2 Material und Methoden
4.2 Diskussion der Ergebnisse
Viele der Studien, die sich mit der CXCR4/ CXCL12- Achse beschäftigen, haben sich bisher auf die Immunologie, lymphozytäres homing und HIV- Infektionen konzentriert. 2001 zeigten Muller und Kollegen, dass die CXCR4- Expression beim Mammakarzinom deutlich erhöht ist im Vergleich zu gesundem Brustgewebe und dass CXCL12 in vielen Organen gebildet wird, in welche das Mammakarzinom häufig metastasiert. Dazu gehören unter anderem Lymphknoten, Knochenmark und Lungengewebe. Des Weiteren
zeigten in-vivo-Studien, dass die Injektion von Antikörpern zu einer geringeren Metastasierung in Knochenmark und Lunge führt (MULLER et al. 2001).
Daraufhin stieg das Interesse an der CXCR4/CXCL12- Achse in Bezug zum karzinogenen Geschehen und Metastasierungsverhalten der Tumoren.
In dieser Arbeit wurden immunhistochemische Färbungen verwendet, um die CXCR4- und CXCL12- Expression im oralen Karzinom des Hamsters darzustellen. Es zeigte sich, dass im Bereich der Zellkerne lediglich CXCR4 nachweisbar ist. Zu diesem Ergebnis kam auch die Arbeitsgruppe von Su und Wagner, die das Lungenkarzinom untersucht hat (SU et al. 2005 und WAGNER et al. 2009).
Die Funktion von CXCR4 in diesem subzellulären Kompartiment ist zwar bislang noch nicht gänzlich geklärt, könnte in naher Zukunft aber von großem wissenschaftlichem Interesse sein.
Auf zytoplasmatischer Ebene konnte für CXCR4 ein vergleichbarer Befund nachgewiesen werden. Die Expression nahm zwar tendenziell ab, was jedoch statistisch nicht signifikant war. Außerdem ist CXCR4 auch im Stadium schlecht differenzierter Karzinome noch nachweisbar. Unsere statistischen Tests zeigten, dass CXCL12 ab dem Stadium gut differenzierter Karzinome nicht mehr exprimiert wird.
Interessanterweise beschränkte sich die Expression des Liganden bei der gesunden Mukosa des Hamsters streng auf das proliferative Stratum basale.
Bei dysplastischen Schleimhautveränderungen verliert das Gewebe jedoch seine streng basal ausgerichtete Expression und war auch weiter luminal exprimiert. Somit könnte die Interaktion von CXCR4 und seinem Liganden CXCL12 im Hinblick auf die veränderte Lokalisation der CXCL12- Expression bereits in der Phase der Gewebedysplasie beeinflusst sein.
Interessant ist auch, dass die Expression der Proteine CXCL12 sowie CXCR4 einer genetischen Komponente zu unterliegen scheint. In diesem Zusammenhang kommt es zu zwei genetischen Sequenzvariationen auf der CXCR4/CXCR12- Achse. Der erste Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) liegt auf Position 801 des CXCL12- Gens. Es kommt zu einem Aminosäurenaustausch von Guanin zu Adenin. Der zweite SNP liegt auf
Position 138 des CXCR4- Gens, hier wird die Aminosäure Cytosin durch Thymin ersetzt (TENG et al. 2009 und LEE et al. 2011). Hirata et al. fanden heraus, dass Patienten mit Prostatakarzinom, welche die Sequenz AA auf dem CXCL12- Gen tragen, dazu neigen CXCL12 auf einem höheren Level zu exprimieren. Zusätzlich kommt es zu einer Hochregulation der CXCR4- Expression. Weiterhin hatten diese Patienten eine schlechtere Prognose im Vergleich zu Patienten mit einer GA- oder AG- Sequenz. Zu diesem Ergebnis kam auch die Arbeitsgruppe von Teng et al. im Bezug auf das orale Karzinom. Patienten mit oralem Karzinom wiesen signifikant andere Genfrequenzen auf als die gesunden Patienten in der Kontrollgruppe. Auch das Erkrankungsrisiko scheint bei Patienten mit mutiertem A- Allel größer zu sein. Die Auswirkungen des CXCR4 TT- Merkmals sind noch nicht eindeutig geklärt. Im oralen Karzinom konnte dieser SNP jedoch mit fortgeschrittenen Krankheitsstadien in Zusammenhang gebracht werden. Diese Studien und die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit weisen darauf hin, dass die CXCL12/CXCR4- Achse die Tumorprogression im oralen Karzinom fördern kann. Des weitern gibt es eine signifikante Korrelation zwischen der CXCR4- Expression und HIF-1 alpha im oralen karzinogenen Gewebe. Der Transkriptionsfaktor reagiert auf die Sauerstoffkonzentration im Gewebe und ist mit verantwortlich für die Expression von CXCR4 (ISHIKAWA et al. 2009).
