Die NAFLD ist die häufigste Lebererkrankung mit einer weltweiten Prävalenz von ~ 25%.14, 43 10-20% der NAFLD-Patienten haben eine NASH. Diese ist mit einer Leberfibrose und ihren Komplikationen assoziiert. Studien, die den natürlichen Krankheitsverlauf beobachtet haben, haben gezeigt, dass die Fibrose der wichtigste Faktor nicht nur für die Leber-assoziierte, sondern auch für die Gesamtmortalität bei NAFLD ist.4, 5, 7 Die Identifikation von NAFLD-Patienten, die eine NASH und möglicherweise bereits eine Fibrose entwickelt haben, ist deshalb äußerst wichtig. Zur Diagnosesicherung und Beurteilung der Krankheitsaktivität sowie des Fibrosestadiums ist die Leberbiopsie der Goldstandard. Sie ist jedoch mit Kosten und Aufwand eines stationären Aufenthalts, sowie mit möglichen Komplikationen verbunden und kann mit einem „sampling error“ einhergehen. Zudem ist es unrealistisch bei 25% der Gesamtbevölkerung eine Leberbiopsie vorzunehmen. Deshalb sind neue Überwachungsstrategien für NAFLD-Patienten erforderlich, welche nicht-invasiv die Beurteilung des Vorliegens einer fortgeschrittenen Erkrankung, das heißt einer NASH und eventuellen Fibrose, ermöglichen. Der NAFLD Fibrosis Score wurde als erster diagnostischer Schritt vorgeschlagen, um Patienten ohne erhöhtes Risiko für eine fortgeschrittene Erkrankung zu identifizieren.8, 39 Laut diesem Algorithmus können Patienten mit einem NFS < -1,455 bezüglich einer Krankheitsprogression nicht-invasiv überwacht werden.
In der vorliegenden Studie berücksichtigten wir bei diesem diagnostischen Algorithmus die serologische Bestimmung von Caspase-gespaltenem K18 (M30-Spiegel) und fanden heraus, dass mehr als 50% der NAFLD-Patienten mit niedrigem NFS erhöhte M30-Spiegel hatten.
Darüber hinaus zeigten 70% dieser Patienten histologisch eine NASH. Umgekehrt hatten mehr als 60% der Patienten mit niedrigem NFS und nicht erhöhtem M30 keine NASH und die Mehrheit der falsch negativen Patienten hatte histologisch keine Fibrose. Die Patienten mit erhöhtem M30 trotz niedrigem NFS und einem NAS < 4 (falsch positive Patienten) zeigten in der Mehrzahl der Fälle histologisch eine Inflammation. Es gibt zunehmende Evidenz, dass sich eine NAFL mit leichter Inflammation zu einer fortgeschrittenen Erkrankung entwickeln kann, wenn auch in einem geringeren Maße als bei einer NASH.67, 69 Deshalb kann auch die Identifikation dieser Patienten von diagnostischer Relevanz sein. Bei Patienten mit undefinierbarem NFS jedoch erhöhtem M30-Spiegel hatten 80% eine NASH und 80% letzterer hatten bereits eine Fibrose entwickelt.
22 Wir erhielten ähnliche Ergebnisse, wenn anstelle des NFS die transiente Elastographie mittels FibroScan berücksichtigt wurde. Bei mehr als 50% der Patienten mit niedriger TE konnten erhöhte M30-Spiegel gemessen werden und rund 70% dieser Patienten hatten eine NASH.
47% letzterer Patienten hatten bereits eine Fibrose entwickelt. Umgekehrt wies die Mehrheit der Patienten mit niedriger transienter Elastographie und nicht erhöhten M30-Spiegeln keine NASH auf und die meisten Patienten mit NASH zeigten bei dieser Konstellation histologisch keine Fibrose. Insgesamt konnte mit erhöhten M30-Spiegeln eine NASH bei 74% der Patienten mit niedrigem oder undefinierbarem NFS und bei 75% der Patienten mit niedriger oder intermediärer transienter Elastographie vorhergesagt werden. Bei der Mehrzahl dieser Patienten wäre keine Leberbiopsie durchgeführt worden. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass der NFS für die Vorhersage einer fortgeschrittenen Fibrose nicht so gut geeignet ist und mit einer hohen Rate falsch negativer Befunde einhergeht.43, 57 Somit verbessert die zusätzliche Bestimmung von M30 bei niedrigem oder undefinierbarem NFS und/oder bei niedriger oder intermediärer transienter Elastographie die Identifikation von Patienten mit fortgeschrittener NAFLD.
