicht zu isoliere eig n zu charakteri eren.
Ganz im Gegensatz dazu verlief die Umsetzung von (50a) mit Malononitril zu (91). Hier war keine intermolekulare Selbstkondensation festzustellen und die Ausbeute war in dieser Versuchsreihe mit 43 % die höchste.
achw n, geschw e den si
3 nicht als Reinsubstanz erhalten
S N N
H O
O
NC
O O
91 CN
Man könnte aus den eben geschilderten Beobachtungen und auch in Anbetracht der Entstehung der N-methylierten 2,3-Dihydrothiazol-2-thion-Derivate nach Aktivierung und Umsetzung mit Malonsäuredieethylester bzw. Phenylsulfonylacetonitril die Vermutung äußern, dass hierbei auch die pKs-Werte der CH n Methylengru pe der verwendeten C-Nucleophile eine Rolle bei der Entstehung der unerwünschten Produkte wie (78), (79) oder (90) spielen könnten. Bei größerer CH-Acidität der eingesetzten C-Nucleophile, etwa bei
rläufe und Ausbeuten in Abhängigkeit der verwendeten CH-aciden Verbindungen und würde zu seiner Erhärtung weitere gezielte Versuche in diese Richtung verlangen.