Histamin und Sulfido-Leukotrienrelease nach IgG-Kreuzvernetzung
4.3. IgG-Kreuzvernetzung induziert Mediatorrelease
IgG-Kreuzvernetzung führte in intestinalen Mastzellen nach Kultur mit SCF und IFN- γ zu signifikanter Histamin-Freisetzung. In SCF, wie auch in SCF+IFN-γ-kultivierten Zellen, die nicht die mit Plasma-IgG inkubiert worden waren, konnte durch den spezifischen αhuIgG-Antikörper oder dessen unspezifischen Isotyp kein Histaminrelease ausgelöst wer-den, der über den Release einer unstimulierten Kultur hinausging. Dieses galt auch für
Diskussion
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Plasma-IgG-inkubierte Zellen, die mit einem Isotyp des kreuzvernetztenden Antikörpers stimuliert wurden.
Okayama and Hagaman beschreiben 2001, dass in ihrem Zellmodell (aus CD 34+-Blutvorläuferzellen gewonnene Mastzellen) die Mengen an freigesetztem Histamin nach FcεRI- oder FcγRI-Crosslinking vergleichbar seien.(159) In vorangegangenen Veröffentli-chungen zeigen diese Autoren aber davon abweichende Releasedaten. Hier führte Fcγ RI-Kreuzvernetzung nach der gleichen Methode zu geringerer Histaminfreisetzung als nach FcεRI-Stimulation.(129) Diese untersuchten in diesem Zusammenhang auch den Effekt des IFN-γ auf ihr Zellmodell. Vergleichbar mit denen im Ergebnisteil dieser Arbeit beschriebe-nen Verhältnissen, wurde der FcεRI-vermittelte Release durch zusätzliche IFN-γ-Kultur nicht verändert; ein signifikanter Release nach FcγRI –Kreuzvernetzung wurde aber auch hier erst nach IFN-γ-Kontakt gesehen. Durch FcγRI-Kreuzvernetzung wurde in deren Un-tersuchungen 60,5% des Releases der FcεRI-Kreuzvernetzung erreicht. Die Freisetzung von Histamin aus intestinalen Mastzellen nach nach IgG-Kreuzvernetzung entsprach 57%
der durch IgER-Kreuzvernetzung freigesetzten Menge, ist also vergleichbar.
Es lohnte sich sicher nachzuvollziehen, ob in diesem Falle nicht einfach nur weniger Hista-min, sondern ein anderes Mediatorprofil durch die Mastzelle gebildet wird, als nach IgE-Kreuzvernetzung.
Erkenntnisse in aus Blutvorläufern generierten Mastzellen unterstreichen dieses: nach FcγRI-vermittelter- Stimulation wurden (im Vergleich zu FcεRI-vermitteltStimulation) er-höhte mRNA-Level für IL-1ß, IL-1RA, IL-6,IL-5, IL-13, GM-CSF und vor allem TNF-α gefun-den, wobei dieses für TNF-α auch auf Zytokineben nachgewiesen werden konnte.(159)
Wurden die selben aus intestinalen Darmmastzellen gewonnenen Proben meiner Arbeit auf Sulfido-Leukotrienfreisetzung untersucht, zeigte sich ein anderes Bild als bei der Histamin-freisetzung. Der Release dieser Mediatoren erfolgte in gleichen Mengen unabhängig da-von, ob die Mastzellen vorher mit Plasma IgG besetzt, ”gecoatet” worden waren und unab-hängig davon, ob die Zellen in Kontakt mit IFN-γ gewesen waren oder nicht.
Es ist denkbar, dass die Kreuzvernetzung der schon im Ergebnisteil beschriebenen
”endogenen” IgG-Moleküle ausreichte, um einen für FcγRI-Kreuzvernetzung maximalen Sulfido-Leukotrienrelease auszulösen. Durch Hochregulation von FcγRI (durch IFN-γ) und zusätzlichen IgG-Besatz war dieser möglicherweise nicht mehr zu steigern.