In Zukunft scheint die Blockade von CXCR4- von eminenter Bedeutung zu sein. Uchida et al. untersuchten 2010, ob die Blockade des CXCR4 Rezeptors die Lymphknotenmetastasierung durch B88 OSCC- Zellen inhibiert. Die SDF1 /CXCL12- induzierte Migration von B88- Zellen konnte in dieser Studie durch Blockade von CXCR4 mittels AMD3100 (1,10-[1,4-phenylenebis(methy- lene)]bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane octahydrochloride), einem CXCR4- Antagonisten, inhibiert werden.
Dies deutet daraufhin, dass die Blockade von CXCR4 im Bezug auf das Metastasierungsverhalten des oralen Plattenepithelkarzinoms eine zentrale Rolle spielt.
Interessante Daten hierzu publizierte auch die Arbeitsgruppe von Berghuis et al. 2012, die sich mit der CXCR4- CXCL12- Achse im Ewing- Sarkom beschäftigen. Sie untersuchten die CXCR4- Funktion in vitro mittels
Durchflusszytometrie in Anwesenheit von rekombinaten CXCL12 und/ oder dem CXCR4 Antagonisten AMD3100. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass CXCL12 die Proliferation von CXCR4- positiven Ewing- Sarkom- Zelllinien induziert, was jedoch durch den Antagonisten AMD3100 aufgehoben werden konnte. Des Weiteren konnten sie beobachten, dass die CXCR4- Expression positiv mit dem Tumorvolumen korreliert. Außerdem konnte gezeigt werden, dass im primären Tumorgewebe die CXCR4- Expression höher liegt als im metastatischen Gewebe. Die Ergebnisse zeigten jedoch keinen Zusammenhang zwischen der CXCR4- Expression und dem Auftreten von Metastasen. Im Fall des Ewing- Sarkoms scheint es auch keinen signifikanten Unterschied zwischen primärem Tumorgewebe und metastatischem Gewebe im Bezug auf die CXCL12- Expression zu geben. Erwähnenswert ist auch, dass Berghuis in ihrer immunhistochemischen Analyse zur Expression der CXCR4/ CXCL12- Achse publizierten, dass die Immunreaktivität sowohl für CXCR4 als auch für CXCL12 ausschließlich im Zytoplasma der Zellen lokalisiert war. Dies könnte im Hinblick auf therapeutische und pharmakologische Ansätze von großem Interesse sein. Zusätzlich scheint der Rezeptor CXCR7 eine bedeutende Rolle in der oralen Karzinogenese zu spielen (XIA et al. 2011). Hierzu liegen jedoch noch keine signifikanten Datensätze vor.
Die gleiche Arbeitsgruppe publizierte 2012 eine Studie zur CXCR4/CXCL12- Achse in oralen prämalignen Läsionen sowie deren potentielle Rolle in der oralen Karzinogenese. Sie unterstützen die Hypothese, dass die genannten Chemokine eine essentielle Bedeutung in oralen Vorläuferläsionen haben und das voranschreiten der oraler Karzinogenese begünstigen.
