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Dies konnte damals wie auch in diesem Fall ausgenutzt werden, um die beiden Reaktionen zu einem eleganten Eintopfverfahren zu kombinieren (Schema 8.1, unten).[12k,55]
Im Laufe seiner Studien stellte Christian Brahms fest, dass die durchweg guten Ergebnisse bei den Synthesen der 1,5-Benzodiazepine in Wiederholungsansätzen nicht reproduzierbar waren und die Ausbeuten drastischen Schwankungen unterlagen. Marco Weers führte daraufhin im Zuge seines Forschungspraktikums eine Fehleranalyse durch und fand heraus, dass sich die N-Allylaniline bei Raumtemperatur relativ schnell zersetzen, was letztendlich zu den starken Einbußen in den Ausbeuten geführt haben muss.
Um publizierbare Ergebnisse zu erhalten, sollten alle relevanten Reaktionen wiederholt werden. Ein Teil der zu reproduzierenden Reaktionen wurde im Zuge dieser Doktorarbeit durchgeführt. Des Weiteren waren Marco Weers und Vanessa Lührs an der Erhebung der Ergebnisse beteiligt.[56,57]
8.1 Synthese der Allylamine
Schema 8.2: Synthese der PMP-geschützten N-Allylaniline 241 und 242.
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Die beiden PMP-geschützten N-Allylaniline 241 und 242 wurden in zwei Stufen aus den entsprechenden Phenyliodiden hergestellt (Schema 8.2).[58] Der erste Schritt bestand aus einer Buchwald-Hartwig-Aminierung und lieferte die PMP-geschützten Aniline 239 und 240 in sehr guten Ausbeuten von 94 % und 91 %. Im zweiten Schritt wurden die Aniline zur Erhöhung der Nucloephilie durch Kalium-tert-butanolat deprotoniert und anschließend mit Allylbromid zu den entsprechenden PMP-geschützten N-Allylanilinen 241 und 242 in Ausbeuten von jeweils 82 % umgesetzt.
Aufgrund des hohen Preisunterschieds zwischen 4-Chlor-2-bromanilin und 4-Chlor-2-brom-1-iodbenzol 243 wurde letzteres aus ersterem durch eine Sandmeyer-Reaktion in einer Ausbeute von 72 % hergestellt (Schema 8.3).[59]
Schema 8.3: Sandmeyer-Reaktion zur Synthese von 4-Chlor-2-brom-1-iodbenzol 243.
8.2 Synthese der N-Methylaniline
Wie bereits erwähnt wurde, handelt es sich bei 1,5-Benzodiazepinen um eine Verbindungsklasse, die aufgrund ihrer biologischen Aktivität in der Pharmaindustrie von Interesse ist. Aus diesem Grund sollten neben den bislang im Arbeitskreis Doye eingesetzten N-Methylanilinen ebenfalls solche eingesetzt werden, die pharmakologisch relevante funktionelle Gruppen tragen. Hierzu zählen unter anderem die OCF3- und die SCF3-Gruppe.[60]
Die N-Methylaniline wurden bislang über eine dreistufige Synthese, die aus einer Boc-Schützung der entsprechenden Aniline mit anschließender Methylierung und Entschützung bestand, hergestellt. Aufgrund des großen Zeitaufwands und den teilweise schlechten Gesamtausbeuten über alle drei Stufen wurde als Alternative eine Vorschrift von Barluenga et al. exemplarisch für die Synthese von N-Methyl-4-trifluormethoxyanilin (244) getestet (Schema 8.4).[61] Bei dieser Synthese
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handelt es sich um eine reduktive Aminierung mit Paraformaldehyd, in der das entstehende Wasser durch zuvor in situ generiertes Natriummethanolat abgefangen wird. Die Reduktion erfolgt mit Natriumborhydrid und im Falle des N-Methyl-4-trifluormethoxyanilins (244) konnte eine Ausbeute von 51 % erzielt werden.
Schema 8.4: Synthese von N-Methylanilin 244.
Das SCF3-substituierte N-Methylanilin 245 konnte über diesen Syntheseweg aufgrund der Nichtverfügbarkeit des entsprechenden Anilins nicht hergestellt werden. Stattdessen wurde eine alternative Synthese, bei der vom N-Methylanilin (14) ausgegangen wurde, verwendet. Dieses wurde zunächst in einer Ausbeute von 52 % in der para-Position thiocyaniert und das Zwischenprodukt 246 im Anschluss mit Trifluormethyltrimethylsilan umgesetzt, wodurch das N-Methyl-4-(trifluormethylthio)anilin (245) in einer Ausbeute von 46 % isoliert werden konnte (Schema 8.5).[62,63]
Schema 8.5: Zweistufige Synthese von N-Methyl-4-(trifluormethylthio)anilin (245).