Dass intestinale Mastzellen auch ohne gezielte Exposition IgG-Moleküle auf ihrer Oberflä-che tragen, hatte sich auch im FACS bestätigt. Es ist denkbar, dass diese aus dem Spen-dergewebe stammen und während Isolation und Kultur nicht von der Mastzelloberfläche abgelöst wurden. Darüber hinaus muss auch auf die Anwesenheit von Immunglobulinen im FCS des Kulturmediums hingewiesen werden. Eine Kreuzreaktivität der bovinen Moleküle
mit den humanen Rezeptoren muss für möglich gehalten werden. Versuche, die Zellen nach der Kultur d.h. vor einem Stimulationsprotokoll von ungewollten membrangebundenen Immunglobulin-/IgG-Molekülen zu befreien (zu „strippen“) waren mit hohen Zellverlusten verbunden und konnten so nicht weiterverfolgt werden.
In den zum Vergleich herangezogenen Veröffentlichungen, die Daten zu Sulfido-Leukotrienrelease nach IgG-Crosslinking (in ausgereiften, aus Blutvorläufern gewonnenen Mastzellen) zeigen, führen die Herausgeber die entsprechenden Kontrollen nicht auf. So können das in unseren Untersuchungen aufgefallene Releaseprofil und Unterschiede zum Histaminreleaseprofil nicht in allen Punkten verglichen werden.(129,159) Es konnte dort aber, anders als in menschlichen Darmschleimhautmastzellen, der entsprechende release-verstärkende Effekt des IFN-γ auch auf Leukotrienebene bewiesen werden. Die Leu-kotrienfreisetzung nach FcγRI –Kreuzvernetzung betrug dort weniger als die Hälfte als die Freisetzung nach FcεRI-Kreuzvernetzung. In unseren Versuchen fand man 20-30% des IgE-vermittelten Releases nach IgG-Kreuzvernetzung.
Die hier gezeigten Daten lassen vermuten, dass in der menschlichen kultivierten Darm-mastzelle die Mechanismen zur Leukotriensynthese und –freisetzung anders auf Signaling von FcγRI reagieren, als die Mechanismen, die zu einer Degranulation von Histamin führen.
Eine andere Erklärungsmöglichkeit liegt in der Inkubationszeit. Die 30-60 min Stimulations-dauer der Zellen mit αhuIgG zum Zweck der Kreuzvernetzung reicht möglicherweise aus, das vollständige Bild der Histaminfreisetzung zu zeigen, wobei das Optimum der Degranu-lation schon relativ frühzeitig erreicht ist. Die Synthese der Eicosanoide aus Arachidonat ist aber komplexer reguliert. Es ist denkbar, dass die Leukotrienfreisetzung unter unseren Ver-suchsbedingungen noch in den Anfängen war und sich Folgen eines größeren IgG-Besatzes und ein IFNγ-Effekt erst später gezeigt hätten. Irgendwie geartete Interaktionen anderer Rezeptoren mit Immunglobulinen oder Faktoren aus dem Kulturmedium können hier nicht ausgeschlossen werden.
Der Einsatz eines den FcγRI direkt vernetzenden Antikörpers und der Vergleich der Re-leasedaten hätte den letztendlichen Beweis erbracht, dass es in unserem Protokoll zu FcγRI-Kreuzvernetzung gekommen ist. Ein entsprechender Antikörper lag aber zum Ver-suchszeitpunkt nicht vor. Dennoch geben uns die Ergebnisse vor dem Hintergrund des zu diesem Thema vorher gezeigten recht: Die FACS-Analysen ergaben, dass Mastzellen IgG tragen und dieses zusätzlich binden können. Das zugesetzte ultrazentrifugierte IgG war nicht-komplexiert, es ist also von einer Bindung an den einzigen hochaffinen Rezeptor FcγRI auszugehen (siehe Einleitung). Nach Zugabe eines IgG-kreuzvernetzenden Antikör-pers ist Mediatorfreisetzung zu induzieren, die im Falle des Histamins erst durch vorherige IFN-γ-Kultur möglich ist. IFN-γ-Kultur reguliert von den IgG-bindenden Rezeptoren nur
Diskussion
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FcγRI hoch, wie auf mRNA und Oberflächenexpressionsebene in dieser Arbeit gezeigt wurde. Der Release muss also am wahrscheinlichsten Folge eines FcγRI-Signalings sein.