K18 korreliert mit den histologischen Charakteristika einer NASH, das heißt mit dem histologisch bestimmten NAS (NAFLD Activity Score) und den Einzelkomponenten, wie insbesondere mit der lobulären Inflammation und dem hepatozellulärem Ballooning,33, 35-37 welche beide mit dem Progress einer NAFLD assoziiert sind.67, 69 Klinische Studien haben
gezeigt, dass M30-Spiegel bei Patienten mit histologischem Ansprechen auf eine NASH-Therapie im Vergleich zu Non-Respondern signifikant abfallen.68 Weitere Studien mit
gepaarten Biopsien haben gezeigt, dass M30-Spiegel mit Verbesserung des NAS abfallen und mit Verschlechterung des NAS ansteigen.36, 64
NAFLD-Aktivitätsmarker wie Inflammation und Ballooning sind mit einer Fibroseentwicklung und einem Fibroseprogress assoziiert.67, 69 Eine Inflammation triggert die Hepatozytenapoptose und diese begünstigt wiederum die Fibrogenese.70, 71 Die Aufnahme von apoptotischen Zellen durch hepatische Sternzellen stimuliert ihre fibrogenetische Aktivität, wohingegen eine Verminderung der Hepatozytenapoptose die Fibrogenese reduzierte, wie in einem experimentellen Fibrosemodell gezeigt werden konnte.20, 72, 73 Es finden sich zunehmend Hinweise darauf, dass M30-Spiegel mit der Leberfibrose bei chronischen Lebererkrankungen einschließlich der NAFLD korrelieren.29, 35, 74, 75 In unserer Kohorte hatte ein signifikanter Anteil der NASH-Patienten mit erhöhten M30-Spiegeln bei niedrigem bzw. undefinierbarem
23 NFS oder niedriger bzw. intermediärer transienter Elastographie bereits eine Fibrose entwickelt. Somit scheint die Bestimmung von M30 bei dieser Konstellation von zusätzlichem diagnostischem Nutzen zu sein, um nicht nur die Patienten mit NASH, sondern auch solche, die bereits eine Fibrose entwickelt haben und mittels NFS oder TE nicht detektiert wurden, zu identifizieren.
Obwohl der NFS und die TE etablierte Methoden sind, um eine fortgeschrittene Fibrose abzuklären, sind sie weniger gut geeignet für die Detektion von niedrigen Fibrosestadien.31, 55 Bis zu 58% der Patienten haben einen undefinierbaren NFS. Zudem zeigen andere Modelle eine bessere diagnostische Performance zur Detektion einer NASH und fortgeschrittenen Fibrose
bei NAFLD-Patienten mit Diabetes.34, 76 In unserer Kohorte, welche überwiegend NAFLD-Patienten ohne Diabetes mellitus erfasste, konnten wir eine gute diagnostische
Performance des M30-Biomarkers zur Detektion einer NASH demonstrieren.
Interessanterweise konnte eine ähnlich gute diagnostische Performance zur Vorhersage einer NASH bei NALFD-Patienten mit niedrigem NFS oder niedriger TE gezeigt werden. Im Vergleich zur ALT wurde für den M30-Biomarker eine höhere diagnostische Performance für den Nachweis einer NASH bei NAFLD-Patienten mit niedrigem NFS oder niedriger TE erzielt.
Dies stimmte auch mit der publizierten Beobachtung überein, dass der M30 im Vergleich zur ALT eine höhere diagnostische Genauigkeit für den Nachweis einer NASH bei NAFLD aufweist.33
Die Anwendung unseres modifizierten Algorithmus identifizierte rund 70% der NASH-Patienten in unserer NAFLD-Kohorte mit niedrigem NFS oder niedriger TE. Die
Berücksichtigung von M30 im diagnostischen Algorithmus zur Detektion einer NASH bei Patienten mit vermuteter NAFLD könnte deshalb hilfreich sein bei der Entscheidung, welche Patienten eine Leberbiopsie erhalten und zur weiterführenden Beurteilung bei einem Hepatologen vorstellig werden sollten. Weitere Kohortenstudien, welche die Rolle von Caspase-gespaltenem K18 in Kombination mit nicht-invasiven Verfahren zur Risikostratifikation bei NAFLD-Patienten untersuchen, sind erforderlich, um die erzielten Ergebnisse zu validieren.
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