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8.3 Synthese der 1,5-Benzodiazepine
Nach der erfolgreichen Synthese der Substrate wurden diese im Eintopfverfahren aus Hydroaminierung und Buchwald-Hartwig-Aminierung eingesetzt. Hierbei konnten die beiden alkylierten Aniline 3,N-Dimethylanilin (100) und N-Methyl-4-iso-propylanilin (102) mit dem PMP-geschützten Allylanilin 241 selektiv zu den 1,5-Benzodiazepinen 249 und 250 in Ausbeuten von 73 % und 60 % umgesetzt werden (Tab. 8.1, Nr. 1 und 2). Ebenso verliefen die Reaktionen mit den Ether-funktionalisierten N-Methylanilinen 106 und 248 erfolgreich zu den entsprechenden 7-Ringen 251 und 252 in ähnlich guten Ausbeuten von 70 % und 63 % (Tab. 8.1, Nr. 3 und 4). Des Weiteren konnte aus dem para-Chlor-substituierten Allylanilin 242 und N-Methylanilin (14) das 1,5-Benzodiazepin 253 in einer etwas geringeren Ausbeute von 55 % generiert werden (Tab. 8.1, Nr. 5).
Tabelle 8.1: Eintopfverfahren zu Synthese von 1,5-Benzodiazepinen.[a]
Nr. R1 R2 X Ausbeute [%]
1 m-Me (100) PMP (241) H 73 (249)
2 p-iPr (102) PMP (241) H 60 (250)
3 p-OMe (106) PMP (241) H 70 (251)
4 p-OPh (248) PMP (241) H 63 (252)
5 H (14) PMP (242) Cl 55 (253)
6 p-SCF3 (246) Bn (247) H 53 (254)
[a] Reaktionsbedingungen: 1) V (109 mg, 0.2 mmol, 10 Mol%), N-Methylanilin (2.0 mmol), N-Allylanilin (2.2 mmol), Toluol (1 mL), 140 °C, 24 h; 2) Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol, 2.5 Mol%), rac-BINAP (62 mg, 0.1 mmol, 5 Mol%), NaOtBu (288 mg, 3.0 mmol), Toluol (5 mL), 110 °C, 24 h, isolierte Ausbeuten.
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Abschließend konnte das N-Methylanilin 246 mit der pharmakologisch interessanten Trifluormethylthio-Gruppe mit dem Benzyl-geschützten Allylanilin 247, welches von Vanessa Lührs hergestellt wurde,[57] umgesetzt werden. Das entsprechende Benzyl-geschützte 1,5-Benzodiazepin 254 wurde dabei mit einer Ausbeute von 53 % erhalten (Tab. 8.1, Nr. 6).
8.4 Entschützung der PMP-Schutzgruppe
Im Anschluss an die erfolgreiche Synthese der PMP-geschützten 1,5-Benzodiazepine sollte die Entschützung der PMP-Schutzgruppe exemplarisch an Verbindung 249 durchgeführt werden, um zu demonstrieren, dass eine nachfolgende Derivatisierung möglich ist. Hierfür wurde zunächst das in der Literatur am häufigsten anzutreffende Reagenz Cerammoniumnitrat (CAN) verwendet (Schema 8.6).[64]
Schema 8.6: Versuch der Entschützung von 1,5-Benzodiazepin 249 mit CAN.
Im Fall des 1,5-Benzodiazepins 249 gelang die Entschützung mit diesem Reagenz jedoch nicht. Des Weiteren konnte das Edukt trotz der sehr milden Reaktionsbedingungen (0 °C und 0.5 h) nicht reisoliert werden, da es sich allem Anschein nach zersetzt hatte. In Folge dessen wurden weitere potenzielle Reagenzien für diese Entschützung untersucht (Tab. 8.2).[65] Wie schon zuvor gelang mit keinem der eingesetzten Reagenzien (NCS, NBS, NIS, TCCA und H5IO6) die geplante oxidative Spaltung und auch der Versuch der Reisolierung des Edukts 249 blieb weiterhin ohne Erfolg.
