Effekte der Testsubstanzen auf die zelluläre Produktion/Akkumulation zyklischer Nukleotide

Die Inkubation isolierter Streifenpräparate mit 0,01 µM, 1 µM und 100 µM des NO-Donors NNP führte zu einer fulminanten Stimulation der zellulären Produktion von cGMP, die um den Faktor 1,9 - 47 über der mittleren Basiskonzentration des zyklischen Nukleotids lag (0,08 ± 0,04 pmol cGMP / mg Protein) (Abb. 12 A).

Im Gegensatz dazu zeigte sich die durch den NO-Donor induzierte Erhöhung der zellulären cAMP-Konzentration unspezifisch, war also weder konzentrations- noch zeitabhängig (Ergebnisse nicht dargestellt). Der Adenylatzyklase-Aktivator Forskolin führte erwartungsgemäß zu einer konzentrationsabhängigen Akkumulation von cAMP in dem isolierten Gewebe, nach der Exposition gegen 0,01 µM, 1 µM und 100 µM des Diterpens wurden Werte registriert, die um einen Faktor 4,7 – 6,9 über der mittleren Basiskonzentration lagen (7,0 ± 2,0 pmol cAMP / mg Protein) (Abb. 12 B).

Die Exposition gegen den PDE2-Inhibitor EHNA und den PDE4-Inhibitor Rolipram (0,1 µM, 1 µM, 10 µM) resultierte in einer relevanten linearen Erhöhung des cAMP-Gehalts um einen Faktor 3 - 4,7 (EHNA) und 4,2 - 6,5 (Rolipram). Im Gegensatz dazu waren die Effekte des PDE1-Inhibitors Vinpocetin zu vernachlässigen. Selbst eine Substanzkonzentration von 10 µM führte nicht zu einer Erhöhung der mittleren Basiskonzentration des cAMP, allerdings wurde eine Akkumulation des intrazellulären cGMP um einen Faktor 5 - 5,8 über die Basiskonzentration des zyklischen Nukleotids gemessen (Abb. 13 A und B).

5. Diskussion

Das Benigne Prostata-Syndrom (BPS) ist durch die drei wesentlichen klinischen Aspekte irritative (Miktions)Symptomatik (Lower Urinary Tract Symptomatology = LUTS), Prostatavergrößerung (Benign Prostatic Enlargement = BPE) und infravesikale Obstruktion (Bladder Outlet Obstruction = BOO secondary to BPE) charakterisiert [135]. Die konsekutive Zunahme des Volumens der Prostata (Benign Prostatic Enlargement = BPE) infolge der hyperplastischen histologischen Veränderungen und der zunehmende Einfluss des sympathischen Systems im Bereich der Übergangszone und der Region des Blasenauslasses gelten als wesentliche Ursachen der irritativen (Miktions)Symptomatik.

Urodynamische Untersuchungen zeigten, dass etwa 60% der Männer mit LUTS auch eine manifeste infravesikale Obstruktion (BOO) aufweisen [136]. Zu den Symptomen, die durchaus häufig, allerdings nicht zwangsläufig mit einer pathologisch-histologisch manifesten BPH (pBPH) korrelieren, zählen u.a. eine Abschwächung des Harnstrahls, imperativer Harndrang, Pollakisurie, Nykturie und Detrusorinstabilitäten. Diese Symptomatik kann in Abhängigkeit vom Grad ihrer Manifestation und der subjektiven Empfindsamkeit des Patienten in wechselndem Maße zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität führen, so dass etwa 30% der Patienten fachärztliche Hilfe in Anspruch nehmen [137,138]. Die primären Ziele der Therapie sind eine rasche Verbesserung der Symptomatik und die Vermeidung der relevantesten BPS-assoziierten Komplikationen wie Harnverhalt, Überlaufblase, Harnwegsinfekte und Niereninsuffizienz.