Abschließend ist zu sagen, dass CXCR4 sowie auch CXCL12 eine große Rolle im oralen kanzerogenen Geschehen spielten. Dabei liegt der Fokus besonders auf dem Tumorwachstum sowie dem Metastasierungsverhalten oraler Karzinome. Schließlich scheint CXCR4 auch eine wichtige Rolle in der Biologie von kanzerogenen Stammzellen zu spielen (WALD 2013). Somit ist die CXCR4/ CXCL12 Achse ein spannendes Ziel für die Entwicklung von neuen Anti- Chemokin- basierten Therapeutika. Prognostisch könnte es in naher Zukunft möglich sein orale Läsionen sowie orale Karzinome mittels
CXCR4- Antagonisten zu therapieren und somit den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen.
4.3 Zusammenfassung
Die Kommunikation zwischen dem chemokin stromal-derived-factor 1 (SDF-1/CXCL12) und dessen Rezeptor CXCR4 kann die Motilität, die Invasionsbereitschaft und das Metastasierungsverhalten von Tumorzellen beeinflussen. Ziel dieser Studie war die Testung der Hypothese, dass die Expression von SDF-1/CXCL12 oder CXCR4 im Rahmen der oralen Karzinogenese im Tiermodell reguliert wird.
Im Tiermodell des DMBA- induzierten Wangentaschenkarzinoms des Hamsters wurden durch zeitlich unterschiedliche Applikation von DMBA unterschiedlich weit fortgeschrittene Mundschleimhautveränderungen induziert. In den Biopsien von gesunder Mukosa, dysplastischen Veränderungen sowie gut oder schlecht differenzierten Karzinomen wurde die Expression von SDF-1/CXCL12 und CXCR4 immunhistochemisch analysiert und mit dem histologischen Befund in HE-gefärbten Präparaten korreliert.
CXCR4 war in der gesunden Mukosa, in dysplastischen Präkursorläsionen und im oralem Karzinom unabhängig vom histologischen Befund nachweisbar.
Die Expression von SDF-1/CXCL12 korrelierte signifikant mit dem histologischen Befund. Während in der gesunden Mundschleimhaut eine regelhaft auf das Stratum basale begrenzte Expression nachzuweisen war, wurde bei dysplastischen Läsionen eine ungeordnete Expression im gesamten Epithel vorgefunden. Beim Karzinom war unabhängig vom Grad der Differenzierung keine SDF- 1/CXCL12-Expression nachweisbar.
Im DMBA-induzierten Wangentaschenkarzinom des Hamsters konnte eine Regulation des SDF- 1/CXCL12-CXCR4-abhängigen Signaltransduktions-systems im Rahmen der oralen Karzinogenese nachgewiesen werden,
insbesondere durch den Verlust der regelhaft auf das Stratum basale beschränkten SDF-1/CXCL12-Expression.
Summary
Mutual communication between chemokine stromal-derived-factor 1 (SDF-1/CXCL12) and the corresponding receptor CXCR4 may influence the motility, the tendency toward invasive growth, and the mode of metastasis of tumor
In the animal study with the previously described set-up of the DMBA-induced buccal pouch cancer in the hamster, different stages of mucosal dysplasia where induced by different periods of DMBA application. In 40 biopsies of healthy mucosa, dysplastic altered mucosa and different modes of differenciated squamous cell carcinoma, the expression of SDF-1/CXCL12 and CXCR4 was assessed with immuno-histologic methods and compared to the histologic findings of the HE-stained specimens.
CXCR4 was found in healthy mucosa, dysplatic altered mucosa and in squamous cell carcinoma, regardless of the histological findings.
The expression of SDF-1/CXCL 12 correlated significantly with the histological findings. While the expression of this factor was limited to the stratum basale in healthy mucosa, the expression in dysplasic altered mucosa was unorganized and found through out all areas of the epithelium.
In squamous cell carcinomas no expression of SDF-1/CXCL 12 was found in any stages of differentiation.
In the “DMBA-induced buccal pouch cancer in the hamster experiment” the existence of a regulation of the des SDF- 1/CXCL12-CXCR4-dependend signal transduction system was proven, in particular because of an expression of SDF-1/CXCL12 that was not limited to the stratum basale in a regular way, but in contrast was found beyond that border through out all areas to the epithelium.
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