5. Schlussfolgerung
Interferon-γ hat sich in meinen Untersuchungen als Zytokin mit komplexer feinregulatori-scher Wirkung auf Mastzellen herausgestellt. Überträgt man die vitro Effekte auf eine in-vivo Situation, verhindert IFN-γ in Geweben mit ausreichenden Spiegeln an Mastzell-wachstum-fördernden Zytokinen und reichlich TH2-differenzierten Zellen ein zu ausge-prägtes Wachstum einer Mastzellpopulation. Gleichzeitig wird in Geweben, in denen das Mastzellüberleben durch Mangel an SCF erschwert ist, eine Mindestpopulationsgröße durch die Unterstützung des IFN-γ aufrecht erhalten.
Eine durch „TH2-Zytokine“ vermittelte Mastozytose, wie sie bei Allergien oder parasitären Erkrankungen auftritt, wird möglicherweise durch IFN-γ limitiert. Bei Patienten mit systemi-scher Mastozytose, einer Erkrankung, bei der es zur überschiessender Mastzellproliferation kommt, wird IFN-γ bereits therapeutisch eingesetzt.(172)
Auf der anderen Seite werden häufig erhöhte Mastzellenzahlen im Gewebe bei (dem Model nach TH1-vermittelten) chronisch entzündliche Erkrankungen, wie u.a. der Rheumatoiden Arthritis (RA) gefunden.(85) In dieser Situation vermehren sich Mastzellen wahrscheinlich durch langsame Proliferation im Gewebe, die durch IFN-γ nicht blockiert wird. Im Gegenteil, in dieser Situation überwiegt möglicherweise der anti-apoptotische Effekt von IFNγ, was das Überleben der Mastzellpopulation sogar verbessern könnte.
Auf funktioneller Ebene greift IFN-γ nicht in die FcεR-vermittelte Zellaktivierung ein, entfaltet eine mögliche anti-allergische Potenz also nicht durch Eingriff auf dieser Ebene, sondern eher über oben genannten Einfluss auf die Zellzahl. Anders stellt sich die Situation in Be-zug auf Rezeptoren für IgG dar. Hier wird der hochaffine FcγRI heraufreguliert. Die Auswir-kungen der Stimulation dieses Rezeptors in einem einfachen SCF-bestimmten Umfeld der Zelle sind gering. Bei Anwesenheit von IFN-γ aber kann so mehr als 50% der Wirkung einer FcεRI-Kreuzvernetzung erbracht werden. Diese Konstellation, hohe IFN-γ- und IgG –Spie-gel, finden sich in-vivo z.B. bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.
Äthiologisch liegt in dieser Erkrankungsgruppe eine übersteigerte Reaktion auf Antigene der physiologischen Darmflora vor. Hierbei wird eine „TH1-Zytokin“-(v.a. IFN-γ- und TNF-α-) dominierte Immunitätslage beschrieben. Darüber hinaus ist bekannt, dass die Epithel-zerstörung auf IgG1- vermittelter Zytotoxizität mit hohen IgG-Gewebespiegeln basiert. Auf-rechterhalten werden diese Immunreaktion von den Mediatoren der subepithelialen Zellen, wobei die Bedeutung der Mastzelle als herausragend beschrieben werden kann. Diese findet man hier in gesteigertem Maße, darüber hinaus fällt der hohe Anteil degranulierte Mastzellen auf. Hierzu passt die Erkenntnis, dass auch die Histamin- und Tryptase-Gewebespiegel erhöht sind.(86, 173,174)
Schlussfolgerung
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Bei der Abwehr pathologischer Erreger kommt der Mastzelle, wie in der Einleitung be-schrieben, eine zentrale Bedeutung zu. Es ist naheliegend, das die Freisetzung von Mastzellmediatoren in der Abwehr von Pathogenen auch Folge von IgG-Kreuzvernetzung ist.