In der Pharmakotherapie von BPS/BPE gelten heute die 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren (5-ARI) Finasterid und Dutasterid und die alpha₁-Adrenozeptorantagonisten Alfuzosin, Doxazosin und Tamsulosin als Goldstandard. Diese Pharmaka erreichen eine Verbesserung der subjektiven und objektiven Symptome, verzögern die natürliche BPH-Progression und mindern das Risiko eines akuten Harnverhalts (AUR) [139]. Allerdings hat die konservative Therapie mit selektiven alpha-Blockern keinen Effekt auf eine evtl.

vorliegende infravesikale Obstruktion. Die 5-ARI haben durch die von ihnen verursachte Reduktion des Prostatavolumens einen positiven Effekt auf die infravesikale Obstruktion, allerdings ist zu bedenken, dass keine grundsätzliche Korrelation zwischen einer manifesten Obstruktion und einer vergrößerten Prostata besteht; das heißt, dass auch Patienten mit einer kleinen Drüse obstruktiv sein können. Zudem ist die Anwendung von 5-ARI erst bei einem Prostatavolumen von 30 ml – 40 ml angezeigt, da diese Klasse von Wirkstoffen vor allem bei symptomatischen Patienten mit einem größeren Drüsenvolumen effektiv ist. Wesentliche Nachteile der 5-ARI sind der relativ langsame Eintritt der Wirkung – erste therapeutische Effekte werden in der Regel erst 3 – 6 Monate nach dem Beginn der

Dauermedikation manifest – sowie die infolge des Mechanismus der pharmakologischen Wirkung der Präparate verursachten Beeinträchtigungen der Sexualfunktion wie Impotenz, Ejakulationsstörungen und eine verminderte Libido, die häufig zum Abbruch der Therapie führen [139,140]. Da die durch die chronische Gabe von alpha-Blockern und 5-ARI erreichten Verbesserungen des Symptom-Scores und der Harnflussrate insgesamt weniger zufriedenstellend sind als die durch (minimal)invasive chirurgische Verfahren erzielten Ergebnisse, müssen ca. 20% der Patienten mit LUTS/BPH/BOO zur effektiven Linderung der Symptomatik schließlich doch einer transurethralen Resektion der Prostata (TURP) zugeführt werden [141].

Die große sozialmedizinische Bedeutung des BPS und die Kosten, die der Sozialgemeinschaft für die Behandlung entstehen, sind die Rationale für die Entwicklung alternativer pharmakologischer Therapiekonzepte mit besserer Effizienz und einem überzeugenderen Verhältnis von Wirkung und Nebenwirkung. Da die BPH eine progrediente Erkrankung ist, sollten auch zukünftige Pharmakotherapien die Lebensqualität der Patienten durch eine schnelle und anhaltende Linderung oder Beseitigung der Symptomatik verbessern und in den natürlichen Verlauf der Erkrankung eingreifen, um einer Progression vorzubeugen.

Die Einführung der selektiven Phosphodiesterase (PDE)5-Inhibitoren Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil in die Therapie der Erektilen Dysfunktion hat dem pharmakologischen Konzept einer Beeinflussung cAMP/cGMP-abhängiger intrazellulärer Signalübertragungswege auch in der Urologie allgemeine Akzeptanz verschafft. Die zyklischen Nukleosidmonophosphate cAMP und cGMP und die diesen zugeordneten Funktionsproteine der Signaltransduktionskaskaden sind wesentliche Komponenten im Mechanismus der Kontrolle des Tonuszustands der glatten Muskulatur des Urogenitaltrakts. Die biologischen Wirkungen von cAMP und cGMP werden durch das Verhältnis zwischen ihrer Synthese durch Adenylatzyklasen (AC) und Guanylatzyklasen (GC) und ihrer Degradierung durch die Aktivität hydrolytischer Phosphodiesterasen reguliert. Die Inhibition von PDE-Isoenzymen mit geeigneten Wirksubstanzen repräsentiert somit eine mögliche neue Strategie für die Pharmakotherapie des BPS.

Die Kontraktilität der glatten Muskelzellen in der Transitionalzone der Prostata wird nicht ausschließlich durch die Aktivierung von alpha-Rezeptoren, sondern auch durch spezifische ET-1-Rezeptoren des Typs A und B vermittelt [142]. Dieser Mechanismus kann die durch adrenerge Agonisten induzierten Kontraktionen additiv verstärken, ist aber dennoch unabhängig von der lokalen Aktivität des Sympathikus, da er nicht durch die alpha-Blocker wie Tamsulosin oder Terazosin antagonisiert werden kann [143,144,145].

Gegenstand der vorliegenden Arbeit war es daher, die in vitro-Effekte selektiver PDE-Inhibitoren auf die durch NE und ET-1 induzierte tonische Kontraktion isolierter Streifenpräparate aus der Transitionalzone der Prostata sowie auf den Umsatz der zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP im Gewebe zu untersuchen.