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Tabelle 8.2: Versuch der Entschützung von 1,5-Benzodiazepin 249 mit oxidierenden Reagenzien.
Nr. Oxidierendes Reagenz[a] Ausbeute [%]
1 NCS 0
2 NBS 0
3 NIS 0
4 TCCA 0
5 H5IO6 0
[a] NCS = N-Chlorsuccinimid, NBS = N-Bromsuccinimid, NIS = N-Iodsuccinimid, TCCA = Trichlorisocyanursäure.
8.5 Entschützung der Benzyl-Schutzgruppe
Da sich das 1,5-Benzodiazepin 249 unter oxidativen Bedingungen höchstwahrscheinlich zersetzt und sich somit die Abspaltung der PMP-Gruppe als schwierig erwies, sollte im Folgenden Vanessa Lührs, welche für die Synthese und Entschützung der Benzyl-geschützten 1,5-Benzodiazepine zuständig war, bei der Entschützung des Benzodiazepins 256 unterstützt werden. Das dabei entstehende Benzodiazepin 257 hat eine sehr starke Ähnlichkeit mit Lofendazam (28, Abb. 1.5). Grundlegend konnte die reduktive Spaltung der Benzylgruppe mit Pd/C unter H2-Atmosphäre durchgeführt werden. Als problematisch stellte sich lediglich der Chlor-Substituent heraus, da neben der Debenzylierung am Stickstoff ebenfalls die Dechlorierung am Aromaten katalysiert wurde und nach 72 h das Benzodiazepin 258 als einziges Produkt mit einer Ausbeute von 57 % isoliert werden konnte (Schema 8.7).[57]
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Schema 8.7: Von Vanessa Lührs durchgeführte Versuche zur Debenzylierung von 256.[57]
Als erste Maßnahme, um die Dehalogenierung zu vermeiden, wurde von Vanessa Lührs die Reaktionszeit auf eine Stunde gesenkt. Dennoch wurde 258 mit einer Ausbeute von 64 % als Hauptprodukt isoliert und das eigentlich gewünschte halogenierte 1,5-Benzodiazepin 257 nur als Nebenprodukt mit 5 % erhalten.[57]
Daraufhin wurde der Versuch mit einer reduzierten Katalysatorladung von 1 Mol%
Pd/C wiederholt und durch GC-Analysen von Proben, die in bestimmten Zeitintervallen aus dem Reaktionsgemisch entnommen wurden, der Reaktionsverlauf untersucht (Schema 8.8, oben).[57] Dabei stellte sich heraus, dass sich zunächst nur das gewünschte Produkt 257 gebildet hatte und erst nach ungefähr 30 Minuten ein weiteres Produkt erkennbar war, bei dem es sich laut GC/MS-Analyse höchstwahrscheinlich um das dehalogenierte N-Benzyl-1,5-Benzodiazepin 259 handelte. Nach 90 Minuten war in der GC-Analyse ein weiteres Produkt sichtbar, bei dem es sich dann um das unerwünschte Nebenprodukt 258 handelte. Das Reaktionsgemisch bestand nach 120 Minuten aus ungefähr 50 % des Edukts 256, 40 % des gewünschten Produkts 257 und 10 % der beiden dehalogenierten Nebenprodukte 258 und 259. Weitere 60 Minuten später stieg der Anteil an 257 auf ungefähr 60 % an. Nach insgesamt 240 Minuten war das Edukt fast gänzlich verbraucht, wobei der Anteil des Produkts 257 innerhalb der letzten 60 Minuten gerade mal um ungefähr 3 %-Punkte auf 62 % gestiegen war und sich hauptsächlich das unerwünschte dehalogenierte Produkt 258 gebildet hatte. Zu diesem Zeitpunkt wurde die
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Reaktion abgebrochen und nach der Aufarbeitung konnten das Produkt 257 und das Nebenprodukt 258 in Ausbeuten von 48 % und 27 % isoliert werden (Schema 8.8, unten).
Schema 8.8: In Zusammenarbeit mit Vanessa Lührs durchgeführte Reaktionskontrolle für die Entschützung von 256.[57]
Durch fortlaufende Literaturrecherche zu alternativen Methoden zur Abspaltung der Benzylgruppe oder verbesserten Reaktionsbedingungen für die palladiumkatalysierte reduktive Spaltung wurde in einem Review gefunden, dass
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0 15 30 45 60 90 120 180 240
Anteil im Reaktionsgemisch [%]
Reaktionszeit [min]