6. Zusammenfassung
IFN-γ hatte sich in früheren Studien als ein Faktor gezeigt, der Mastzellentwicklung inhi-biert. Da bekannt war, dass Zytokine wie IL-4 und IL-3 unterschiedlichen, teilweise gegen-sätzlichen Einfluß auf reifende und ausgereifte Mastzellen ausüben, sollte nun die IFN-γ -Wirkung auf humane intestinale Mastzellen als Model primärer ausgereifter Zellen unter-sucht werden. Neben Auswirkungen auf das Wachstumsverhalten wurden die Veränderun-gen der Expression und Funktion verschiedener Membranproteine untersucht. Ein beson-deres Augenmerk wurde hierbei auf die Rezeptoren für IgG gelegt.
Die hierfür unternommenen Untersuchungen ergaben, dass aus menschlicher Darm-schleimhaut isolierte Mastzellen nicht nur Gene für den IFN-γ-Rezeptor exprimieren, son-dern dass IFN-γ -Zusatz die Entwicklung der Zellkultur, wie auch die Mastzellfunktion be-einflusst. Schon lichtmikroskopisch zeigten Kulturen mit IFN-γ-Kontakt neu auftretendes Aggregationsverhalten. Des weiteren konnte ein anti-proliferativer Effekt des IFN-γ auf menschliche kultivierte Darmmastzellen nachgewiesen werden, sofern diese optimal mit wachstumsnotwendigen Zytokinen versorgt waren. Je höher die Tendenz zu Proliferation in der Zellkultur ausgeprägt war (z.B. durch zusätzliche IL-4-Supplementation), umso stärker war dieses Phänomen zu beobachten. Unter Wachstumsbedingungen, die wegen man-gelnder Zytokinzufuhr als ”suboptimal” beschrieben werden müssen und die mit hohen A-poptoseraten einhergingen, verzögerte IFN-γ dagegen das Zellsterben. Dieses führten wir auf einen anti-apoptotischen Effekt zurück, der in der Literatur für Mastzellen nicht vorbe-schrieben war.
IFN-γ-Kultur konnte die Oberflächenexpression des HLA-DR hochregulieren und hatte kei-nen Einfluss auf FcεR-Expression. Der FcαRezeptor wurde nicht exprimiert. Der hochaffine FcγRI wurde auf mRNA-, wie auch auf Proteinebene nachgewiesen und seine Regulierbar-keit durch IFN-γ gezeigt. Darüber hinaus wurde auch der niedrigaffine Rezeptor FcγRII ausgemacht, auf mRNA-Ebene konnte präzisiert werden, dass er in seinen Isotypen RIIa und RIIc, schwach und inkonstant als Transkripte FcγRIIb1 und FcγRIIb2 exprimiert wurde.
FcγRIII konnte sowohl auf der Zelloberfläche, als auch auf Ebene der Genexpresssion als
”nicht exprimiert” klassifiziert werden.
Die IgG-Bindungsfähigkeit wurde im Durchflußzytometer für die einzelnen IgG-Subtypen gezeigt und ein IFN-γ-Effekt auch hier nachvollzogen. Die menschliche Darmmastzelle bin-det vor allem IgG1 und IgG3, dieses verstärkt nach IFN-γ-Kontakt. IgG4 wird minimal und
Zusammenfassung
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nur in IFN-γ-kultivierten Zellpopulationen auf der Mastzellmembran gebunden. IgG2 war auf der Mastzelloberfläche nicht nachzuweisen.
Schlussendlich konnte ein System entwickelt werden, welches Zellaktivierung über IgG-Kreuzvernetzung ermöglichte, ersichtlich in der Histamin- und Sulfido-Leukotrien-Freisetzung. Hierbei waren aber Unterschiede im Releasemuster der Mediatoren nachzu-weisen. Ein releasefördernder Effekt des IFN-γ konnte nur für Histamin gezeigt werden.
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