Die heute verfügbaren Optionen der Pharmakotherapie des BPS schließen verschiedene Medikamente mit unterschiedlichen Mechanismen der Wirkung ein. Patienten mit milden bis moderaten Beschwerden werden häufig mit Phytopharmaka behandelt. Verwendung finden vor allem alkoholische Extrakte, die aus der Afrikanischen Lilie (Hypoxis rooperi) und Afrikanischen Pflaume (Pygeum africanum), den Wurzeln der Brennessel (Urtica radix), Früchten der Sägepalme (Serenoa repens), den Samen des Kürbis (Cucurbita pepo) oder aus Roggenpollen (Secale cereale) hergestellt werden. Diese pharmazeutischen Zubereitungen sind praktisch frei von Nebenwirkungen, allerdings ist ihre Effektivität in der Therapie, von wenigen Ausnahmen abgesehen, bis heute nicht im Rahmen von Studien, die dem internationalen Standard genügen, nachgewiesen worden [121,122]. Da die Extrakte aus den getrockneten und pulverisierten Pflanzenteilen darüber hinaus verschiedene aktive, z.T. nicht charakterisierte Komponenten enthalten, kann die (hypothetische) therapeutische Wirkung eines Präparates nur schwer einem der Inhaltsstoffe zugeordnet werden [123,124].
Die dominierenden Medikamente in der Pharmakotherapie von LUTS und BPH sind die 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren (5-ARI) und die alpha1-Adrenozeptorantagonisten (alpha-Blocker). Diese Pharmaka wirken auf die statische und die dynamische Komponente der Erkrankung, in denen man die Ursache der (irritativen) Symptomatik sieht. Die 5-ARI Finasterid und Dutasterid blockieren die Konversion von Testosteron in den biologisch aktiveren Metaboliten Dihydrotestosteron (DHT), welcher eine Schlüsselrolle im Mechanismus der Proliferation der drüsigen Anteile in der Übergangszone der Prostata spielt [125,126]. Neben einer Proliferation drüsiger und fibromuskulärer Anteile ist die hyperplastische Prostata auch durch einen erhöhten Grundtonus der Myozyten in der
Transitionalzone charakterisiert, der seine Ursache wahrscheinlich in einer Zunahme der Expression von alpha1-Rezeptoren auf der Oberfläche der glatten Muskelzellen und einer verstärkten sympathischen Innervation hat [127]. Der adrenerge Tonus der Myozyten, die 40% zum gesamten Gewebevolumen der Prostata beitragen, kann zu einer Verengung der prostatischen Harnröhre und somit zu einer Erhöhung des Auslasswiderstands, den der abfließende Urin zu überwinden hat, führen. Die Reversion des Tonus der prostatischen Muskelzellen durch die Verwendung selektiver alpha1-Rezeptorantagonisten soll den urethralen Widerstand in der Prostata senken und die Miktionsparameter normalisieren.
Die klinische Effektivität der alpha-Blocker Alfuzosin, Doxazosin, Terazosin und Tamsulosin sowie der 5-ARI Finasterid und Dutasterid ist in zahlreichen randomisierten, Plazebo-kontrollierten, doppelblinden-Studien untersucht worden [128,129,130]. Die Präparate, die bei Patienten mit LUTS/BPH zu einer deutlichen Verbesserung der subjektiven und objektiven klinischen Parameter führen, unterscheiden sich hinsichtlich der Dauer bis zum Eintritt eines therapeutischen Effektes, dem Profil der Nebenwirkungen sowie der Wirkung auf die Progression der Erkrankung. Während die Wirkung der alpha-Blocker unabhängig vom Volumen der Prostata innerhalb von wenigen Wochen eintritt, profitieren Patienten mit einem Prostatavolumen von weniger als 30 ml – 40 ml erst nach 3 – 6 Monaten von der Therapie mit einem 5-ARI. Allerdings haben die alpha-Blocker keine Wirkung auf eine infravesikale Obstruktion, die 5-ARI reduzieren das Volumen der Drüse dagegen deutlich. Daher zeigten sich Finasterid und Dutasterid in Langzeitstudien dem alpha-Blocker Doxazosin im Hinblick auf die Reduktion des allgemeinen Risikos für eine AUR und der Zuführung zu einer chirurgischen Intervention überlegen. Es sind deshalb vor allem Patienten mit mäßiger bis mittelschwerer Symptomatik, die für eine Therapie mit alpha-Blockern infrage kommen, ältere Patienten mit ausgeprägter obstruktiver Symptomatik, d.h. mit einem niedrigen maximalen Harnfluss (Qmax < 10 ml/s) und hoher Restharnbildung (> 100 ml), einem Prostatavolumen > 30 ml und einem hohen Progressionsrisiko, sollten mit einem 5-ARI behandelt werden. Die MTOPS-Studie zeigte, dass der Therapieerfolg in diesem Kollektiv der Hochrisiko-Patienten durch die kombinierte Gabe eines alpha-Blockers und eines 5-ARI wesentlich verbessert werden kann [131,132].
Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Therapie mit alpha-Blockern sind Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen sowie eine hypotone Dysregulation. Bedingt durch die Wirkung von 5-ARI auf die hormonelle Achse berichten Patienten unter der Einnahme von Finasterid oder Dutasterid über Impotenz, Libidoverlust, Ejakulationsstörungen und Gynäkomastie, diese Nebenwirkungen führen häufig zum Abbruch der Therapie.
Nachdem die Verwendung von Anticholinergika in der Therapie von LUTS lange Zeit als absolut kontraindiziert galt, werden diese Medikamente heute in der Therapie von
Patienten mit einer BPH-assoziierten OAB (Overactive Bladder)-Symptomatik verwendet [133,134]. Obwohl sich im glandulären Epithel und fibromuskulären Stroma der Prostata die Expression muskarinerger Rezeptoren nachweisen lässt, ist das Zielorgan der pharmakologischen Wirkung der Anticholinergika nicht die Prostata, sondern die glatte Muskulatur des Detrusors.
Da die konservativen Pharmakotherapien im Hinblick auf eine nachhaltige effektive Beseitigung der Symptomatik limitiert sind, müssen ca. 20% der Patienten einer (minimal)invasiven Behandlungsstrategie – einer transurethralen Resektion der Prostata (TURP), einer Form der transurethralen Thermotherapie (TUMT, TUNA), einer transurethralen Laserablation oder offenen suprapubischen transvesikalen Adenomenukleation - zugeführt werden.
2. Fragestellung
Das Benigne Prostata-Syndrom (BPS) hat aufgrund seiner hohen Prävalenz in der männlichen Bevölkerung der westlichen Industrienationen den Charakter einer Volkskrankheit. Die Zahl der behandlungsbedürftigen Patienten wird sich bis zum Jahr 2025 wahrscheinlich mehr als verdoppeln, damit steigt auch der Bedarf nach effektiven und, im Vergleich zu invasiven Verfahren wie der TURP (transurethrale Resektion der Prostata) und der offenen Adenomenukleation, kostengünstigen Optionen der medikamentösen Therapie. Die Konzepte der BPS-Pharmakotherapie befinden sich gegenwärtig in einem Zustand der kritischen Analyse ihrer Effektivität. Die Wirksamkeit der Phosphodiesterase (PDE)5-Inhibitoren Sildenafil (VIAGRA®), Vardenafil (LEVITRA®
)
und Tadalafil (CIALIS®) in der Therapie der Erektilen Dysfunktion hat dem pharmakologischen Konzept einer Beeinflussung cGMP-abhängiger Signalübertragungswege auch in der Urologie allgemeine Akzeptanz verschafft.Eine Modulation des Tonuszustands der Myozyten in der Transitionalzone und dem periurethralen Bereich der Prostata durch die Applikation selektiver PDE-Inhibitoren und die dadurch verursachte Akkumulation von cGMP (und/oder cAMP) erscheint gegenwärtig auch in der medikamentösen Therapie des BPS (LUTS, BPH, BOO) als interessante Option.
Um die Mechanismen der Wirkung von PDE-Inhibitoren auf die Symptomatik von LUTS und BPH zu charakterisieren, wurden die Effekte der PDE-Inhibitoren Vinpocetin (PDE1-Inhibitor), EHNA (PDE2-(PDE1-Inhibitor), Rolipram (PDE4-Inhibitor) und der PDE5-Inhibitoren Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil auf die durch den alpha-Agonisten Norepinephrin oder das vasokonstriktorische Peptid Endothelin-1 induzierte Tension isolierter Streifenpräparate aus dem Bereich der Übergangszone der Prostata untersucht. Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Produktion von cGMP und cAMP in isolierten Gewebepräparationen wurde mit radioimmun-chemischen Methoden quantifiziert.